Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Internal medicine" 1(7) 2008

Back to issue

Роль антагонистов кальция в лечении артериальной гипертензии

Authors: С.В. Билецкий, д.м.н., профессор, О.А. Петринич, Т.В. Казанцева, к.м.н., Кафедра семейной медицины Буковинского государственного медицинского университета, г. Черновцы

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Артериальная гипертензия является одним из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы. В статье представлен обзор литературных данных о применении антагонистов кальция при лечении артериальной гипертензии, в частности амлодипина и его S(–) изомера азомекса.


Keywords

артериальная гипертензия, антагонисты кальция, амлодипин, азомекс.

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы в популяции [1, 34], ей свойствен высокий риск тяжелых поражений жизненно важных органов [2, 12]. Эпидемиологические исследования, которые проводили Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско, Днепропетровский государственный медицинский университет, Институт терапии им. Л.Т. Малой и другие медицинские учреждения, продемонстрировали, что повышенное артериальное давление (АД) имеет почти 40 % взрослого населения Украины [29, 32]. Экономические потери вследствие временной нетрудоспособности, инвалидности и преждевременной смерти от АГ и ее осложнений превышают 2 млрд гривень в год [15].

АГ считается ведущим фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), инсультов, почечной недостаточности и атеросклеротических поражений периферических артерий, а также развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности [11].

В 1991 г. Dzau и Braunwald предложили схему так называемого сердечно-сосудистого континуума, представляющего собой цепь связанных событий, начиная с факторов риска (курение, АГ, сахарный диабет и ряд других) и заканчивая терминальной хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Сердечно-сосудистый континуум объединяет всю «родственную» патологию, а именно: гипертоническую болезнь, клинические и субклинические проявления атеросклероза различных сосудистых бассейнов и последующие поражения соответствующих органов — мозговой инсульт, острый инфаркт миокарда с возможным возникновением жизненно опасных аритмий, развитием ремоделирования левого желудочка, завершающимся прогрессирующей ХСН. Поражение бассейна почечных артерий может привести к развитию хронической почечной недостаточности [19].

Согласно современным представлениям, АГ и ИБС объединяет эндотелиальная дисфункция (ЭД). Такие главные факторы риска атеросклероза, как гиперхолестеринемия, АГ, сахарный диабет, курение, гипергомоцистеинемия, сопровождаются нарушением эндотелийзависимой вазодилатации как в коронарном, так и в периферическом кровотоке [9]. Барьерная роль эндотелия сосудов определяет его главную роль в организме человека — поддержание гомеостаза путем регуляции равновесия состояния противоположных процессов: тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция), анатомического строения сосудов (синтез/ингибирование фактора пролиферации), гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов), местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов) [39]. Нарушение соотношения прессорных, пролиферативных и антидиуретических систем, с одной стороны, и вазодилатирующих, диуретических, антипролиферативных систем, с другой, обусловливаю т развитие ЭД. При этом наибольшее значение в развитии ЭД имеет нарушение соотношения «ангиотензин ІІ/оксид азота», а одну из ведущих ролей в биохимических и внутриклеточных процессах, лежащих в основе ЭД, играют кальций и кальциевые каналы [9, 60].

Ионы кальция являются основным кондуктором, ответственным за сопряженность процессов сокращения и расслабления миофибрилл. Они поступают в клетку через потенциалзависимые каналы. Последние активируются в результате связывания специфических агонистов с мембранными рецепторами. К настоящему времени верифицированы кальциевые каналы следующих типов: L, N, Q, T и P [5].

Систематическое лечение АГ является краеугольным камнем предотвращения «движения» по пути сердечно-сосудистого континуума [19]. В исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment) доказано, что адекватное лечение АГ способно снизить вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшить прогноз жизни пациентов [46].

Как известно, в арсенале врача имеется достаточно большое количество эффективных антигипертензивных препаратов. Согласно существующим рекомендациям, в число препаратов первой линии входят так называемые старые препараты — мочегонные и β-адреноблокаторы (хотя среди них есть еще более старые лекарственные средства, например пропранолол и атенолол), а также новые препараты, к которым относят антагонисты кальция (АК) пролонгированного действия, ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину ІІ (БРА). Такой обширный список ставит врача в сложное положение, поскольку он должен принять решение, с какого препарата начать лечение [19]. Длительные споры о том, какие из антигипертензивных средств в большей степени улучшают прогноз АГ, привели к однозначному выводу: все современные препараты (диуретики, β-адреноблокаторы, АК, ИАПФ, БРА) при условии адекватного снижения АД в одинаковой степени способны предотвращать осложнения АГ [43, 45]. Выбор практического врача в отношении конкретной группы антигипертензивных препаратов должен определяться дополнительными показаниями в отношении той или иной группы, а также наличием противопоказаний у конкретного больного [21].

Среди антигипертензивных препаратов первой линии для лечения АГ особое место занимают антагонисты кальция, что обусловлено их высокой клинической эффективностью, низкой частотой побочных действий и хорошей переносимостью [1, 16]. АК не вызывают метаболических нарушений в организме: они не влияют на уровень глюкозы и мочевой кислоты (как диуретики), а также на уровень калия (как диуретики и ИАПФ) [9, 12, 29]. Это позволяет применять антагонисты кальция при дислипидемиях, сахарном диабете, нарушениях электролитного обмена, подагре [14, 16].

Антагонисты кальция применяются в современной кардиологической практике более 30 лет. АК являются одной из наиболее широко применяемых групп антигипертензивных средств. Согласно данным Международного комитета медицинской статистики, доля АК в структуре антигипертензивных средств составляет 36 %, что практически равно частоте использования ИАПФ и существенно выше частоты применения β-адреноблокаторов (13 %), диуретиков (7 %) и БРА (2 %) [26, 36]. Наиболее часто назначают АК больным с АГ в США, Японии, Канаде, Швеции, Гонконге, России [42, 48, 50, 57].

Согласно результатам метаанализа 9 рандомизированных контролированных клинических исследований, АК не уступают традиционным классам антигипертензивных препаратов (диуретикам, β-адреноблокаторам, ИАПФ) в снижении общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых причин и частоты возникновения инфаркта миокарда [61]. Механизм их действия заключается в блокаде медленных кальциевых каналов L-типа, ингибировании транспорта ионов кальция через мембрану кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток сосудов и клеток проводящей системы сердца без влияния на концентрацию кальция в плазме, но с уменьшением накопления кальция внутри клеток. В присутствии ионов кальция происходит взаимодействие актина и миозина, обеспечивающих сократимость миокарда и гладкомышечных клеток. Кроме того, кальциевые каналы оказываются задействованным в генерации пейсмейкерной активности клеток синусового узла и проведении импульса по атриовентрикулярному узлу [18].

АК — мощные вазодилататоры, которые снижают потребность миокарда в кислороде и расширяют коронарные артерии. Расширение артерий и артериол обусловливает уменьшение общего периферического сопротивления и, следовательно, АД и постнагрузки на сердце [18, 59].

По данным нескольких метаанализов контролируемых исследований, АК наравне с ИАПФ способствуют регрессии гипертрофии левого желудочка сердца. При этом уменьшение массы миокарда левого желудочка дополняется антиишемическим и антиангинальным эффектами [4]. Наряду с антиангинальными (антиишемическими) свойствами АК могут оказывать дополнительное антиоксидантное и антиатерогенное действие (стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению и депонированию свободного холестерина в стенке сосуда) [49, 56]. В исследовании ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis) установлено достоверное замедление прогрессирования атеросклероза сонных артерий в группе больных АГ, получавших лацидипин (АК третьего поколения) по сравнению с атенололом [64].

В рекомендациях Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов (2003) приводятся дополнительные показания к назначению дигидропиридиновых АК больным АГ: пожилой возраст больного, изолированная систолическая артериальная гипертензии, наличие сопутствующей стенокардии напряжения, сопутствующие заболевания периферических артерий, признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях, беременность [45].

В медицинской практике применяют несколько поколений АК, которые представлены следующими препаратами [10, 25, 32]:

Дигидропиридины:

— первое поколение: нифедипин, никардипин;

— второе поколение: пролонгированные формы — нифедипин, фелодипин, никардипин, исрадипин, манидипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин;

— третье поколение: амлодипин, лацидипин, лерканидипин.

Бензодиазепины:

— первое поколение: дилтиазем;

— второе поколение: пролонгированная форма дилтиазема.

Фенилалкиламины:

— первое поколение: верапамил;

— второе поколение: пролонгированная форма верапамила.

Для АК первого поколения (нифедипин, дилтиазем и верапамил) характерны относительно короткий период действия, нежелательный отрицательный инотропный эффект, способность к замедлению атриовентрикулярной проводимости (верапамил), отсутствие или недостаточность тканевой специфичности, побочные эффекты из-за значительного колебания концентрации препаратов в крови (головная боль, покраснение лица, отечность в области лодыжек; рефлекторная тахикардия, вызванная первичным вазодилатирующим эффектом нифедипина и способная усугубить ишемию миокарда; головокружение и запоры при приеме верапамила) [3, 8, 18, 22]. Сегодня короткодействующие формы дигидропиридиновых АК рекомендованы Украинской ассоциацией кардиологов только для купирования гипертензивных кризов [27].

АК второго поколения также обладают существенными недостатками, которые заключаются в относительно быстрой потере эффективности на пике снижения плазменной концентрации и в возможной преходящей активации симпатической нервной системы [5].

Особое внимание в настоящее время уделяется АК третьего поколения, представителями которых являются амлодипин, отличающийся ионизированным состоянием молекулы, и обладающие высокой липофильностью лацидипин и лерканидипин. Новое, третье поколение дигидропиридиновых кальциевых антагонистов характеризуется высокой антигипертензивной активностью, отсутствием ряда недостатков, присущих короткодействующим препаратам, в частности нифедипину [19]. Это препараты длительного действия, которые позволяют повысить приверженность больных к терапии, избежать колебаний АД и активации симпатоадреналовой системы. Отсутствие отрицательного инотропного действия, положительное влияние на коронарное кровообращение позволяют широко использовать их у пациентов пожилого и старческого возраста [7, 31].

Дигидропиридины третьего поколения отличаются способностью взаимодействовать с высокоспецифическими местами связывания в комплексе кальциевого канала. Амлодипину свойственна большая продолжительность действия (35–50 ч). Период его полувыведения равен 40–50 ч, что дает возможность назначать его 1 раз в сутки. Препарат обладает самой высокой среди АК биодоступностью. При длительном применении амлодипина не возникает толерантности, а при внезапном прекращении его приема нет опасности развития синдрома отмены [30]. Амлодипин снижает АД, улучшает диастолическую функцию левого желудочка у больных с гипертензией и ишемической болезнью сердца, обладает антиагрегантным (снижение АДФ- и коллагензависимой агрегации тромбоцитов), кардио-, вазо- и ренопротекторным действием. Элементами кардиопротекторного и антиангинального эффектов препарата являются антиишемическое действие (коронарная вазодилатация как в нормальных, так и в ишемизированных участках, клеточное антиишемическое действие в связи с уменьшением разобщающего влияния кальция на митохондрии), эндотелиальная защита, антиоксидантный эффект, уменьшение гипертрофии левого желудочка [28].

Лерканидипин по фармакокинетическим свойствам существенным образом отличается от амлодипина. Лерканидипин оказывает длительное антигипертензивное действие, несмотря на относительно короткий период полужизни в плазме крови (2–5 ч). Он медленно проникает в липидный бислой клеточных мембран, где накапливается в высоких концентрациях, взаимодействуя с кальциевыми каналами. Этим объясняется постепенное начало его антигипертензивного действия. Содержание лерканидипина в клеточных мембранах в 10–15 раз выше, чем амлодипина. Лерканидипин медленно высвобождается из липидного бислоя, что обусловливает его длительное действие. Лацидипин по фармакокинетическим особенностям занимает промежуточное положение между амлодипином и лерканидипином [35].

Результаты метаанализа 60 рандомизированных клинических исследований, проведенных с 1966 по 1995 г., в которых использовали нифедипин в разных лекарственных формах, показали, что формы с замедленным высвобождением безопасны и высокоэффективны в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений, особенно при применении в комбинации с β-адреноблокаторами [17, 26].

Данные доказательной медицины позволили рекомендовать дигидропиридиновые АК пролонгированного действия в качестве препаратов первого ряда для лечения больных с АГ [33]. Согласно последним рекомендациям европейских обществ гипертензии и кардиологов (2007), показаниями к выбору АК в качестве антигипертензивной терапии являются: изолированная систолическая АГ у пациентов пожилого возраста, гипертрофия левого желудочка, коронарный и каротидный атеросклероз, беременность, а также АГ у представителей негроидной расы [13, 40]. АК пролонгированного действия предпочтительны в лечении больных со стабильной стенокардией (особенно вазоспастической) и эпизодами безболевой ишемии [23, 33], показаны больным с АГ на фоне гипофункции щитовидной железы [38].

Антиатерогенный эффект дигидропиридиновых АК реализуется за счет подавления пролиферации гладкомышечных клеток, макрофагов, стимуляции рецепторов липопротеидов низкой плотности, в результате усиления гидролиза холестерина [32].

АК проявляют и нефропротективное действие у пациентов с АГ, которое складывается из следующих механизмов: благоприятное влияние на внутрипочечную гемодинамику, уменьшение почечной гипертрофии и пролиферации мезангиальных клеток, предотвращение нефрокальциноза благодаря уменьшению перегрузки клеток почечной паренхимы ионами кальция [4, 9].

В современных многоцентровых исследованиях в роли классического представителя группы АК наиболее часто выступает амлодипин. Эффективность и безопасность амлодипина у больных с мягкой АГ были отмечены в исследовании TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study), которое продолжалось около 4,5 года [42]. В другом исследовании безопасность амлодипина была показана с помощью метаанализа результатов лечения амлодипином 4126 больных АГ [51]. Общая смертность при лечении амлодипином составила 4,1/1000 пациенто-лет, при применении антигипертензивных препаратов других групп — 6,7/1000 пациенто-лет, при лечении других АК (как правило, дигидропиридинами короткого действия) — 23,8/1000 пациенто-лет.

Амлодипин достоверно уменьшает гипертрофию миокарда и дилатацию левого желудочка, препятствует ремоделированию системных артерий, уменьшает оксидативный стресс [44], оказывает положительное действие на функцию эндотелия у больных АГ [20] путем восстановления синтеза эндотелийрелаксирующего фактора [24], повышает чувствительность к инсулину и снижает исходно повышенный уровень липопротеидов низкой плотности [53]. Препарат значительно замедляет атеросклеротическое поражение сонных артерий у больных ИБС (многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование PREVENT) [42].

В эксперименте на гипертензивных крысах (со спонтанной АГ) было показано, что амлодипин повышает экспрессию мРНК NO-синтазы [52], оказывает регулирующее влияние на процессы апоптоза [58], ингибирует повышение продукции ДНК и белков в гладкомышечных стенках сосудов [62], достоверно снижает толщину средней оболочки и соотношения толщины медии к просвету коронарных и почечных сосудов [63].

В настоящее время амлодипин занимает одно из ведущих мест в мире по назначаемости и эффективности при АГ. Единственный его недостаток — возникновение периферических отеков из-за значительной дилатации артериол или прекапилляров без соразмерного расширения венозного или посткапиллярного отдела сосудов, что приводит к повышенной фильтрации жидкости из внутрисосудистого к внесосудистому пространству [6]. Уменьшение риска развития периферических отеков и других побочных эффектов дигидропиридиновых АК может быть достигнуто при использовании S(–) изомера амлодипина [6, 41].

Многим органическим структурам, выполняющим важные функции в жизнедеятельности организма (ДНК, ферменты, белковые соединения), присуща хиральность (оптическая изомерия, стереоизомерия). Их молекулы имеют одинаковый состав и одинаковую последовательность химических связей атомов, но расположены зеркально относительно друг друга в пространстве, как левая и правая рука. Такие пары зеркально асимметричных молекул называются оптическими изомерами и обозначаются как R(+) изомер (правовращающий) и S(–) изомер (левовращающий). Поскольку в организме большинство активных молекул являются левовращающими изомерами, рецепторы и вся система метаболизма адаптированы именно к взаимодействию с левовращающими молекулами [41]. Хиральностью обладают и лекарственные препараты. Они состоят из смеси оптических изомеров в пропорции 1:1. Из пары стереоизомеров только S(–) изомер обладает полезными фармакологическими (кальцийблокирующими) свойствами, что объясняется его сродством к дигидропиридиновым рецепторам [6]. R(+) изомер или неактивен, или отвечает за нежелательные эффекты [54, 55]. Несмотря на отсутствие кальцийблокирующих свойств, R-амлодипин снижает активность постурального вазоконстрикторного рефлекса, что приводит к повышению давления в капиллярах (без увеличения онкотического давления) и выходу жидкости в окружающие ткани [6]. Развитие отеков при использовании АК связано также с избыточной продукцией оксида азота (NO) в периферических сосудах под влиянием R(+) изомера амлодипина [41].

При сравнении фармакокинетических параметров оригинального амлодипина в дозе 10 мг и S(–) амлодипина в дозе 5 мг с помощью методов жидкостной хроматографии с разделением на изомеры была установлена биоэквивалентность изучаемых препаратов по содержанию S(–) амлодипина в сыворотке крови [47].

В мультицентровом исследовании SESA было показано, что терапевтические эффекты амлодипина (в первую очередь гипотензивный и антиангинальный) могут быть достигнуты при использовании S(–) амлодипина в дозе в 2 раза меньшей, чем доза рацемического амлодипина [47].

При приеме рацемического амлодипина периферические отеки развиваются примерно у 9 % больных [37], S-амлодипина — только в 0,84 % случаев [47].

Таким образом, многочисленными экспериментальными, клиническими, в том числе и многоцентровыми исследованиями доказана высокая эффективность АК при лечении АГ. Наиболее широко применяется блокатор кальциевых каналов третьего поколения амлодипин. Препарат хорошо переносится, не вызывает рефлекторной тахикардии. Появление побочных действий в виде отека лодыжек и других при применении рацемического амлодипина можно устранить, уменьшив дозу препарата.



Back to issue