Газета «Новости медицины и фармации» 11 (623) 2017
Вернуться к номеру
Энергетический метаболизм и эндотелиальная дисфункция: ключевые проблемы нейро- и ангиопротекции в клинической нейрофармакологии
Авторы: Бурчинский С.Г.
ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», г. Киев, Украина
Разделы: Клинические исследования
Версия для печати
Резюме
Одной из ведущих проблем современного общества — как медицинской, так и социальной — является цереброваскулярная патология. Представляя одну из основных форм «болезней цивилизации» (наряду с психосоматикой и неврозами), сосудистые заболевания головного мозга занимают одно из первых мест в структуре заболеваемости и смертности населения развитых стран. Сегодня в мире отмечается ежегодный рост числа инсультов. Так, в 2015 г. по сравнению с 2014 г. заболеваемость данной формой патологии возросла на 78 %, а смертность — на 36 % [9], причем ишемический инсульт (ИИ) занимает первое место (44 %) в структуре смертности от цереброваскулярной патологии.
Однако инсульты и острые церебральные сосудистые кризы являются лишь вершиной айсберга цереброваскулярных заболеваний. Не меньшую роль играют и хронические формы цереброваскулярной недостаточности, в основе которых лежат атеросклеротические изменения сосудов головного мозга [7]. Ведущее место среди них занимают дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) и сосудистая деменция (СД).
Основой патогенеза как острых (ОНМК), так и хронических (ХНМК) нарушений мозгового кровообращения и одновременно объектом направленной фармакологической коррекции в ангионеврологии является «ишемический каскад» — сложный многозвеньевой патофизиологический процесс, характеризующийся возникновением ишемического повреждения головного мозга и развитием реакции гипоксии
Среди различных патофизиологических процессов, характеризующих развитие ишемического каскада, особое место занимают нарушения структуры и функции нейрональных мембран и энергетического обмена, приводящие к падению содержания АТФ и креатинфосфата, накоплению органического фосфата. Ограничение поступления в ткань мозга кислорода и глюкозы наряду с возникающим вследствие этого дефицитом макроэргических фосфатов вызывает разобщение окислительного фосфорилирования, активацию анаэробного гликолиза и развитие лактоацидоза. Переход с физиологического — аэробного — на анаэробный гликолиз и нарастание лактоацидоза могут индуцировать цепь каскадных патобиохимических реакций, лежащих в основе необратимого повреждения ткани мозга.
Поэтому одним из важнейших направлений стратегии нейропротекции при всех формах цереброваскулярной патологии (ЦВП) следует признать активацию энергетического метаболизма как основы жизнедеятельности нейронов. Эта задача может реализовываться различными путями, с применением различных фармакологических средств, однако целесообразно выделить те составляющие данной стратегии, без которых невозможно обеспечить полноценную защиту нейронов от ишемии и гипоксии. И здесь следует вспомнить о том, что подавляющее большинство клинических форм ЦВП развиваются на фоне системного атеросклероза и артериальной гипертензии (АГ), поражающих как сердечную мышцу, так и церебральные сосуды. Именно в рамках упомянутой стратегии ярче всего проступает необходимость комплексного кардионеврологического подхода к оптимизации нейропротекции в целом. В частности, речь идет:
► о воздействии на мембранный транспорт жирных кислот;
► воздействии на реакции аэробного гликолиза.
Первый из упомянутых механизмов свойствен преимущественно ишемии клеток миокарда. Однако он имеет существенное значение и для развития ЦВП, потому что играет ведущую роль в повреждении сердечной мышцы при артериальной гипертензии (АГ), которая, как известно, является одной из основных причин развития ОНМК и ХНМК, особенно на фоне системного атеросклероза, поражающего как коронарные, так и мозговые сосуды [5].
Второй механизм очень значим именно для нейронов мозга, поскольку, как уже упоминалось, в норме энергетический метаболизм нервных клеток обеспечивается за счет как раз аэробного гликолиза, и только при ишемии он переключается на невыгодный и чреватый ослож–нениями (лактоацидоз) анаэробный путь. Поэтому сохранение и поддержка по возможности именно аэробного пути гликолиза служит одной из стратегических целей нейропротекции [6].
В условиях анаэробного гликолиза фиксируется повышение транспорта жирных кислот через клеточную мембрану. В результате в клетке (в данном случае в клетках миокарда — миокардиоцитах) увеличивается содержание свободного карнитина, оказывающего в повышенных концентрациях токсическое воздействие на клетку путем активации карнитинзависимого окисления жирных кислот. Результатом этого является активация свободнорадикального окисления (процессов пероксидации), приводящего к повреждению мембран (прежде всего митохондриальных), их деструкции и нейродегенерации [21]. Поэтому важной целью фармакологического воздействия в описанных условиях следует признать ограничение процессов окисления жирных кислот и перевод энергообеспечения клеток на окисление глюкозы (аэробный гликолиз), так как данный процесс требует меньшего количества кислорода и может рассматриваться как максимально физиологический в состоянии гипоксии.
Однако на этом пути есть существенное препятствие — снижение активности основных ферментов уже упомянутого цикла Кребса, и прежде всего двух основных — гексокиназы и пируватдегидрогеназы, в результате чего данный цикл оказывается парализованным и нормальный биосинтез АТФ и АДФ прекращается. Особо следует отметить роль гексокиназы — базового фермента аэробного гликолиза, в значительной степени обеспечивающей использование глюкозы для синтеза АТФ и АДФ.
В итоге выбор лекарственного средства для воздействия на процессы ишемии и гипоксии как в миокарде, так и в ЦНС, обладающего сочетанным, комплексным эффектом в отношении рассмотренных важнейших звеньев ишемического каскада, остающихся вне сферы фармакологической активности большинства препаратов — нейропротекторов и цитопротекторов в целом, представляет собой достаточно сложную задачу. Собственно говоря, сегодня в клинической нейрофармакологии известен только один препарат, сочетающий в спектре своих механизмов действия направленное, выраженное и сбалансированное влияние на упомянутые патобиохимические реакции. Речь идет о препарате мельдоний.
Мельдоний — препарат очень свое–образный, выходящий за рамки привычного представления о нейропротекторах хотя бы потому, что изначально он получил широкое применение в кардиологической практике как эффективный кардиопротектор и только позже стал активно использоваться и в неврологии, учитывая его уникальные способности в плане стимуляции энергетического метаболизма в нейронах, а также (и даже в большей степени) вследствие его возможностей именно в кардионеврологической практике — при сочетанной кардиологической (ИБС + АГ) и невро–логической (мозговой инсульт или ХНМК) пато–логии.
Мельдоний точечно воздействует как раз на упомянутые механизмы развития энергетического дефицита. Под влиянием данного препарата снижается биосинтез карнитина и осуществляемый с его помощью транспорт жирных кислот. В результате реализации описанных эффектов происходит переключение энергетического метаболизма клеток на гликолитический путь, намного более экономный и эффективный в условиях гипоксии, что способствует существенному росту адаптационно-компенсаторного потенциала клеточных структур, в том числе при ишемическом повреждении [3, 5].
◙ Важно подчеркнуть, что в отличие от другого метаболического средства — триметазидина, способного повышать концентрацию недоокисленных продуктов метаболизма жирных кислот и, соответственно, увеличивать риск развития свободнорадикальных процессов, мельдоний лишен данного принципиального недостатка, что делает его выбор в клинической практике обоснованным с фармако–логической точки зрения [5].
Второй фундаментальный механизм действия мельдония связан с активацией упоминавшихся ферментов цикла Кребса — пируватдегидрогеназы и гексокиназы. Результатом этого действия является уменьшение концентрации лактата в тканях и повышение концентрации АТФ [6].
Важно отметить, что в отличие от подавляющего большинства нейропротекторов мельдоний в условиях ишемии характеризуется максимальной селективностью действия, наличием регуляторного влияния на функцию митохондрий — основных энергогенераторов клетки, обеспечением профилактики развития митохондриальной дисфункции и, наконец, максимальной физиологичностью действия на кардиомиоциты, нейроны и ЦНС в целом. Поэтому в данной ситуации мельдоний можно рассматривать не только как препарат с направленным цито- и нейропротекторным действием, но и как нейрорегулятор и нейроадаптоген в широком смысле этих терминов.
Кроме того, мельдоний обладает ярко выраженными антиоксидантными свойствами, причем «с другой стороны», чем прочие нейропротекторы. Он обладает способностью как активировать ферменты естественной антиоксидантной защиты организма (супероксиддисмутаза, каталаза), так и предотвращать в условиях ишемии свободнорадикальное окисление липидов за счет снижения карнитинзависимого окисления жирных кислот, т.е. действует в этом отношении совершенно по-иному, чем этилметилгидроксипиридина сукцинат или цитиколин, дополняя и расширяя возможности фармакологической антиоксидантной защиты нейронов [16].
И наконец, мельдоний обладает специ–фическим ангиопротекторным действием, о котором подробнее будет сказано ниже. Здесь же следует более подробно коснуться понятия ангиопротекции, тесно связанного с реализацией стратегии нейропротекции и максимально дополняющего ее.
Под ангиопротекцией следует понимать фармакологическое воздействие на весь комплекс нарушений функционирования системы церебрального кровообращения, прежде всего на уровне микроциркуляции, предупреждения вазо–спазма, улучшения венозного оттока и т.д, а также нормализации геморео–логических параметров.
Целью ангиопротекции является оптимизация всей системы центральной гемоциркуляции в целом, т.е. нормализация тонуса сосудов и обменных процессов в стенке сосудов, улучшение реологических свойств крови, профилактика тромбообразования и ишемического поражения ткани мозга, стимуляция обменных процессов в нервных клетках. В конечном итоге ангиопротекция направлена на нормализацию метаболических реакций в нейронах путем улучшения транспорта и утилизации кислорода в ЦНС в целом, т.е. на защиту мозга от ишемии и гипо–ксии. Таким образом, нейропротекция и ангиопротекция как две фармакотерапевтические стратегии оптимально дополняют друг друга и составляют основу лекарственного воздействия при всех формах ЦВП.
Важнейшим объектом направленной ангиопротекции является эндотелиальная дисфункция (ЭД). ЭД представляет собой системный интегральный дезадаптационный процесс нарушения свойств сосудистой стенки, регуляции сосудистого тонуса, реологических свойств крови и т.д. в результате дисбаланса между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов. Нарушение образования и механизмов действия, а также повышенное разрушение эндотелиальных вазоактивных факторов сопровождается аномальной сосудистой реактивностью. В конечном итоге ЭД потенцирует вазоспазм, тромбоз, пенетрацию макрофагов и клеточную пролиферацию, что приводит к развитию атеросклероза и сосудистой патологии [1, 4, 10, 17].
В качестве объекта направленного воздействия в отношении ЭД прежде всего следует назвать оксид азота (NO).
NO является ведущим эндотелиальным фактором регуляции сосудистого тонуса, обеспечивающим вазодилатацию, торможение экспрессии молекул адгезии, провоспалительных генов и агрегации тромбоцитов; он оказывает антиапоптотическое действие, участвует в регуляции ремоделирования в сосудистой стенке [14]. Сегодня NO рассматривается как один из наиболее эффективных эндогенных ангиопротекторов [4], обладающих ценными нейропротекторными свойствами (активация процессов нейропластичности в ЦНС) [13].
В условиях ишемии отмечается резкое ослабление процессов биосинтеза NO в стенке церебральных сосудов в результате снижения концентрации ключевого соединения — регулятора данного процесса, а именно аминокислоты L-аргинина. Поэтому наиболее перспективным направлением фармакологической регуляции биосинтеза NO следует признать экзогенное введение L-аргинина.
В многочисленных исследованиях показано благоприятное влияние L-аргинина на торможение атеросклеротических процессов в церебральной сосудистой стенке [11, 22], нормализацию уровня артериального давления [22], ослаб–ление повреждающего действия факторов нейровоспаления на сосудистую стенку [18], блокаду образования свободных радикалов [23]. Таким образом, широта и своеобразие действия L-аргинина как ангиопротектора не имеет аналогов среди других средств подобного типа действия.
И здесь самое время вернуться к мельдонию как к соединению, обладающему совершенно другим, взаимодополняющим эффектом в отношении биосинтеза NO. Мельдоний имеет структурное сходство с веществом гамма-бутиробетаином (ГББ) — физиологически активным соединением — природным регулятором синтеза NO. Под влиянием мельдония происходит выраженное расширение кровеносных сосудов, причем только в пределах очага ишемии и не затрагивающее неповрежденные участки. Влияние на сосудистый тонус через стимуляцию синтеза ГББ и в итоге — через повышение содержания NO является исключительно своеобразным свойством мельдония, которого нет у других нейро- и ангиопротекторов [3, 20].
В итоге мельдоний обладает как нейропротекторным (и шире — цитопротекторным), так и ангиопротекторным эффектом, что принципиально выделяет его среди других средств — регуляторов энергетического обмена.
Не менее важным является наличие своеобразного нейропротекторного действия у L-аргинина. За счет своего модулирующего эффекта в отношении нейромедиаторных процессов ЦНС L-аргинин активирует реакции биосинтеза и высвобождения ацетилхолина, реакции нейропластичности, а также обладает определенными антиоксидантными свойствами [12, 15].
Таким образом, с точки зрения клинической фармакологии мельдоний и L-аргинин являются уникальным примером сочетания двух молекул, каждая из которых обладает как нейро-, так и ангио–протекторными свойствами, что проявляется воздействием на базовые механизмы нарушений функций ЦНС при ишемии — энергетический дефицит и эндотелиальную дисфункцию. При этом механизмы действия каждого из этих веществ принципиально различаются, в то же время оптимально дополняя друг друга. В итоге с помощью комбинированной фармакотерапии мельдонием и L-аргинином можно воздействовать на большинство звеньев ишемического каскада и одновременно нормализовать функцию эндотелия церебральных со–судов.
Среди основных клинических синдромов, которые эффективно корригируются с помощью мельдония, можно назвать следующие (в порядке убывания выраженности воздействия на них):
1) общемозговой (уменьшение цефалгических проявлений, головокружения, шума в ушах, повышение психической работоспособности);
2) двигательный (улучшение параметров устойчивости и походки);
3) когнитивный (улучшение оперативной памяти, внимания, концентрации);
4) сосудистый (нормализация скорости мозгового кровотока в различных регионах ЦНС);
5) психоэмоциональный (стабилизация настроения и психоэмоционального баланса).
2) двигательный (улучшение параметров устойчивости и походки);
3) когнитивный (улучшение оперативной памяти, внимания, концентрации);
4) сосудистый (нормализация скорости мозгового кровотока в различных регионах ЦНС);
5) психоэмоциональный (стабилизация настроения и психоэмоционального баланса).
В то же время для L-аргинина аналогичный перечень выглядит следующим образом:
1) сосудистый;
2) общемозговой;
3) когнитивный.
2) общемозговой;
3) когнитивный.
В итоге клинические эффекты мельдония и L-аргинина с точки зрения их сравнительной выраженности выглядят по-разному. Только путем их совместного применения возможно достичь клинически эффективной терапии (например, у пациентов с ХНМК) при сочетании выраженных двигательных, когнитивных и сосудистых расстройств. Поэтому, учитывая, что стратегия комбинированной нейропротекции все шире внедряется в клиническую практику [2, 8, 19], следует признать целесообразным широкую апробацию комбинации мельдоний + L-аргинин при различных формах ангионеврологической патологии.
Среди препаратов мельдония на фармацевтическом рынке Украины особого внимания заслуживает отечественный препарат Метамакс производства фармацевтической фирмы «Дарница» в форме капсул по 250 мг мельдония и раствора для инъекций (ампулы по 5 мл; 1 мл = 100 мг мельдония).
Подобное сочетание дозовых форм позволяет:
1) максимально индивидуализировать лечение в зависимости от диагноза, анамнеза, состояния больного, особенностей сопутствующей фармакотерапии;
2) эффективно комбинировать различные дозовые режимы и схемы;
3) обеспечивать комплайенс в процессе лечения.
2) эффективно комбинировать различные дозовые режимы и схемы;
3) обеспечивать комплайенс в процессе лечения.
Среди препаратов L-аргинина, представленных в Украине, также особого внимания заслуживает препарат Тивомакс-Дарница. Основной особенностью данного препарата следует назвать уникальную технологию, используемую в процессе его производства — коллапсирующий флакон из полипропилена, обеспечивающий полную стерильность, герметичность и апирогенность раствора для внутривенной инфузии, исключающий возможность контаминации и риск подделки. Кроме того, в приготовлении Тивомакса-Дарница используется высоко–качественная субстанция японского производства.
В одном флаконе содержится 100 мл раствора, 1 мл раствора содержит 42 мг аргинина гидрохлорида. Суточная доза препарата — 1 флакон (100 мл) в виде внутривенной капельной инфузии (первые 5–10минут — 10 капель/мин, затем скорость введения можно увеличить до 30 капель/мин).
В заключение следует подчеркнуть. что в стратегии лечения заболеваний ЦНС на первое место выдвигается рационализация терапии, предполагающая:
1) выбор препаратов, действительно необходимых конкретному пациенту с учетом клинической картины и степени выраженности тех или иных синдромов;
2) учет целесообразности сочетания данных препаратов с фармакологической и клинической точек зрения;
3) выбор препаратов, способных обеспечить максимальный комплайенс (в терапевтическом и экономическом плане) в процессе лечения конкретной патологии у конкретного пациента.
2) учет целесообразности сочетания данных препаратов с фармакологической и клинической точек зрения;
3) выбор препаратов, способных обеспечить максимальный комплайенс (в терапевтическом и экономическом плане) в процессе лечения конкретной патологии у конкретного пациента.
В этом смысле комбинация «Метамакс + Тивомакс» полностью отражает упомянутую идею рационализации лечения различных форм ХНМК, а потому заслуживает особого внимания широкого круга практических неврологов.
Список литературы
1. Березин А.Е. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии кардиоваскулярных заболеваний: перспективы фармакологической коррекции донаторами оксида азота // Укр. мед. часопис. — 2015. — № 5. — С. 50-55.
2. Бурчинский С.Г. Нейропротекция как комплексная фармакотерапевтическая и фармакопрофилактическая стратегия // Therapia. — 2008. — № 2. — С. 53-56.
3. Воронков Л.Г. Блокада синтеза карнитина как актуальное направление в современной клинической медицине // Серцева недостатн. — 2016. — № 3. — С. 89-95.
4. Ельский В.Н., Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В. и др. Роль дисфункции эндотелия в генезе сердечно-сосудистых заболеваний // Журн. АМН України. — 2008. — Т. 14, № 1. — С. 51-62.
5. Калвиньш И.Я. Милдронат и триметазидин: сходство и различие // Terra Medica. — 2002. — № 3. — С. 1-3.
6. Логина И.П., Калвиньш И.Я. Милдронат в неврологии. — Рига, 2012. — 56 с.
7. Мищенко Т.С., Мищенко В.Н. Сосудистая деменция // НейроNews. — 2011. — № 2/1. — С. 32-34.
8. Путилина М.В. Комбинированное применение нейропротекторов в терапии цереброваскулярных заболеваний // Журн. неврол. психиат. — 2016. — Т. 116, № 11. — С. 58-63.
9. Современные возможности и до–стижения в профилактике и терапии инсульта // НейроNews. — 2016. — № 4. — С. 13-16.
10. Товажнянская Е.Л. Эндотелиальная дисфункция. Клинические аспекты проблемы и пути ее решения // Журн. неврол. им. Н.Б. Маньковского. — 2016. — № 3. — С. 17-21.
11. Трещинская М.А. Теоретические и практические аспекты применения L-аргинина с целью профилактики цереброваскулярной патологии // Укр. мед. часо–пис. — 2011. — № 5. — С. 97-109.
12. Трещинская М.А., Головченко Ю.И., Игрунова К.Н. и др. Патогенетически обоснованный подход к превентивной терапии при цереброваскулярной патологии // Укр. мед. часопис. — 2014. — № 4. — С. 77-81.
13. Boger R.H. The pharmacodynamics of L-arginine // J. Nutr. — 2007. — V. 137. — P. 1650S-1655S.
14. Bryan N.S., Bian K., Murad F. Discovery of the nitric oxide signaling pathway and targets for drug developmant // Frontiers Biosci. — 2009. — V. 14. — P. 1-18.
15. Cooke J.P. The endothelium: a new target for therapy // Vasc. Med. — 2000. — V. 5. — P. 49-53.
16. Dambrova M., Liepinsh E., Kalvinsh I. Mildronate: Cardioprotective action through carnitinelowering effect // Trends Cardiovasc. Med. — 2002. — V. 12. — P. 275-279.
17. Hirata Y., Nagata D., Suzuki E. et al. Diagnosis and treatment of endothelial dysfunction in cardiovascular disease // Int. Heart. J. — 2010. — V. 51. — P. 1-6.
18. Lyons C.R. The role of nitric oxide in inflammation // Adv. Immunol. — 1995. — V. 60. — P. 323-371.
19. Reynolds B. Neuroprotective therapy: a challenge to clinical neurology // Rev. Neurol., Neurotoxicol & Neuroimmunol. — 2015. — V. 11. — P. 46-61.
20. Sjakste N., Gutcaits A., Kalvinsh I. Mildronate: An antiishemic drug for neurological indications // CNS Drug Rev. — 2005. — V. 11. — P. 151-168.
21. Spaniol M., Brooks H., Auer L. et al. Development and characterization of an animal model of carnitine deficiency // Eur. J. Biochem. — 2001. — V. 268. — P. 1876-1887.
22. Umans J.G., Levi R. Nitric oxide in the regulation of blood flow and arterial pressure // Ann. Rev. Physiol. — 1995. — V. 57. — P. 771-790.
23. Wink D.A., Cook J.A., Pacelli R. et al. Nitric oxide (NO) protects against cellular damage by reactive oxygen species // Toxicol. Lett. — 1995. — V. 82-83. — P. 221-226.