Газета «Новости медицины и фармации» 11 (623) 2017
Вернуться к номеру
Нестероидные противовоспалительные препараты в оториноларингологии
Авторы: Пухлик С.М.
Одесский национальный медицинский университет, г. Одесса, Украина
Рубрики: Оториноларингология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
В нашей стране уже несколько лет врачи первичного, вторичного и третичного уровня должны в повседневной работе руководствоваться унифицированными клиническими протоколами (УКП). Кроме систематично разработанных рекомендаций по диагностике и лечению заболеваний, УКП в обязательном порядке учитывает экономические аспекты оказания медицинской помощи. Фармакоэкономика принимает во внимание не только затраты, но и эффективность лечения (чем выше эффективность, тем большей будет сумма экономии и меньшими реальные затраты на лечение).
Сегодня утвержден протокол по лечению острого риносинусита, проведено обсуждение, ожидается регистрация протоколов по острому отиту и тонзиллиту. В них сделан акцент на применении медикаментозных средств с учетом положений доказательной медицины и экономической целесообразности. Для широкой информированности врачей по поводу основных положений этого приказа, отработки конкретных практических рекомендаций проводятся конференции, круглые столы для врачей всех уровней, изменилась подача материала в программах медицинских вузов, а также в последипломном обучении врачей.
Процесс стандартизации медицинской помощи в Украине позволяет четко и обоснованно проводить медикаментозную терапию на основании принципов доказательной медицины. Хотелось бы остановиться на месте и роли нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в лечении наиболее распространенных заболеваний лор-органов.
Нестероидные противовоспалительные препараты (нестероидные противовоспалительные средства) — группа лекарственных средств, обладающих обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, они уменьшают боль, лихорадку и воспаление. Для нашего организма все нестероидные противовоспалительные средства являются чужеродными веществами. В организме человека есть собственная противовоспалительная система, которая запускается в случае сильных травм или стресса. Главное противовоспалительное действие в организме человека осуществляет ряд стероидных гормонов надпочечников (глюкокортикоиды), синтетические аналоги которых используются при изготовлении гормональных противовоспалительных препаратов. Термин «нестероидные» означает, что лекарства из группы НПВС не относятся к группе стероидных гормонов и лишены ряда побочных действий препаратов этой группы.
Механизм действия
Боль, воспаление и температура — это постоянные признаки практически всех болезней. В организме человека все эти три феномена, характерные для болезни, контролируются группой биологически активных веществ — простагландинов (ПГ), которые вырабатываются в пораженных болезнью тканях. ПГ имеют разностороннюю биологическую активность: а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты; б) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности; в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов, образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов. Главным и общим элементом механизма действия НПВС является угнетение синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы), что, в свою очередь, устраняет боль, воспаление и температуру. Действительно, большинство противовоспалительных препаратов обладают выраженным обезболивающим и жаропонижающим эффектом. Кроме устранения температуры и воспаления, противовоспалительные средства влияют на свертываемость крови и делают ее более текучей, в связи с чем они широко используются в лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, стенокардия, сердечная недостаточность и пр.).
При воспалительных заболеваниях стероидные средства достаточно эффективны. Однако их побочное действие имеет более тяжелый характер и проявляется чаще, чем при лечении нестероидными средствами. Поэтому глюкокортикостероиды (ГКС) применяются под строгим врачебным контролем только при наиболее тяжелых формах воспалительных заболеваний и в случаях, когда нестероидные средства недостаточно эффективны.
Нестероидные противовоспалительные средства менее опасны, поэтому сфера их практического применения значительно шире, чем у ГКС. Так, нестероидные противовоспалительные средства могут быть использованы при различных заболеваниях мышц, суставов и нервных стволов, т.е. при миозитах, артритах, невритах и при многих других болезнях, протекающих с воспалительными поражениями тканей.
Для лечения воспалительных заболеваний инфекционного происхождения в первую очередь следует использовать антибиотики и другие химиотерапевтические средства, которые не обладают собственно противовоспалительными свойствами, но оказывают губительное действие на возбудителей инфекционных заболеваний и тем самым устраняют причины воспаления.
НПВС противопоказаны при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности. Наиболее опасные побочные эффекты при использовании НПВС связаны с их действием на кровь и слизистую желудка. Неблагоприятное влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на организм человека объясняется тем, что они блокируют выработку простагландинов не только в очаге воспаления, но и в здоровых органах и клетках крови. В здоровых тканях, в частности в слизистой оболочке желудка, простагландины играют важную защитную роль (защита тканей желудка от агрессивного воздействия кислого желудочного сока), поэтому использование нестероидных противовоспалительных препаратов способствует появлению язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Блокируя выработку простагландинов в клетках крови, нестероидные противовоспалительные препараты уменьшают свертываемость крови, что может быть опасно у людей с высоким риском кровотечений. Менее опасные побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов связаны с возможностью развития аллергии и с их раздражающим действием на желудочно-кишечный тракт (тошнота, рвота, боли в животе, вздутие живота).
Давайте рассмотрим роль и место НПВС при различных острых оторино–ларингологических заболеваниях.
Острый риносинусит
Отечественный протокол формировался на основе европейских рекомендаций — EPOS-2012. Нестероидные противовоспалительные препараты рекомендованы при остром вирусном и пост–вирусном риносинусите.
Доказательная база
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с двойной имитацией 392 пациента с инфекциями верхних дыхательных путей получали одно–кратную дозу НПВС (аспирин 500–1000 мг, нимесулид, ацетаминофен (парацетамол) 500 или 1000 мг) и соответствующее плацебо [1]. Наблюдали достоверное уменьшение интенсивности головной боли, боли и дискомфорта, связанных с лихорадкой, при всех видах активной терапии (р < 0,001), но не было отмечено снижения чувствительности пазухи к перкуссии или боли в горле (уровень доказательности Ib).
Для выявления действия и нежелательных эффектов НПВС по сравнению с плацебо и другими видами терапии на симптомы обычной простуды был проведен кокрановский обзор. В обзор входило девять рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых описывались 37 сравнительных исследований: шесть — сравнение НПВС с плацебо, три — сравнение НПВС (1064 пациента с обычной простудой; сравнивали аспирин, нимесулид, напроксен и ибупрофен — препараты, которые оказывают обезболивающее (уменьшение головной и др. видов боли) и противовоспалительное действие (лихорадка)). НПВС достоверно не уменьшали общий балл оценки симптомов или продолжительность простуды. Однако относительно анальгетического эффекта (головная боль, боль в ушах, а также боль в мышцах и суставах) НПВС имели значительные преимущества по сравнению с плацебо. Все изученные препараты оказывали выраженный клинический эффект , прежде всего обезболивающий, в меньшей степени — противовоспалительный. Особо достоверные положительные клинические результаты получены при применении нимесулида и напроксена. Доказательств повышенной частоты нежелательных эффектов в группах, получавших НПВС, не было. Некоторые включенные в исследования пациенты из группы НПВС предъявляли жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта, по поводу появления сыпи и отеков (задержка жидкости). Авторы рекомендуют указанные НПВС для ослабления дискомфорта или боли, вызванной общей простудой [2, 23]. Процитируем материалы из документа «Гострий риносинусит. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах» (наказ МОЗ № 85, 2016 р., табл. 5.1).
/12-1.jpg)
Острый средний отит
Отечественный протокол по острому среднему отиту (ОСО) был создан на основе американского и японского протоколов. Во всех этих документах НПВС являются обязательными для детей и взрослых. Если при лечении острого риносинусита НПВС назначают рутинно, а при тяжелом течении предлагают использовать системные глюкокортикостероиды, то при остром среднем отите гормоны не назначают системно совсем, а основной акцент делается на НПВС. Следует отметить, что НПВС при остром среднем отите назначают преимущественно с целью снятия боли. Боль — это главный симптом ОСО [3].
В действующих протоколах по лечению острого отита у детей в США [11, с. 973] и Японии [26, с. 68, 93-95], а также проекте протокола по лечению ОСО, созданном на базе вышеперечисленных (находится на утверждении в МЗ), отмечено следующее.
Лікування ГСО має включати оцінку болю. За наявності больових відчуттів лікар має призначити терапію, що спрямована на їх полегшення (рівень доказовості: В. Ступінь рекомендації: наполеглива рекомендація).
/14-1.jpg)
С одной стороны, хотя боль — это типичный симптом при таких заболеваниях, врачи-клиницисты часто видят в oталгии отдаленную проблему, которая не требует непосредственного внимания [4]. Боль, которая связывается с OСО, может быть очень сильной в первые несколько дней заболевания, часто существует длительно. С другой стороны, анальгетики действительно облегчают боль, связанную с ОСО, в течение 24 часов, и их необходимо применять независимо от на–значения антибиотикотерапии; их следует продолжать применять столько, сколько это будет необходимо [6]. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, проведенное Bertin et al. (1996), показало, что эффект нимесулида и ибупрофена был значительным по сравнению с плацебо [7, 23]. По шкале боли нимесулид снижает интенсивность боли с сильной до отсутствия таковой с 30-й минуты в первый час применения. Следует также отметить, что нет ни одного клинического исследования, которое бы доказало преимущества одного из НПВС перед другим. Есть только угроза осложнений, связанных с приемом аспирина у больных с бронхиальной астмой.
Острый тонзиллит
В отечественном протоколе по тонзиллиту роль НПВС велика прежде всего при остром тонзиллите и его местных осложнениях. При этой проблеме важно уменьшить как сам воспалительный процесс, так и болевой синдром. Диагноз боли в горле не означает, что должен назначаться антибиотик. Как правило, все, что нужно, — это адекватная аналгезия.
У взрослых нимесулид, диклофенак и ибупрофен более эффективны, чем парацетамол и аспирин, в уменьшении боли в горле в течение одного часа после полученной дозы. Молекула нимесулида имеет преимущество по эффективности перед указанными молекулами по устранению боли и воспаления в горле [8–11, 23]. Парацетамол и ибупрофен не следует регулярно принимать взрослым с риском дегидратации из-за риска токсического воздействия на почки, хотя эта серьезная побочная реакция встречается редко. Одно РКИ показало, что аспирин и парацетамол одинаково эффективны и лучше плацебо при уменьшении лихорадки, головной боли, болезненности и боли в горле на срок до шести часов [12]. Признанные осложнения лечения аспирином делают этот препарат менее подходящим для общего использования.
Эффективное купирование болевого синдрома — одна из первоочередных задач фармакотерапии большинства острых и хронических заболеваний, ведь боль является наиболее тягостным ощущением, определяющим степень страданий и изменение качества жизни пациентов [23]. Быстрота достижения и стойкость анальгетического эффекта относятся к основным критериям оценки адекватности лечения, по крайней мере с точки зрения больного, поэтому очень важно устранить боль и воспаление, которое явилось причиной возникновения боли.
В цитируемом проекте отечественного протокола по тонзиллиту в разделе 5.2, посвященном обезболиванию, отмечено: «Жодного РКД не було виявлено щодо специфічного застосування парацетамолу, ібупрофену або диклофенаку окремо або в порівнянні один з одним при лікуванні гострого болю в горлі у дітей. Визнані ускладнення лікування аспірином, включаючи синдром Рейє у дітей, роблять цей препарат менш придатним для загального використання, і його використання в якості анальге–тика протипоказано пацієнтам віком до 16 років».
При выборе обезболивающего и противовоспалительного препарата следует учитывать индивидуальные особенности пациента, наличие сопутствующей патологии, продолжительность болевого синдрома и другие факторы, а также свойства конкретного НПВС: скорость наступления и продолжительность обезболивающего эффекта, мощность обезболивания, безопасность препарата.
Хочу на примере некоторых оперативных вмешательств на лор-органах показать эффективность применения НПВС с целью послеоперационного обезболивания. Предметом оперативной ринологии являются хронические заболевания полости носа и околоносовых пазух, требующие хирургической коррекции для устранения дефектов носового дыхания и санации очагов хронической инфекции. Одним из важных вопросов на сегодняшний день, помимо различных техник и методик операций, является послеоперационное обезболивание. Адекватная оценка боли с использованием тщательно разработанных, протестированных и одобренных методов, подходящих для конкретной популяции пациентов, и определение ее ведущего патогенетического механизма являются необходимыми условиями для успешного ведения пациентов с болевым синдромом. Во многих исследованиях было показано, что неадекватная оценка боли может привести к назначению неадекватного обезболивания [13–15].
Главные принципы послеоперационной медикаментозной терапии:
► купирование болевого синдрома;
► снижение психоэмоционального возбуждения;
► регуляция процессов воспаления, вызванного альтернацией тканей.
► снижение психоэмоционального возбуждения;
► регуляция процессов воспаления, вызванного альтернацией тканей.
Эффективное обезболивание способствует ранней реабилитации больного, снижает частоту возникновения после–операционных осложнений и хронических болевых синдромов. В настоящее время имеется широкий выбор лекарственных препаратов и методов немедикаментозного обезболивания, однако многочисленные исследования, проведенные в разных странах, выявили недостаточную аналгезию раннего после–операционного периода почти у 50 % больных [16]. Поэтому знание современных принципов обезболивания после операции имеет большое практическое значение (табл. 1).
/14-2.jpg)
Сегодня при больших полостных операциях предпочтение отдают опиодным анальгетикам. Поэтому использование их в медицинских целях в Дании за последние 20 лет возросло на 800 % [17].
Применение опросника боли Мак-Гилла для оценки интенсивности болевого синдрома у пациентов с искривлением перегородки носа и полипозным риносину–ситом в послеоперационном периоде возможно на основании высокого коэффициента корреляции и достоверной и сильной связи между средними значениями аналоговых шкал и значениями НИБ у обеих групп [18]. Выраженность острого послеоперационного болевого синдрома у пациентов с искривлением перегородки носа и полипозным риносинуситом можно назвать низкой, поэтому можно ограничиться применением НПВС. В этом нас убеждает опыт киевских коллег (Зинченко Д.А., Сарнацкий К.С. [22]) и собственные наблюдения.
◙ Как же лучше вводить НПВС?
Этот вопрос активно обсуждается в медицинских научных кругах. Существует несколько исследований, сравнивающих эффективность терапии у пациентов, которые лечатся пероральными препаратами, и тех, кто получает эти же препараты внутримышечно. В большинстве случаев исследования свидетельствуют о том, что пероральный и внутримышечный пути введения лекарств одинаково эффективны. Учитывая это, а также болезненность внутримышечных инъекций и высокий риск постинъекционных осложнений, внутримышечные инъекции препаратов следует назначать только в случаях, когда доказано их преимущество над пероральными аналогами, пациент не способен принимать лекарства через рот или врач имеет обоснованные сомнения в добросовестном соблюдении пациентом назначений.
Существует определенная путаница в показаниях к внутримышечным инъекциям. Следует четко понимать, что обычно внутримышечные инъекции показаны лишь пациентам с тошнотой, рвотой, диареей или обезвоживанием. Они также могут быть уместными при сомнениях врача в послушности пациента, например в психиатрической практике. При этом внутримышечный путь введения лекарств противопоказан при подозрении на аллергическую реакцию к данному препарату.
Пероральные препараты проще в использовании, почти всегда имеют одинаковую эффективность с внутримышечными аналогами, не вызывают боли при введении и не нарушают защитный барьер кожи. Таким образом, в подавляющем большинстве случаев следует отдавать предпочтение пероральному пути введения лекарств и отказываться от внутримышечного. Особенно важна эта рекомендация в детской практике, поскольку для детей боль, вызванная инъекциями, является серьезным стрессовым фактором.
К негативным моментам, связанным с внутримышечным введением НПВС, относятся: кровоподтеки, локальные инфекции, гематомы, дискомфорт пациента и травмы от иглы. Кроме того, внутримышечные НПВС гораздо дороже пероральных. Учитывая отсутствие доказательств преимущества внутримышечных НПВС над пероральными, внутримышечные препараты следует использовать только для пациентов, которые не способны принимать препараты внутрь.
В подобной ситуации для быстрого купирования боли и воспаления предпочтительнее использовать НПВС, сочетающие быстрое обезболивающее действие и мощный противовоспалительный эффект. Такими удачными свойствами обладает нимесулид — одно из наиболее популярных в Украине НПВС. Клинические достоинства нимесулида определяются его фармакологическими особенностями. Молекула нимесулида в отличие от многих других НПВС обладает щелочными свойствами, позволяющими ей легко проникать и накапливаться в очагах воспаления в более высокой концентрации, чем в плазме крови.
Это же свойство повышает безопасность препарата, поскольку затрудняет его перемещение в слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ и снижает тем самым возможность контактного повреждения. Обладая щелочными свойствами, нимесулид находится в ионизированном состоянии в просвете желудка, что не позволяет ему проникать через слизистую оболочку (наиболее проницаема для липофильных соединений), а гранулированная форма дополнительно уменьшает внутрижелудочную экспозицию пре–парата.
Согласно общепризнанной концепции, основное фармакологическое действие НПВС связано с блокадой фермента ЦОГ-2, активно синтезирующегося в очагах повреждения и воспаления клетками воспалительного ответа и отвечающего за синтез важнейших медиаторов боли и воспаления — простагландинов. ЖКТ-осложнения, возникающие при приеме НПВС, определяются блокадой физиологической формы ЦОГ — ЦОГ-1, играющей важную роль в поддержании многих параметров гомеостаза человеческого организма, в том числе защитного потенциала слизистой. Однако ЦОГ-1 также принимает участие в процессе развития воспаления, и поэтому подавление ее активности в области повреждения следует рассматривать как благоприятный момент. Нимесулид имеет именно такое свойство — он умеренно селективен в отношении ЦОГ-2, практически не влияет на активность физиологической ЦОГ-1 в слизистой желудка, но в очагах воспаления ее эффективно подавляет. Так что у нимесулида селективность к ЦОГ-2 характеризуется значительным снижением риска гастроинтестинальной токсичности по сравнению с диклофенаком, ибупрофеном и др. [25] (рис. 1).
/15-1.jpg)
Достоверно лучший профиль гастроинтестинальной безопасности в сравнении с другими НПВС обеспечивается за счет блокады ЦОГ-2 и дополнительной блокады 5-ЛОГ (блокада выработки лейкотриенов) (рис. 2).
/15-2.jpg)
В последние годы в мировой литературе обсуждается вопрос о гепатотоксичности ряда препаратов из группы НПВС, хотя этот побочный эффект, несомненно, является редким (возникает примерно у 1 из 10 тыс. больных) и несопоставимым по частоте с осложнениями со стороны ЖКТ. Что касается нимесулида, то с 1985 по 2000 год для этого препарата были зафиксированы всего 192 значимых ослож–нения со стороны печени, причем серьезным был признан лишь 81 эпизод. Это совсем немного, учитывая, что к 2000 г. нимесулидом было пролечено 280 млн больных, т.е. суммарная частота опасных гепатотоксических реакций составляет 0,1 на 100 тыс. курсов терапии. По непредвзятой оценке гепатотоксичность нимесулида представляется не большей, чем у других популярных НПВС (диклофенак, ибупрофен, парацетамол). Подтверждением этому может служить крупнейшее исследование популяционной частоты гепатотоксических реакций, связанных с приемом НПВС, проведенное в Италии (всего 835 000 больных за период 1997–2001 гг.). Число осложнений со стороны печени на фоне приема нимесулида (35,3) оказалось несколько ниже, чем при использовании диклофенака (39,2) и ибупрофена (44,6), на 100 тыс. человеко-лет соответственно. По данным проспективных исследований эффективности и переносимости этого препарата, изменения лабораторных –биохимических показателей, свидетельствующие о патологии печени, встречаются не чаще, чем при использовании других НПВС. Важнейшими достоинствами нимесулида являются его хорошая переносимость и низкий риск развития класс-специфических побочных эффектов. В настоящее время доказано, что нимесулид значительно безопаснее традиционных НПВС относительно риска развития серьезных ЖКТ-осложнений. Например, согласно результатам популяционного исследования, в котором был проведен анализ 10 608 сообщений о побочных действиях НПВС, отмеченных с 1988 по 2000 г. в Северной Италии, нимесулид был причиной осложнений со стороны ЖКТ в 2 раза реже, чем диклофенак, –кетопрофен и пироксикам. Результаты применения диклофенака и нимесулида у 3807 и 3553 больных (Ирландия) показали, что последний вызывал проблемы со стороны ЖКТ в 1,5 раза реже, чем препарат сравнения. Близкие данные показало когортное исследование безопасности нимесулида 200 мг/сут, который при–нимали более чем 600 российских больных. В ходе работы не было выявлено ни одного случая развития ЖКТ-кровотечения или перфорации язвы, а суммарная частота ЖКТ-осложнений составила лишь 9 %.
Помимо основного действия (блокада ЦОГ-2), нимесулид оказывает ряд других фармакологических эффектов, позволяющих прогнозировать его высокую эффективность при лечении боли и воспаления. Это влияние на синтез важнейших провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли альфа), блокада синтеза металлопротеиназ, антигистаминное действие, а также блокада фермента фосфодиэстеразы IV, активирующей особенно агрессивные в очагах воспаления клетки (макрофаги и нейтрофилы).
Нимедар — препарат, который соответствует европейским стандартам качества GMP, от лидера доверия украинцев — фармацевтической фирмы «Дарница». Нимедар (нимесулид) выпускается в форме саше (гранулы для оральной суспензии 100 мг/2 г, № 15, № 30) и геля 10 мг/г, 30 г.
/15-3.jpg)
Нимедар (нимесулид) в форме саше (пакетики) (гранулы для оральной суспензии 100 мг/2 г, № 15, № 30) предназначен для лечения пациентов старше 12 лет, коррекция дозы не требуется.
Суточная доза: 2 пакетика препарата Нимедар (200 мг нимесулида) после еды. Длительность лечения — до 15 дней или индивидуально для пациента, на усмотрение доктора.
Эквивалентность (взаимозаменяемость) препарата Нимедар по сравнению с референтным препаратом доказана в ходе клинических исследований, проведенных согласно международным требованиям GCP и приказам МЗ Украины1.
Выводы
Нимесулид (особенно его форма в виде саше — Нимедар) представляется препаратом выбора для лечения патологии, сопровождающейся острым болевым синдромом и воспалением при риносинусите, отите, тонзиллите, поскольку он обладает мощным и быстрым эффектом, при этом лечение для пациента является экономичным. Несомненным достоинством нимесулида является хорошая переносимость со стороны ЖКТ как при кратковременном применении, так и при использовании до 15 дней.
Список литературы находится в редакции
1 Внутренние данные ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».