Мобильная версия

Журнал «Почки» Том 6, №1, 2017

Изменения эндотелия сосудов почек и показатели эндотелиальной васкулярной дисфункции при системных аутоиммунных ревматических болезнях

Авторы: Синяченко О.В.(1), Егудина Е.Д.(2), Бевзенко Т.Б.(3), Ермолаева М.В.(1), Дядык Е.А.(4), Яковленко В.В.(1)
(1) — Донецкий национальный медицинский университет, г. Лиман, Украина
(2) — ГУ «Днепропетровская медицинская академия», г. Днепр, Украина
(3) — ГУ «Научно-практический центр профилактической и клинической медицины» ГУД, г. Киев, Украина
(4) — Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев, Украина

Рубрики: Нефрология

Разделы: Клинические исследования

Метою роботи стала оцінка характеру морфологічних змін ендотелію капілярів й артеріол нирок при системному червоному вовчаку, ревматоїдному артриті, геморагічному васкуліті та мікроскопічному поліангіїті, зв’язок з клініко-лабораторними чинниками перебігу захворювань і вплив системної ендотеліальної дисфункції судин. Остання в цих групах хворих відповідно має місце в 39, 35, 52 та 100 % випадків, беручи участь в патогенетичних побудовах нефропатії, щільно пов’язана з системними клініко-інструментальними проявами ангіопатії, а проліферацію ендотелію капілярів й артеріол нирок, відкладання в ньому імуноглобулінів і компонентів комплементу залежно від нозологічних форм системних автоімунних ревматичних захворювань визначають рівні в крові судинного ендотеліального фактора зростання, ендотеліну-1, гомоцистеїну, Е- і Р-селектинів.

Целью работы стала оценка характера морфологических изменений эндотелия капилляров и артериол почек при системной красной волчанке, ревматоидном артрите, геморрагическом васкулите и микроскопическом полиангиите, связи с клинико-лабораторными факторами течения заболеваний и влияния системной эндотелиальной дисфункции сосудов. Последняя в этих группах больных соответственно имеет место в 39, 35, 52 и 100 % случаев, участвуя в патогенетических построениях нефропатии, тесно связана с системными клинико-инструментальными проявлениями ангиопатии, а пролиферацию эндотелия капилляров и артериол почек, отложения в нем иммуноглобулинов и компонентов комплемента в зависимости от нозологических форм системных аутоиммунных ревматических заболеваний определяют уровни в крови сосудистого эндотелиального фактора роста, эндотелина-1, гомоцистеина, Е- и Р-селектинов.

The objective of the work was to evaluate the nature of morphological changes in the endothelium of renal capillaries and arterioles in systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, hemorrhagic vasculitis and microscopic polyangiitis, the relationship with clinical and laboratory factors of the disease course and the impact of systemic vascular endothelial dysfunction. The latter takes place in 39, 35, 52 and 100 % of cases, respectively, in these groups of patients, it is involved in the pathogenetic constructions of nephropathy, is closely associated with systemic clinical and instrumental manifestations of angiopathy, and proliferation of capillary endothelium and renal arterioles, depositions in it of immunoglobulins and complement components, depending on the clinical entities of systemic autoimmune rheumatic diseases, determine the blood levels of vascular endothelial growth factor, endothelin-1, homocysteine, E- and P-selectin.

Ключевые слова

ревматичні хвороби; нирки; ендотелій; судини; функція

ревматические болезни; почки; эндотелий; сосуды; функция

rheumatic diseases; kidneys; endothelium; vessels; function

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2307-1257.6.1.2017.93783 

Введение

Системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит (РА), геморрагический васкулит Шенлейна — Геноха (ВШГ) и микроскопический полиангиит (МПА) объединены в группу системных аутоиммунных ревматических заболеваний (СРЗ) [11, 13, 15], распространенность которых повсеместно растет [21]. Общностью этих болезней считается наличие в крови различных аутоантител [26] и изменений со стороны сосудов почек [2]. Ангиопатия является одним из основных проявлений СКВ [3, 17] и РА [1, 5, 10], а что касается больных ВШГ и МПА, то воспалительный сосудистый процесс фигурирует уже в самом определении названий заболеваний [12, 22].

Патогенез повреждений сосудов почек при волчаночном и ревматоидном гломерулонефритах (ВГН и РГН) остается изученным недостаточно [20, 25], хотя тяжесть такой васкулопатии определяет прогноз как СКВ [23], так и РА [18]. Сказанное в полной мере относится и к пациентам, страдающим ВШГ и МПА [14, 24].

Необходимо отметить, что для СРЗ свойственны нарушения функции эндотелия сосудов [6, 27] с гиперпродукцией сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), эндотелина-1 (ЕТ1) и Е-селектина (ЕSel) [4, 16]. Эти процессы играют немаловажную роль в повреждении при СРЗ клубочковых капилляров и артериол почек [7], что доказано экспериментальными исследованиями на животных [19]. В первую очередь именно почечный эндотелий реагирует на системную эндотелиальную дисфункцию сосудов (ЭДС) в организме больных [8, 9]. Вместе с тем характер морфологических изменений эндотелия капилляров и артериол почек при СКВ, РА, ВШГ и МПА изучен недостаточно, требуют выяснения патогенетические механизмы сосудистой депозиции иммунных компонентов, взаимосвязь с клинико-лабораторными факторами течения заболеваний и влияние системной ЭДС. Сказанное стало целью и задачами данного исследования.

Материалы и методы

Проанализированы результаты нефробиопсии и данные лабораторного исследования эндотелиальной функции сосудов у 94 больных с СРЗ, среди которых 41 человек страдал СКВ, 17 — РА, 24 — ВШГ и 12 — МПА. Соотношение мужчин и женщин в этих группах составило соответственно 1 : 7, 1 : 2, 2 : 1 и 1 : 3, средний возраст обследованных — 37,60 ± 1,63, 50,10 ± 2,33, 27,50 ± 2,19 и 40,50 ± 3,70 года, длительность заболевания от его манифестации — 11,90 ± 1,28, 12,40 ± 1,99, 10,20 ± 1,77, 4,00 ± 1,02 года, распределение пациентов по І, ІІ и ІІІ степени активности патологического процесса — 1 : 2 : 3, 1 : 2 : 2, 2 : 1 : 1, 1 : 2 : 9. При СКВ хроническое течение встречалось в 5 раз чаще, чем подострое, при РА соотношение I : II : III : IV стадий болезни было как 2 : 9 : 5 : 1, показатель активности артрита DAS составил 4,90 ± 0,30 о.е., а индекс Лансбури — 155,80 ± 13,35 балла, при ВШГ сугубо почечная форма заболевания, кожно-суставно-почечная, кожно-почечная, суставно-почечная, кожно-суставно-абдоминально-почечная, кожно-абдоминально-почечная, суставно-абдоминально-почечная и абдоминально-почечная по частоте соотносились 20 : 13 : 11 : 8 : 6 : 3 : 2 : 1. Клиническими сосудистыми проявлениями СРЗ считали наличие кожной пурпуры, телеангиэктазий, капилляритов кистей и стоп, антифосфолипидного синдрома, синдрома Рейно, увеита, хейлита, лейкоцитокластической энантемы, периферической вазонейропатии, дисциркуляторной энцефалопатии и легочной гипертензии, степень которых оценивали в баллах от 1 до 3 (с градациями «минимальная», «умеренная», «выраженная»). Изучали индекс клинического течения ангиопатии (Ω) по формуле: Ω = (Σ : E) × √Y, где Σ — сумма баллов всех клинических признаков СРЗ, E — число признаков, Y — степень активности заболевания.

Больным выполняли эхокардиографию (Acuson-Aspen-Siemens, Германия, и HD-11-XE-Philips, Нидерланды), ультразвуковую допплерографию плечевых артерий (Aplia-XG-Toshiba, Япония) и биомикроскопию сосудов конъюнктивы (щелевая лампа Haag-Streit-Bern-900, Швейцария). Определяли также инструментальный сосудистый индекс (Ψ), при этом средний показатель у больного (X) c его стандартным отклонением (ς) оценивали в 1 балл в случаях < X + ς, при X + ς ↔ X + 2ς — в 2 балла, при X + 2ς ↔ Х + 3ς — в 3 балла, при > Х + 3ς — в 4 балла. Высчитывали Ψ на одного больного по формуле: Ψ = (A + 2B + 3Г + 4∆) : E, где А, В, Г, ∆ — число больных соответственно с 1, 2, 3 и 4 баллами, E — число показателей, среди которых учитывалось следующие: среднее периферическое артериальное и легочное давление, периферическое и легочное сосудистое сопротивление, сосудистый вегетативный индекс, диаметр устья аорты, исходный диаметр (ДИ) плечевой артерии и ее диаметр во время вазодилатации (ДВ), степень вазодилатации, индекс напряжения сосудистой стенки, интравазальный, вазальный и экстравазальный конъюнктивальные индексы.

С помощью биохимического анализатора Olympus-AU-640 (Япония) исследовали в крови концентрации креатинина, иммуноглобулина (Ig) A и ревматоидного фактора (RF), иммуноферментным методом (ридер PR2100 Sanofi diagnostic pasteur, Франция) изучали уровни антител к нативной дезоксирибонуклеиновой кислоте (aDNA), кардиолипину (aCL), циклическому цитруллиновому пептиду (aCCP), показатели VEGF, ET1, тромбоксана А2 (TxA2), гомоцистеина (HCys), простациклина (PgI2), циклического гуанозинмонофосфата (cGMP), ESel, Р-селектина (PSel), а иммуноблотовым методом (аппарат Euroline-Euroimmun, Германия) определяли параметры антинуклеарного фактора (ANF) и антинейтрофильных цитоплазматических антител (ANCA) — к миелопероксидазе (аМР) и протеиназе-3 (аР3). Серопозитивность СКВ по наличию ANF встречалась у 85,4 % от числа больных, по aDNA — у 68,3 % и по aCL — у 31,7 %, серопозитивность РА по RF (> 14 МЕ/мл) — у 53 % и по aCCP (> 17 Е/мл) — у 94,1 %, серопозитивность ВШГ по IgA (> 3 ммоль/л) — у 41,7 % и по RF — у 29,2 %, серопозитивность МПА по ANCA была во всех случаях, а соотношение aMP к aP3 составило 5 : 1. Во время оценки функционального состояния почек использовалось определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта — Голта. Для изучения интегрального показателя ЭДС (Θ) высчитывали степень изменения (∆) показателей вазоконстрикторов — VEGF, ЕТ1 и ТхА2, а также вазодилататора PgI2 по формуле: Х = [(П1 – П2) : ς]2, где П1 и П2 — показатели у больных и здоровых, ς — стандартное отклонение у здоровых. Θ определяли по формуле: Θ = √(K + L + M) : N, где К — VEGF, Λ — ET1, М — TxA2, N — PgI2 (ЭДС диагностировали при Θ > 5 о.е.). В качестве контроля лабораторные показатели исследованы у 30 практически здоровых людей (13 мужчин и 17 женщин в возрасте 18–65 лет).

Нефробиопсию выполняли на фоне атаралгезии под контролем ультразвукового исследования почки. Использовалась методика True-Cut («настоящего среза») с применением высокоскоростного пистолета Biopty-Bard. Гистологические срезы почек окрашивали гематоксилином-эозином, альциановым синим (на гликопротеиды) и по Ван Гизону (коллагеновые и эластические волокна), ставилась PAS-реакция. Кроме того, проводили иммуноферментный (с пероксидазной меткой) и иммунофлюоресцентный методы исследования тканей почек. Изучали отложения IgA, IgG, IgM, C3- и Cq1-компонентов комплемента. Микроскопическое исследование осуществляли на микроскопах Olympus-AX40 и Olympus-AX70-Provis с цифровой видеокамерой Olympus-DP50. Поражение отдельных почечных структур (клубочков, канальцев, стромы, сосудов) оценивали в баллах (от 0 до 3). При этом подсчитывали средний показатель повреждений (ϑ) по формуле: ϑ = (a + 2b + 3g) : (a + b + g + δ), где a, b, g — число больных с 1, 2 и 3 баллами, а δ — число больных с отсутствием данного признака.

Биопсия почки проведена только пациентам с наличием протеинурии; нефротический синдром был у 4 больных СКВ и соответственно у 2 РА и ВШГ. Соотношение ХБП I, II, III и IV стадий при СКВ составило 10 : 7 : 2 : 1, при РА — 9 : 5 : 2 : 1, при ВШГ — 4 : 4 : 1 : 1, при МПА — 5 : 4 : 2 : 1, а средняя СКФ в этих группах оказалась примерно одинаковой, составляя 96,10 ± 4,17, 97,00 ± 7,35, 100,70 ± 3,61, 88,40 ± 7,12 мл/мин/1,73 м2. При РА из разработки исключены пациенты с вторичным АА-амилоидозом почек, а в группу обследования вошли лица, страдающие РГН в соотношении мезангиопролиферативный к мезангиокапиллярному РГН как 2 : 1. Распределение частоты II : III : V : IV классов ВГН составляло 1 : 2 : 4 : 13, а V : VI : IV : III : II типов геноховского гломерулонефрита (ГГН) при ВШГ — 1 : 3 : 4 : 6 : 10. Следует подчеркнуть, что у всех 94 обследованных пациентов с СРЗ имели место тубулоинтерстициальные изменения в почках.

Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена путем компьютерного вариационного, непараметрического, корреляционного, регрессионного, одно- (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы Microsoft Excel и Statistica StatSoft, США). Оценивали средние значения (Х), их стандартные отклонения (ς) и ошибки (µ), коэффициенты параметрической корреляции Пирсона (r) и непараметрической Кендалла (τ), критерии дисперсии Брауна — Форсайта (BF), множественной регрессии (R), Стьюдента, Уилкоксона — Рао (WR), Макнемара — Фишера и достоверность статистических показателей (р).

Результаты и обсуждение

Обращал на себя внимание факт определенных количественных отличий характера сосудистых повреждений почек при отдельных СРЗ. Так, ϑ у больных РА составил 0,430 ± 0,050 о.е., в случаях ВШГ — 0,690 ± 0,059 о.е., СКВ — 0,890 ± 0,043 о.е., МПА — 1,010 ± 0,130 о.е. При этом ЭДС констатирована у 35,3, 51,9, 39 и 100 % от числа обследованных, а Θ составил 4,50 ± 0,36, 5,30 ± 0,35, 4,80 ± 0,14 и 6,50 ± 0,55 о.е. Таким образом, наименее существенные сосудистые изменения наблюдались при РА, а самые выраженные — при МПА. Только группы больных МПА и СКВ не отличались между собой по частоте иммунных депозитов в сосудах почек, что продемонстрировал выполненный анализ Макнемара — Фишера.

Частота отдельных морфологических признаков поражения эндотелия сосудов при СРЗ представлена в табл. 1. Пролиферация эндотелия капилляров в большей степени была присущей СКВ и МПА, а эндотелия артериол — только МПА, тогда как такие изменения для РА оказались нехарактерными. Как и предполагалось, депозиты IgA в сосудах были наиболее типичны для ГГН, а C1q — для ВГН и МПА.

С показателем Ψ при СРЗ слабо связаны морфологические признаки поражения почечного эндотелия, в свою очередь, Ω оказывает существенное влияние на депозицию IgA в капиллярах клубочков (BF = 2,78, p = 0,048) и артериолах (BF = 3,49, p = 0,019), а также отложений в последних IgG (BF = 2,99, p = 0,036), что показал дисперсионный анализ Брауна — Форсайта. По данным анализа Кендалла, существуют прямые корреляционные связи значений Ω с частотой депозиций IgA как в капиллярах (τ = +0,187, p = 0,005), так и в артериолах почек (τ = +0,141, p = 0,036). С учетом сказанного показатель Ω > 1,5 о.е. (> Х + ς больных СРЗ) является фактором риска высокого уровня отложений IgA в эндотелии почечных сосудов.

Как свидетельствует выполненный ANOVA/MANOVA, нозологические формы СРЗ оказывают высокодостоверное (p < 0,001) воздействие на интегральное состояние эндотелия капилляров (WR = 3,60) и артериол (WR = 2,29). По результатам многофакторного анализа Уилкоксона — Рао, поражения эндотелия капилляров и артериол почек зависят от тяжести течения кожного синдрома (соответственно WR = 2,49, p = 0,002, и WR = 2,05, p = 0,027), а также периферической нейропатии (WR = 1,92, p = 0,022, и WR = 1,97, p = 0,035). Кроме того, пролиферация эндотелия артериол и формирование в нем иммунных депозитов тесно связаны с лейкоцитокластической энантемой (WR = 2,31, p = 0,014) и капилляритами кистей и стоп (WR = 1,85, p = 0,049).

Однофакторный дисперсионный анализ Брауна — Форсайта показал, что на ϑ при ВГН влияют значения сосудисто-вегетативного индекса (BF = 4,24, p = 0,046), а при МПА — Ω (BF = 4,49, p = 0,045). Кроме того, ϑ у больных РГН имеют место прямые корреляционные связи Пирсона с уровнями Ω (r = +0,671, p = 0,003), Ψ (r = +0,754, p < 0,001) и интраваскулярного конъюнктивального индекса (r = +0,501, p = 0,041), а в случаях ГГН — только с Ψ (r = +0,447, p = 0,029), что нашло свое отражение на рис. 1, 2. При МПА (рис. 3) ϑ обратно коррелирует с показателями ДИ (r = –0,603, p = 0,038) и ДВ (r = –0,640, p = 0,025).

Наличие ЭДС в целом оказывает воздействие на характер изменений эндотелия артериол (WR = 1,47, p = 0,046). У больных СКВ показатели системной ЭДС влияют на повреждения эндотелия капилляров (WR = 2,95, p = 0,042), что подтверждает и прямая зависимость интегральных морфологических показателей от Θ (R = +7,42, p < 0,001). Кроме того, анализ множественной регрессии установил позитивную связь Θ с изменениями эндотелия капилляров и артериол при ВШГ (соответственно R = +2,98, p = 0,008, и R = +9,73, p < 0,001) и МПА (R = +6,81, p = 0,001, и R = +6,50, p = 0,002).

Показатели эндотелиальной функции сосудов у здоровых людей контрольной группы и больных СРЗ нашли свое отражение в табл. 2. Общими чертами для всех СРЗ являлись достоверно высокие показатели в крови ET1, HCys, cGMP и PSel на фоне неизмененной концентрации ТхА2. При этом только для РА оказалось нетипичным повышение содержания VEGF и лишь в этой группе констатировано уменьшение ESel. Трехмерные интегральные гистограммы вазоконстрикторов (VEGF + ET1 + TxA2) в крови здоровых и больных СРЗ с поражением почек представлены на рис. 4.

У больных ВГН показатель Θ влияет на пролиферацию эндотелия и капилляров клубочков (BF = 3,38, p = 0,028), и артериол (BF = 3,25, p = 0,033), что демонстрирует дисперсионный анализ Брауна — Форсайта. В свою очередь, при РГН такая связь касается только эндотелия артериол (BF = 10,81, p = 0,002), при МПА — лишь капилляров (BF = 5,29, p = 0,027), а в случаях ГГН зависимости изменений эндотелия сосудов почек от Θ вообще не выявлено.

C Θ при ВГН тесно связаны отложения в эндотелии капилляров клубочков С3 (BF = 3,96, p = 0,015), при ГГН — IgM (BF = 3,19, p = 0,048), а при МПА — IgA (BF = 7,99, p = 0,010), IgG (BF = 4,42, p = 0,041), IgM (BF = 4,26, p = 0,045), C1q (BF = 20,24, p < 0,001). Депозиты в артериолах почек при СКВ касаются C1q (BF = 23,63, p < 0,001), при ВШГ — IgA (BF = 6,84, p = 0,002), IgG (BF = 9,76, p < 0,001) и C1q (BF = 24,48, p < 0,001), при РА — IgA (BF = 4,47, p = 0,032), IgG (BF = 3,39, p = 0,048), IgM (BF = 19,74, p = 0,001), C3 (BF = 9,65, p = 0,007) и C1q (BF = 9,65, p = 0,007). Таким образом, ЭДС принимает участие в процессах депозиции иммуноглобулинов и компонентов комплемента в эндотелии сосудов почек при всех СРЗ, но РА свойственны отложения исключительно в артериолах, а МПА — в капиллярах клубочков.

Помимо дисперсионной связи, депозиция в эндотелии капилляров C3 при СКВ и С1q у больных МПА прямо коррелирует с параметром Θ, что отражает анализ Кендалла (соответственно τ = +0,224, р = 0,045, и τ = +0,464, р = 0,036). В связи с этим можно считать, что Θ > 4 o.e. в случаях ВГН и Θ > 8 o.e. при МПА (> Х + ς соответствующих больных) являются прогнознегативными критериями отложений компонентов комплемента в капиллярах клубочков.

Мы отобрали те показатели эндотелиальной функции сосудов в крови, с которыми отдельные морфологические признаки изменений сосудистого эндотелия почек одновременно имели и дисперсионные, и корреляционные связи. Так, при ВГН степень пролиферации эндотелия капилляров клубочков прямо зависит от содержания ЕТ1 (BF = 3,16, p = 0,036; τ = +0,261, p = 0,016), а эндотелия артериол — от ESel (BF = 3,06, p = 0,040; τ = +0,234, p = 0,031). Отложения IgG в капиллярах и артериолах у больных РГН тесно связаны с концентрацией PSel (соответственно BF = 9,84, p = 0,002; τ = +0,389, p = 0,029, и BF = 16,66, p < 0,001; τ = +0,369, p = 0,039), а IgA при ГГН — с уровнем HCys (BF = 7,78, p = 0,003; τ = +0,449, p = 0,002, и BF = 4,05, p = 0,033; τ = +0,390, p = 0,030). У пациентов, страдающих МПА, на пролиферацию клубочкового эндотелия влияют значения VEGF (BF = 27,64, p < 0,001; τ = +0,436, p = 0,049). Можно считать, что перечисленные факторы ЭДС участвуют в патогенетических механизмах повреждений сосудов почек при тех или иных СРЗ.

Выводы

1. ЭДС в виде дисбаланса вазоконстрикторов VEGF, ET1, TxA2 и вазодилататора PgI2 возникает у 35 % от числа больных РА с поражением почек, у 39 % — СКВ, у 52 % — ВШГ и у 100 % — МПА, участвуя в патогенезе изменений эндотелия капилляров клубочков и артериол.

2. Морфологические повреждения эндотелия почечных сосудов тесно связаны с тяжестью клинико-инструментальных признаков системной экстраренальной ангиопатии (с поражением кожи, слизистых оболочек и периферической нервной системы, с параметрами биомикроскопии сосудов конъюнктивы и вазодилатации плечевой артерии).

3. Пролиферацию клубочкового эндотелия у больных МПА определяет сывороточная концентрация VEGF, а в развитии почечных иммунных эндотелиальных депозитов (IgA, IgG, IgM, C3, C1q) при ВГН участвуют ЕТ1 и ESel, при РГН — PSel, при ГГН — HCys.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Список литературы

1. Baerwald C. Extra-articular manifestations of rheumatoid arthritis / C. Baerwald, C. Kneitz, M. Bach, M. Licht // Z. Rheumatol. — 2012. — Vol. 71, № 10. — P. 841-849.

2. De Groot K. Renal manifestations in rheumatic diseases / K. De Groot // Internist. — 2009. — Vol. 48, № 8. — P. 779-785.

3. Dey-Rao R. Genome-wide transcriptional profiling data from chronic cutaneous lupus erythematosus (CCLE) peripheral blood / R. Dey-Rao, A.A. Sinha // Data Brief. — 2014. — Vol. 11, № 2. — P. 39-41.

4. Ding Y. Association of miRNA‑145 expression in vascular smooth muscle cells with vascular damages in patients with lupus nephritis / Y. Ding, W. Liao, Z. Yi [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Pathol. — 2015. — Vol. 8, № 10. — P. 12646-12656.

5. Elshabrawy H.A. The pathogenic role of angiogenesis in rheumatoid arthritis / H.A. Elshabrawy, Z. Chen, M.V. Volin [et al.] // Angiogenesis. — 2015. — Vol. 18, № 4. — P. 433-448.

6. Ferrante A. Endothelial progenitor cells: Are they displaying a function in autoimmune disorders? / A. Ferrante, G. Guggino, D. Di Liberto [et al.] // Mech. Ageing. Dev. — 2016. — Vol. 3, № 5. — P. 122-128.

7. Fujita E. Glomerular capillary and endothelial cell injury is associated with the formation of necrotizing and crescentic lesions in crescentic glomerulonephritis / E. Fujita, K. Nagahama, A. Shimizu [et al.] // J. Nippon Med. Sch. — 2015. — Vol. 82, № 1. — P. 27-35.

8. González-Suárez I. Brain microvasculature involvement in ANCA positive vasculitis / I. González-Suárez, J. Arpa, J.J. Ríos-Blanco // Cerebrovasc. Dis. — 2016. — Vol. 41, № 5–6. — P. 313-321.

9. Guo L. Anti-endothelin receptor type a autoantibodies in systemic lupus erythematosus-associated pulmonary arterial hypertension / L. Guo, M. Li, Y. Chen [et al.] // Arthritis Rheumatol. — 2015. — Vol. 67, № 9. — P. 2394-2402.

10. Haavisto M. Influence of triple disease modifying anti-rheumatic drug therapy on carotid artery inflammation in drug-naive patients with recent onset of rheumatoid arthritis / M. Haavisto, A. Saraste, L. Pirilä [et al.] // Rheumatology. — 2016. — Vol. 55, № 10. — P. 1777-1785.

11. Heijnen T. Outcome of patients with systemic diseases admitted to the medical intensive care unit of a tertiary referral hospital: a single-centre retrospective study / T. Heijnen, A. Wilmer, D. Blockmans, L. Henckaerts // Scand. J. Rheumatol. — 2016. — Vol. 45, № 2. — P. 146-150.

12. Hoffman G.S., Calabrese L.H. Vasculitis: determinants of disease patterns / G.S. Hoffman, L.H. Calabrese // Nat. Rev. Rheumatol. — 2014. — Vol. 10, № 8. — P. 454-462.

13. Holle J.U. ANCA-associated vasculitis / J.U. Holle // Internist. — 2015. — Vol. 56, № 1. — P. 41-50.

14. Iwasaki S. Fatal cardiac small-vessel involvement in ANCA-associated vasculitis: an autopsy case report / S. Iwasaki, A. Suzuki, T. Fujisawa [et al.] // Cardiovasc. Pathol. — 2015. — Vol. 24, № 6. — P. 408-410.

15. Kuo C.F. Familial aggregation of systemic lupus erythematosus and coaggregation of autoimmune diseases in affected families / C.F. Kuo, M.J. Grainge, A.M. Valdes [et al.] // JAMA Intern. Med. — 2015. — Vol. 175, № 9. — P. 1518-1526.

16. Latuskiewicz-Potemska J. Nailfold capillaroscopy assessment of microcirculation abnormalities and endothelial dysfunction in children with primary or secondary Raynaud syndrome / J. Latuskiewicz-Potemska, A. Chmura-Skirlinska, R.J. Gurbiel, E. Smolewska // Clin. Rheumatol. — 2016. — Vol. 35, № 8. — P. 1993-2001.

17. Maldonado A. Medium vessel vasculitis in systemic lupus erythematosus / A. Maldonado, J.N. Blanzari, P. Asbert [et al.] // Rev. Fac. Cien. Med. Univ. Nac. Cordoba. — 2016. — Vol. 73, № 1. — P. 50-52.

18. Marszałek A. Patient with rheumatoid arthritis and acute renal failure: a case report and review of literature / A. Marszałek, N. Skoczylas-Makowska, A. Kardymowicz, J. Manitius // Pol. J. Pathol. — 2010. — Vol. 61, № 4. — P. 229-233.

19. Palma Zochio Tozzato G. Collagen-induced arthritis increases inducible nitric oxide synthase not only in aorta but also in the cardiac and renal microcirculation of mice / G. Palma Zochio Tozzato, E.F. Taipeiro, M.A. Spadella [et al.] // Clin. Exp. Immunol. — 2016. — Vol. 183, № 3. — P. 341-349.

20. Petrucci I. Clinical scenarios in chronic kidney disease: parenchymal chronic renal diseases / I. Petrucci, S. Samoni, M. Meola [et al.] // Contrib. Nephrol. — 2016. — Vol. 188. — P. 98-107.

21. Ramos-Casals M. Google-driven search for big data in autoimmune geoepidemiology: analysis of 394,827 patients with systemic autoimmune diseases / M. Ramos-Casals, P. Brito-Zerón, B. Kostov [et al.] // Autoimmun. Rev. — 2015. — Vol. 14, № 8. — P. 670-679.

22. Rawlings C.R. A rheumatology perspective on cutaneous vasculitis: assessment and investigation for the non-rheumatologist / C.R. Rawlings, G.A. Fremlin, J. Nash, K. Harding // Int. Wound J. — 2016. — Vol. 13, № 1. — P. 17-21.

23. Song D. The spectrum of renal thrombotic microangiopathy in lupus nephritis / D. Song, L.H. Wu, Wang, // Arthritis Res. Ther. — 2013. — Vol. 15, № 1. — R. 12.

24. Tesar V. Conventional induction and maintenance treatment of antineutrophil cytoplasmic antibodies-associated vasculitis — still of value for our patients? / V. Tesar, Z. Hruskova // Expert. Opin. Pharmacother. — 2015. — Vol. 16, № 11. — P. 1683-1702.

25. Wilhelmus S. The Revisited classification of GN in SLE at 10 years: Time to re-eEvaluate histopathologic lesions / S. Wilhelmus, C.E. Alpers, H.T. Cook [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. — 2015. — Vol. 26, № 12. — P. 2938-2946.

26. Yang Z. Prevalence of systemic autoimmune rheumatic diseases and clinical significance of ANA profile: data from a tertiary hospital in Shanghai, China / Z. Yang, Y. Ren, D. Liu [et al.] // APMIS. — 2016. — Vol. 124, № 9. — P. 805-811.

27. Yildiz A. Diastolic dysfunction and endothelial dysfunction in systemic lupus erythematosus / A. Yildiz, S. Soydinc // Rheumatol. Int. — 2015. — Vol. 35, № 7. — P. 1281-1282.