Международный эндокринологический журнал Том 13, №5, 2017
Вернуться к номеру
Особенности ведения беременных с воспалительными заболеваниями щитовидной железы и антителопозитивных женщин
Авторы: Каминский А.В.
ГУ «Национальный научный центр радиационной медицины НАМН Украины», г. Киев, Украина
Рубрики: Эндокринология
Разделы: Клинические исследования
Версия для печати
Резюме
У статті аналізуються нові рекомендації щодо ведення вагітних із запальними захворюваннями щитоподібної залози, укладені провідними експертами Американської тиреоїдної асоціації (2017 р.).
В статье анализируются новые рекомендации по ведению беременных с воспалительными заболеваниями щитовидной железы, составленные ведущими экспертами Американской тиреоидной ассоциации (2017 г.).
The article analyzes new recommendations for the management of pregnant women with inflammatory thyroid diseases, compiled by leading experts of the American Thyroid Association (2017).
Ключевые слова
автоімунний тиреоїдит; антитіла до тиреоїдної пероксидази; вагітність
аутоиммунный тиреоидит; антитела к тиреоидной пероксидазе; беременность
autoimmune thyroiditis; thyroid peroxidase antibodies; pregnancy
Беременность и здоровое потомство — важные составляющие жизни большинства женщин и мужчин. Эту возможность могут реализовать лишь те, кто является относительно здоровым и чья эндокринная система обеспечивает достижение гармоничного баланса гормонов. Многие факторы способствуют осуществлению желания иметь потомство, влияют на все связанные с этим этапы — от зачатия до рождения ребенка. Состояние щитовидной железы (ЩЖ) также имеет большое значение.
Непосвященным кажется, что если ЩЖ работает нормально — т.е. достигнут эутиреоз, этого уже достаточно для физиологической беременности. Однако оказывается, что банальный ежедневный дефицит йода в организме потенциальной матери или беременной способен снизить интеллект будущего ребенка на 12–17 баллов шкалы IQ. Беременность является пусковым фактором развития йодного дисбаланса и приводит к состоянию относительного йодного дефицита. Поэтому беременным и кормящим женщинам рекомендовано потребление йода в большем количестве — 250 мкг/сут, чем небеременным (150 мкг/сут).
Другим неочевидным аспектом здоровья эутиреоидных женщин является носительство антител к компонентам тканей ЩЖ или хронический ауто–иммунный тиреоидит (ХАТ). Зная о существовании фетоплацентарной проницаемости для гормонов и антител, это следует учитывать. Ведение таких антителоположительных беременных женщин имеет некоторые особенности, которые освещены в новых рекомендациях, составленных ведущими экспертами авторитетной Американской тиреоидной ассоциации (АТА) и опубликованных в 2017 г. [1].
Физиологические изменения уровня тиреоидных гормонов у беременных
Физиологическое течение беременности сопровождается рядом гормональных изменений, которые затрагивают работу ЩЖ. Уже через 7–10 дней после зачатия повышается уровень хорионического гонадотропина (ХГТ), который по своей молекулярной структуре схож с тиреотропным гормоном гипофиза (ТТГ), регулирующим (стимулирующим) работу ЩЖ. Это приводит в начале беременности (на 10–12-й неделе) к большей выработке тиреоидных гормонов (токсикоз беременных — гестационный транзиторный тиреотоксикоз), последующему ответному снижению выброса ТТГ гипофизом, что, в свою очередь, в дальнейшем, к середине беременности приводит к снижению функции ЩЖ — гипотиреозу. Этот эффект усиливается за счет увеличения синтеза прогестерона (желтым телом и плацентой), а также эстрона и эстрадиола во втором триместре с увеличением ТТГ и уменьшением уровня свободного тироксина (свT4). Дисбаланс тиреоидных гормонов матери приводит к нарушениям нервно-психического развития детей. Нормальные (безопасные) значения ТТГ для беременных женщин приведены в табл. 1.
/40-1.jpg )
Параллельно резко возрастает потребность в витамине D, которого с этого момента не хватает, концентрация паратгормона (ПТГ) увеличивается примерно в два раза по сравнению с нормальным контрольным значением, что приводит к потере запасов кальция в костях матери. При отсутствии сбалансированного питания или профилактического восполнения витаминов/микроэлементов (йода, витамина D и др.) в некоторых случаях своевременного введения L-тироксина возможно самопроизвольное прерывание беременности, неправильное развитие плода и его аномалии, последующие патологические роды с неонатальными нарушениями.
Фетоплацентарная проницаемость для тиреоидных гормонов и антител
Фетоплацентарный барьер проницаем для большинства гормонов ЩЖ, йода, антител, препаратов, витаминов и других биологически активных веществ. Различные исследования подчеркивают наличие связи между повышенными уровнями органоспецифических аутоантител к тканям ЩЖ и однократными или рецидивирующими выкидышами. У беременных женщин в первом триместре вероятность выкидышей удваивается-утраивается при наличии ХАТ даже без нарушения функции ЩЖ. При этом повышенная частота выкидышей не зависела от демографических данных, концентрации ТТГ в сыворотке, титров тиреоидных антител, истории акушерских расстройств, возраста матери и наличия антител к кардиолипину. В большинстве исследований увеличивающийся возраст был независимым фактором риска выкидышей. Было высказано несколько гипотез. Например, выкидыш может быть связан с общим иммунным дисбалансом (увеличение CD5/20+ В-клеток), сопровождающим ХАТ, с недостаточно хорошим уровнем тиреоидных гормонов в течение данного периода гестации, несмотря на кажущийся биологический эутиреоз (скрытый гипотиреоз). Снижение уровня выкидышей (75 %) и преждевременных родов (69 %) было зарегистрировано среди женщин, получавших препараты L-тироксина с начала беременности и на протяжении всей беременности и поддерживающих уровень ТТГ ниже 2,5 мМЕ/л. Сделан вывод, что необходимо провести плацебо-контролируемые рандомизированные исследования для установления полезности назначения L-тироксина эутиреоидным беременным женщинам с повышенным количеством антител. Поскольку тироксин хорошо проникает через фетоплацентарный барьер, его концентрация в крови плода позволяет поддерживать все физиологические процессы созревания.
Аутоиммунный тиреоидит
ХАТ — это хроническое аутоиммунное, генетически обусловленное воспалительное заболевание ЩЖ, которое реализуется за счет воздействия группы факторов окружающей среды (триггеров), может иметь волнообразное клиническое течение. ХАТ (синонимы: хронический лимфоцитарный тиреоидит, аутоиммунный тиреоидит, тиреоидит Хашимото, зоб Хасимото) рано или поздно приводит к развитию первичного гипотиреоза (естественный исход болезни).
Заболевание впервые описано в 1912 г. японским врачом Хакиро Хасимото — гипертрофический вариант ХАТ.
Эпидемиология: женщины болеют в несколько раз чаще (в 20–40 лет), чем мужчины. Частота в популяции составляет 5–15 % от общей популяции, растет с возрастом (20 % — у женщин старше 40 лет, в 50 % случаев — у лиц старше 60 лет).
Факторы риска. Семейный анамнез — генетические вариации, особенно у лиц женского пола; дефицит микронутриентов (йода и/или селена); изменения иммунного статуса; высокая чувствительность к воздействию ионизирующего излучения в течение жизни. В отдельных случаях ХАТ может ассоциироваться с другими аутоиммунными или эндокринными нарушениями, например с сахарным диабетом, надпочечниковой недостаточностью, быть частью аутоиммунного полигландулярного синдрома 2-го типа или, реже, 1-го типа.
Этиология. Провоцирующим моментом в развитии ХАТ может быть любое повреждение, которое вызывает нарушение целостности клеток ЩЖ с поступлением в кровь тиреоидных гормонов (йодный дефицит, операция, радиоактивные изотопы, воспалительный процесс, прием тиреостатических препаратов, избыток йода более 5000 мкг/д (контрасты, амиодарон), травмы, наследственная склонность к нарушениям иммунологической толерантности). Пусковым моментом в развитии ХАТ является генетически обусловленное изменение иммунного надзора, что приводит к нарушению клеточного иммунитета и сопровождается дефицитом антигенспецифических супрессорных Т-клеток. Это вызывает активацию эффекторных Т-лимфоцитов против клеток ЩЖ, их повреждение, высвобождение аутоантигенов, образование аутоантител и сенсибилизированных Т-лимфоцитов.
Патогенез. В настоящее время известно о существовании нескольких антигенов, которые связывают с развитием ХАТ: цитостатического T-лимфоцитарного ассоциируемого антигена 4-го типа; лейкоцитарных антигенов человека (HLA), протеин-тирозин-фосфатазы-22.
У больных ХАТ выявляют тиреостимулирующие и тиреоблокирующие антитела, чаще всего антитела к тиреоидной пероксидазе (АТПО) (в 70–80 % случаев) и антитела к тиреоглобулину (АТТГ) (в 30–50 % случаев), редко — антитела к рецептору ТТГ. Они повреждают и разрушают клетки ЩЖ или изменяют нормальный синтез тиреоидных гормонов.
Морфологической основой ХАТ является лимфоидная и плазмоцитарная инфильтрация тканей ЩЖ с последующим постепенным разрушением тиреоцитов и ее фолликулов под воздействием иммунных цитотоксических комплексов, замещением поврежденных клеток фиброзной тканью, что в дальнейшем приводит к нарушению гормонального баланса (транзиторному гипертиреозу, первичному гипотиреозу).
Клинические проявления. Чаще всего ХАТ протекает без заметной для пациента симптоматики. К жалобам, которые обычно выявляют у эутиреоидных больных с ХАТ, относятся: слабость, повышенная утомляемость, бессонница, раздражительность, сонливость днем, сухость кожи, депрессии, склонность к запорам. Эти жалобы являются консолидированными: наблюдается их сочетанность. ХАТ может сопровождаться увеличением (гипертрофическая форма), уменьшением (атрофический вариант) или обычно неизменностью объема ЩЖ. Размеры ЩЖ не имеют особого клинического значения для постановки диагноза ХАТ, кроме исключительных случаев значительного увеличения железы, которое сопровождается сдавлением окружающих тканей (трахея, сосуды) и может нуждаться в хирургическом лечении. Пальпаторно ткань ЩЖ при ХАТ, который развился недавно, мягкая, а при активации воспалительного процесса или длительном его течении ЩЖ становится плотной, бугристой, может имитировать наличие узлового или многоузлового зоба.
Клиническое течение заболевания. ХАТ может быть выявлен на любой стадии развития патологического процесса — от легкой до максимальных проявлений воспалительного процесса. При прогрессе воспаления ЩЖ уплотняется, определяют ее бугристость при пальпации, неоднородность, псевдоузлы. Стоит помнить, что уплотнение ткани ЩЖ можно наблюдать при длительно существующем диффузном нетоксическом зобе и отсутствии аутоиммунной природы. Клинические проявления ХАТ нарастают постепенно. Общее самочувствие в начале заболевания не страдает. При ХАТ женщины более склонны к гипертрофическому варианту, а мужчины — к атрофическому. Атрофическую форму ХАТ диагностируют так же часто, как и гипертрофическую, однако ее намного сложнее диагностировать, потому что ЩЖ недоступна для пальпации. Для диагностики необходимо применять УЗИ ЩЖ, которое позволяет провести дифференциальную диагностику ХАТ с узловыми формами зоба (аденомами, кисто-аденомами, кистами, карциномами, лимфомами) и диффузным токсическим зобом (ДТЗ) (при условии определения уровней тиреоидных гормонов).
ХАТ развивается постепенно в течение месяцев и многих лет с медленным увеличением титра антител. Клиническая симптоматика ХАТ лишь при значительном развитии сопровождается признаками гипотиреоза, а повышение уровня тиреоидных гормонов в крови (транзиторный гипертиреоз) выявляют не более чем у 5–20 % больных. У большинства из них при первичном обращении регистрируют эутиреоз. На данное время гипертиреоидную форму ХАТ рассматривают как транзиторный гипертиреоз с незначительным повышением уровней тиреоидных гормонов, что в дальнейшем сменяется непроизвольной ремиссией с постепенным развитием стойкого гипотиреоза после стадии эутиреоза. Исчезновение симптомов гипертиреоза и самостоятельное возобновление эутиреоидного состояния наблюдают через 3–10 месяцев.
Диагностика. Диагноз ХАТ не может быть установлен на основании данных только пальпации ЩЖ, увеличения или уменьшения ее объема или исключительно по результатам УЗИ. Такие данные являются важными, но дополнительными. Пальпация субъективна, УЗИ — объективный инструментальный метод.
ХАТ диагностируют при выявлении совокупности нескольких клинико-лабораторных данных. В верификации диагноза решающее значение имеет значительное повышение содержания тиреоидных антител (АТПО свыше 100 МЕ или АТТГ свыше 200 МЕ); дополнительно определяют уровень ТТГ для уточнения функции ЩЖ и проводят УЗИ ЩЖ.
При ХАТ наблюдается характерная УЗИ-картина: обычно нечеткий/неровный контур, диффузное снижение эхогенности разной степени выраженности (умеренное, среднее, значительное) и главное — неоднородность ткани с множественными очагами фиброза (от мелких до выраженных, утолщенных трабекул). «Нет фиброза — нет ХАТ». Снижение эхогенности является результатом инфильтрации ткани плазматическими клетками, лимфоцитами и функционального растяжения фолликулов.
Тиреоидные антитела. Аутоиммунные заболевания развиваются, когда иммунная система атакует антителами собственные здоровые клетки, считая их чужеродными (нарушенная иммунологическая толерантность и аномальный иммунный ответ).
Наличие повышенного титра антител к тканям ЩЖ является наиболее важным (главным) диагностическим критерием ХАТ. АТПО обычно выявляют у ~70 % больных, потому их считают основными (обязательными для исследования), а АТТГ у ~30–50 % (поэтому необязательными). «Нет диагностического титра антител (≥ 100 МЕ) — нет ХАТ». Важно учитывать не только наличие или отсутствие антител, но и их уровень. Наибольшая достоверность достигается при изучении обоих видов антител (АТПО + АТТГ).
Пероксидаза ЩЖ представляет собой плохо гликированный мембранный фермент, ответственный за окисление йода и йодирование тирозильных остатков молекулы тиреоглобулина. Она была
названа микросомальным антигеном на основе ее внутриклеточной локализации. АТПО и АТТГ яв–ляются поликлональными, у здоровых лиц выявляются у 10–15 % — АТПО и у 1 % — АТТГ, не блокируют пероксидазу ЩЖ. В то время как у пациентов с ХАТ АТПО могут фиксировать комплемент, разрушать тиреоциты и выступать в качестве конкурентных ингибиторов ферментативной активности. АТПО могут быть любого класса IgG, хотя в некоторых исследованиях отмечалась более высокая распространенность IgG1 (70 %) и IgG4 (66,1 %) по сравнению с IgG2 (35,1 %) и IgG3 (19,6 %) [2]. АТТГ относятся к классам IgG1, IgG2 и IgG4.
АТПО являются индукторами окислительного стресса, свидетельствующими о снижении антиоксидантного потенциала, конечных продуктов гликолиза и метаболитов кислорода в крови. Однако их вклад в повреждение клеток ЩЖ, по сравнению с Т-клетками и опосредованным цитокинами апоптозом, является незначительным. Они также могут действовать на тиреоциты цитотоксично. АТПО и АТТГ способны проникать через фетоплацентарный барьер, однако возникающие эффекты у новорожденных не изучены.
Лечение ХАТ
Специфического эффективного лечения ХАТ не существует. Аутоиммунные заболевания неизлечимы. Однажды появившись, они остаются с пациентом навсегда. Изолированное лечение эутиреоидных больных с ХАТ не требуется. Основное в лечении — поддержание функциональной состоятельности органа.
Цель применения препаратов при ХАТ: возобновление и поддержка эутиреоидного статуса. При нарушении функции ЩЖ необходимо достигнуть баланса гормонов — эутиреоза. Гипотиреоз требует проведения заместительной гормональной терапии L-тироксином до достижения оптимальной компенсации: в большинстве случаев уровня ТТГ в пределах 0,5–2,5 мМЕ/л у беременных и небеременных женщин.
Профилактическое применение препаратов йода (калия йодида) в физиологических возрастных дозах, особенно в группах риска (дети, подростки, беременные и кормящие женщины), в регионах с йодным дефицитом является обязательным мероприятием для всего населения, что рекомендовано Всемирной организацией здравоохранения, Европейской и Американской тиреоидными ассоциациями [1], вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных и других заболеваний ЩЖ.
Не существует каких-либо официальных и научно обоснованных ограничений в применении препаратов калия йодида в физиологических дозах. Наоборот, каждая беременная с первого дня беременности и до последнего дня кормления грудью, а также женщины за 3 месяца до планируемой беременности и даже в регионах, где отсутствует йодный дефицит, должны получать препараты йода в дозе 150–250 мкг/день, но не более среднего потребления 500 мкг/день на протяжении года [1].
Мониторинг установленного гипотиреоза осуществляется в зависимости от клинической задачи не чаще чем 1 раз в 2 недели и не реже 1 раза в 1–2 месяца, оптимальным решением будет ежемесячный контроль (каждые 4 недели [1]) в течение всей беременности (табл. 2).
/43-1.jpg )
Антителоположительные эутиреоидные беременные
У антителоположительных женщин концентрация антител (АТПО или АТТГ) выше лабораторной нормы, но всегда ниже диагностического уровня, характерного для ХАТ. По данным АТА, 10–20 % всех беременных эутиреоидных женщин в первом триместре беременности являются антителоположительными: по антителам к ТПО или антителам к ТГ. Такие женщины вначале чувствуют себя абсолютно здоровыми, их ЩЖ работает нормально, однако постепенно вырабатываемые антитела разрушают ее клетки. Такой процесс может растягиваться на многие годы, но у некоторых развивается достаточно быстро, приводя к гипотиреозу (с увеличением ТТГ), особенно на фоне беременности. Поэтому вероятность развития гипотиреоза у антителоположительных беременных всегда потенциально выше, чем у тех, которые проживают на йододефицитных территориях. Тем не менее комбинация двух факторов — носительства тиреоидных антител и йодного дефицита — максимально увеличивает вероятность развития гипотиреоза у беременных и рождения детей с различными нарушениями [3].
В 1990 году впервые были получены данные о значительной корреляции между высокими уровнями тиреоидных антител и увеличением частоты выкидышей [4].
В дальнейшем в исследовании (систематический обзор 31 исследования, анализ данных 12 126 беременных) 2011 г., опубликованном в British Medical Journal, было показано, что повышенный уровень тиреоидных антител увеличивает риск выкидышей на 290 % [5].
Послеродовой тиреоидит
Послеродовой тиреоидит (син.: послеродовая дисфункция ЩЖ) — аутоиммунная болезнь ЩЖ, напоминающая по своему течению аутоиммунный тиреоидит. Он является феноменом, наблюдаемым после беременности в 5–10 % случаев [1], и может включать гипертиреоз, гипотиреоз или их последовательность. Он может затрагивать ~ 5 % всех женщин на протяжении года после родов. Первая фаза — это, как правило, гипертиреоз. Затем ЩЖ либо возвращается к нормальной функции, либо у женщины развивается длительный (постоянный у 20 %) гипотиреоз. Считается, что послеродовой тиреоидит является результатом изменений в иммунной системе, подобным ХАТ, и гистологически является подострым лимфоцитарным тиреоидитом. Этот процесс обычно является самоограничивающимся, но при наличии антитиреоидных антител существует высокая вероятность развития постоянного гипотиреоза (табл. 3).
/44-1.jpg )
Заболевание развивается у женщин в первые 12 месяцев после родов, чаще через 3–4 месяца. У трети женщин сначала наблюдается преходящий гипертиреоз, затем он сменяется устойчивым гипотиреозом. В другой трети случаев наблюдается только гипертиреоидная фаза или гипотиреоидная. По интерпретации Американской тиреоидной ассоциации, это аутоиммунный тиреоидит, который существовал у женщин с повышенным уровнем тиреоидных антител (АТПО) еще до родов, имел бессимптомное течение, однако после родов начал стремительно прогрессировать.
Послеродовой тиреоидит может переходить в ХАТ в 50 % случаев. По некоторым данным, он является вариантом ХАТ, который существовал еще до беременности.
Это состояние часто не диагностируется врачами из-за незнания болезни и ее проявлений. Обычный скрининг следует начинать с оценки уровня ТТГ. Низкий ТТГ свидетельствует о наличии гипертиреоза, который может быть следствием гипертиреоидной фазы послеродового тиреоидита или ДТЗ (тиреотоксикоза, болезни Грейвса — Базедова). Нормальный ТТГ при наличии возможных проявлений может быть периодом между фазами и требует повторного тестирования через 4–6 недель; повышенный ТТГ в это время указывает на гипотиреоидную фазу [5].
Для дифференциации этих болезней определяют уровень антител: АТПО, АТТГ, антител к рецептору ТТГ (АТ к р-ТТГ). Повышение уровня АТ к р-ТТГ будет свидетельствовать о ДТЗ.
Большинство женщин с послеродовым тиреоидитом (80 %) не нуждаются в лечении во время гипертиреоидной или гипотиреоидной фазы, имеют очень мягкое течение болезни или являются асимптомными. Необходимость лечения будет зависеть от фазы заболевания и выраженности симптомов у женщины. Пациентки со значительной тахикардией обычно принимают бета-блокаторы.
Учитывая преходящий характер такого гипертиреоза, антитиреоидные препараты обычно не используются, поскольку функциональное состояние ЩЖ не является гиперактивным. Если имеется значительное снижение уровня ТТГ и отрицательные клинические симптомы, тиреостатики применяют кратковременно в минимальных дозах. В лечении гипотиреоза применяют заместительную гормональную терапию препаратами L-тироксина и мониторинг по стандартной схеме.
Впоследствии, через 12–18 месяцев у 50–80 % женщин происходит самостоятельная нормализация функции ЩЖ, потребность в заместительной гормональной терапии препаратами L-тироксина исчезает.
Добавки селена беременным
Селен является важным микроэлементом, образующим селенопротеины, которые участвуют в антиоксидантной защите тканей ЩЖ, где происходит накопление H2O2, что может способствовать их повреждению и развитию воспалительных процессов. Концентрация селена в ЩЖ выше, чем в любом другом органе, поскольку, подобно йоду, он имеет важное значение для синтеза и метаболизма тиреоидных гормонов [6]. Ряд исследований показывают, что селенсодержащие добавки могут уменьшать количество циркулирующих аутоантител ЩЖ у пациентов с ДТЗ и ХАТ [7, 8]. В одном из исследований была продемонстрирована эффективность восполнения селена в дозе 200 мкг/день при послеродовом тиреоидите [9]. Тем не менее существующие рекомендации не поддерживают рутинное применение селена у беременных при отсутствии доказанного его дефицита. Долгосрочные последствия применения добавок селена неизвестны, поскольку такие исследования не проводились, но потребность в них существует.
Препараты селена могут иметь не только положительные, но и отрицательные эффекты: например, они могут вызывать дискомфорт в желудке. Некоторые исследования показывают, что селен в низких дозах не влияет на уровень АТПО,
но может способствовать снижению уровня свТ4 и функции ЩЖ, прежде всего у беременных женщин с положительными антителами.
Сегодня, ввиду противоречивости результатов существующих исследований и отсутствия долго–срочных доказательств их отдаленной безопасности, наличия рисков развития негативных последствий для беременных (сахарный диабет), Американская тиреоидная ассоциация в 2017 г. не рекомендует использовать добавки селена у беременных женщин (рекомендация 12) [1, 10].
Конфликт интересов. Не заявлен.
Список литературы
1. American Thyroid Association 2017. Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease during Pregnancy and the Postpartum / E.K. Alexander, E.N. Pearce, G.A. Brent et al. // Thyroid. — 2017. — Vol. 27 (3). — P. 315-340. doi: 10.1089/thy.2016.0457
2. Xie L.D., Gao Y., Li M.R. et al. Distribution of immunoglobulin G subclasses of anti-thyroid peroxidase antibody in sera from patients with Hashimoto’s thyroiditis with different thyroid functional status // Clin. Exp. Immunol. — 2008. — Vol. 154. — P. 172-176.
3. Stagnaro-Green A., Abalovich M., Alexander E. et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum. Retrieved from http://thyroidguidelines.net/pregnancy.
4. Stagnaro-Green A., Roman S.H., Cobin R.H. et al. Detection of at-risk pregnancy by means of highly sensitive assays for thyroid autoantibodies // Journal of the American Medical Association. — 1990. — Vol. 264 (11). — P. 1422-1425.
5. Thangaratinam S., Tan A., Knox E. et al. Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence. // British Medical Journal. — 2011. — Vol. 342. — P. 1-8. doi: 10.1136/bmj.d2616
6. Stoffaneller R., Morse N.L. A review of dietary selenium intake and selenium status in Europe and the Middle East // Nutrience. — 2015. — Vol. 7. — P. 1494-1537. doi: 10.3390/nu7031494.
7. Wu Q., Rayman M.P., Lv H. et al. Low population selenium status is associated with increased prevalence of thyroid disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2015. — Vol. 100. — P. 4037-4047. doi: 10.1210/jc.2015-2222
8. Marcocci C., Kahaly G.L., Krassas G.E. et al. Selenium and the course of mild Graves orbitopathy // New Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 364. — P. 1920-1931. doi: 10.1056/NEJMoa1012985.
9. Negro R., Greco G., Mangieri T. et al. The influence of selenium supplementation on postpartum thyroid status in pregnant women with thyroid peroxidase autoantibodies // JCEM. — 2007. — Vol. 92. — P. 1263-1268.
10. Stranges S., Marshall J.R., Natarajan R. et al. Effects of long-term selenium supplementation on the incidence of type 2 diabetes: a randomized trial // Ann. Intern. Med. — 2007. — Vol. 147 (4). — P. 217-223.