В настоящее время проблема сахарного диабета (СД) для человечества становится все более актуальной в связи с тем, что около 5 % населения Земли уже страдает этим заболеванием, и число больных, несмотря на активные усилия современной медицины, ежегодно увеличивается на 5–7 % [1].
К важнейшим осложнениям СД относится диабетическая болезнь почек (ДБП), которая является одной из основных причин развития хронической болезни почек (ХБП) с исходом в хроническую почечную недостаточность (ХПН). Следует отметить, что в патогенезе всех сосудистых осложнений СД, включая ДБП, участвуют в основном одни и те же механизмы. Одним из основных является повреждение эндотелия с развитием эндотелиальной дисфункции (ЭД) [2, 3].
Эндотелий сосудов — основной орган-мишень, страдающий при СД. Из-за того, что эндотелиоциты являются инсулиннезависимыми клетками, глюкоза свободно проникает внутрь их, что в условиях гипергликемии вследствие ряда патологических метаболических сдвигов вызывает нарушение их функции [3, 4].
Эндотелиальные клетки (ЭК) синтезируют вазоактивные вещества, изменяющие диаметр и проницаемость сосудов, участвуют в синтезе и ингибировании факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов, синтезируют цитокины, обеспечивают трофическую и защитную функцию по отношению к другим слоям сосудистой стенки, участвуют в формировании внеклеточного матрикса, регулируют транспорт растворенных веществ в клетки сосудистой стенки. Эндотелию принадлежит важная роль в развитии ремоделирования сосудов за счет синтеза и ингибирования факторов пролиферации и участия в местном воспалении путем выработки про- и противовоспалительных факторов [5, 6].
В основе патогенеза сосудистых осложнений СД выделяют широкий спектр обменных нарушений, обусловленных гипергликемией. В условиях гипергликемии стимулируется полиоловый путь окисления глюкозы, и при помощи альдозоредуктазы глюкоза превращается в сорбитол, истощая коэнзим NADPH. NADPH участвует в восстановлении антиоксидантных структур, таких как глутатион и токоферол, а также является неотъемлемым компонентом NO-синтазы (NOS). NOS вырабатывается в ЭК и необходима для образования оксида азота (NO), основного вазодилататора сосудистой стенки. Таким образом, когда снижается концентрация NADPH, ослабляется антиоксидантная защита, усиливается количество свободных радикалов и уменьшается синтез NO. В условиях гипергликемии ослабляется диффузия NO к нижележащим гладкомышечным клеткам (ГМК), снижается доступность L-аргинина — предшественника NO, усиливается деструкция NO свободными радикалами кислорода и повышается инактивация сосудорасширяющих веществ [5, 7].
Сорбитол, накапливаясь в клетках, ведет к дисбалансу в клеточном гомеостазе. Повышение преобразования сорбитола во фруктозу под влиянием сорбитолдегидрогеназы увеличивает синтез диацилглицерола. Диацилглицерол является клеточным регулятором, активирующим протеинкиназу C (PKC), преимущественно изоформу β, локализированную в сердце и аорте. Доказано отрицательное воздействие РКС на ЭК за счет активации ферментов, образующих супероксид (NADPH-оксидаза), расщепления эндотелиальной NOS (eNOS) и ингибирования фосфатидилинозитол-3-киназы, снижающего eNOS [8].
Наряду со снижением сосудорасширяющих веществ наблюдается достоверное увеличение уровня сосудосуживающих веществ и прокоагулянтов, которые нарушают микроциркуляцию и ведут к ишемии окружающих тканей и прогрессированию повреждения [5, 9].
РКС блокирует активность и экспрессию растворимой гуанилатциклазы, фермента, посредством которого NO реализует свои эффекты. Под влиянием РКС повышается уровень эндотелина-1 (ЭТ-1), и, кроме этого, вырабатываются сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), эпидермальный фактор роста (EGF) и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) [10].
При СД под действием гипергликемии происходит гликозилирование белков — это неферментативная реакция глюкозы с аминогруппами белковых молекул с образованием интермедиатов, которые, участвуя в серии медленных химических реакций, образуют необратимые соединения, известные как конечные продукты гликозилирования (КПГ). Существует прямая зависимость между количеством КПГ и уровнем гликемии, и невысокий уровень гипергликемии увеличивает их образование [11].
Установлена роль КПГ в патогенезе диабетических ангиопатий. Иммунохимические КПГ откладываются в узловых и диффузных повреждениях почечных клубочков, в ЭК, в отложениях гиалина в стенках сосудов и атеросклеротических бляшках [11, 12]. В почечных клубочках под воздействием КПГ поры базальной мембраны (БМ) увеличиваются, усиливая клубочковую проницаемость, характерную для СД.
Вследствие неферментного гликозилирования образуются гликозилированные формы почти всех белков — гемоглобина, альбумина, липопротеидов, коллагена, белков хрусталика глаза с нарушением их функции и утилизации. Гликозилированный гемоглобин (HbA1c) обладает повышенным сродством к кислороду и в условиях гипергликемии, когда повышается уровень HbA1c в крови, ткани подвергаются гипоксии [11].
Гликозилирование альбумина нарушает транспорт билирубина, жирных кислот и лекарственных веществ, а также накапливается в БМ почечных клубочков и капиллярах других органов и тканей. Гликозилирование белков хрусталика нарушает светопропускание, в результате гликозилирования миелина происходит развитие диабетической полинейропатии вследствие замедления передачи импульсов по нервным волокнам. При гликозилировании липопротеидов соответствующие рецепторы перестают их распознавать, в результате чего удлиняется время циркуляции гликозилированных липопротеидов в сосудистом русле и, как следствие, прогрессирует атеросклероз. Изменяются свойства гликозилированного коллагена, который становится менее растворимым и более устойчивым к действию коллагеназы, и, связываясь с альбумином и иммуноглобулином G, вызывает повышенное образование иммунных комплексов. Присоединение альбумина увеличивает толщину БМ, а иммуноглобулин образует мембраноповреждающий комплекс [13]. За счет связывания с рецепторами на ЭК и макрофагах гликозилированные белки усиливают выработку цитокинов и факторов свертывания, что приводит к чрезмерному тромбообразованию, вазоспазму и ухудшению перфузии тканей. Повышается включение глюкозы в гексозаминовый путь в условиях гипергликемии, что усиливает транскрипцию генов воспалительных цитокинов, играющих определенную роль в патогенезе сосудистого воспаления и проатерогенеза тканей [14].
Развитие окислительного стресса при СД сопровождается увеличением продукции активных форм кислорода и азота и приводит к окислительной модификации липидов, белков, ДНК, активации провоспалительных молекул и, в конечном итоге, задерживает репликацию эндотелиоцитов и ускоряет апоптоз. Активация процессов пероксидации липидов, образование модифицированных липопротеинов, усиление накопления их в пенистых клетках — важные компоненты ЭД при СД [3, 16, 17].
При повреждении и выбрасывании в кровоток биологически активных веществ эндотелий сосудов уже сам выступает в роли продуцента патогенных факторов, способствующих развитию и прогрессированию диабетических микроангиопатий [17].
В то же время патогенез ангиопатий при СД детерминирован рядом различных генов. Изучено более 35 генов и более 100 их полиморфизмов, участвующих в патогенезе ЭД на фоне СД и включающих гены, ответственные за синтез компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), генов VEGF, TGF-β, ингибитора активатора плазминогена и др. [18].
VEGF играет ключевую роль в патогенезе микроангиопатий, регулируя пролиферацию ЭК сосудов в различных тканях, включая гломерулярные капилляры. Повышают экспрессию VEGF гипергликемия, увеличение внутриклубочкового давления, цитокины: EGF, TGF-β, тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, ангиотензин II (АТ II), ИЛ-1, ИЛ-6 и др., недостаток NO, простагландины, механический стресс, КПГ, PКС, супероксиддисмутаза, ЭТ-1, тромбоксан, хемокины [19–21]. Воздействие VEGF на сосудистый гомеостаз зависит от его локальной концентрации. Недостаток приводит к ЭД за счет уменьшения синтеза NO и простациклина. Очень высокий уровень VEGF стимулирует патологический ангиогенез — образование гломерулоидных телец или отек тканей [22].
Полиморфизм в промоторе eNOS приводит к уменьшению транскрипции этого гена и, как следствие, к образованию недостаточного количества молекул eNOS, которых не хватает для синтеза дополнительного количества NO в условиях оксидативного стресса [23, 24]. Следовательно, дефект генов, кодирующих продукцию и интенсивность деградации эндотелий-релаксирующих факторов, может способствовать формированию дисфункции эндотелия [25, 26].
В зависимости от локализации на эндотелий воздействуют различные условия гемодинамики и метаболизма. Вариации в морфологии ЭК определяются не только в разных органах и тканях, но и могут наблюдаться на протяжении одного и того же сосуда. Воздействуя на первичную сеть протокапилляров, характерные для каждого органа формогенные факторы эндотелиального микроокружения и локального кровотока способствуют образованию дифференцированных форм эндотелия: соматического, фенестрированного, синусоидного, решетчатого типов, высокого эндотелия посткапиллярных венул. Эндотелиоциты полиморфны, имеют различия в ориентации относительно оси сосуда, форме, размерах, свойствах ядра и цитоплазмы и т.д. [27].
Все сосудистые зоны страдают от гипергликемии, и если образуется ЭД, то должна проявляться дисфункцией всех сосудов. Вместе с тем степень повреждения эндотелия различается в разных отделах сосудов и часто носит индивидуальный характер. Об этом говорят различия в клинических проявлениях СД.
Почки сильнее прочих органов и тканей зависят от функционального состояния эндотелия сосудов, так как, кроме гипергликемии, к повреждающему фактору в клубочках почек присоединяется механическое повреждение давлением. Гидростатическое давление крови в приносящей части капилляров клубочка 60–70 мм рт.ст., выше, чем в капиллярах других тканей, примерно на 30 мм рт.ст., и за счет сосудистого сопротивления снижается на 2–5 мм рт.ст. в выносящей части капилляров [27].
Процесс гемофильтрации проходит через 3 барьера: эндотелий капилляров клубочка, собственно базальную мембрану и щелевую диафрагму подоцитов. Предполагается, что при СД раньше всего повреждается эндотелий, который является первым слоем на пути ультрафильтрации в капиллярах клубочков [28]. Эндотелий капилляров клубочка фенестрированного типа. Он характеризуется тонкими и пористыми сегментами эндотелиальной цитоплазмы (полями фенестрации), пропускающими основной поток фильтрующейся жидкости, но поля фенестрации не пропускают форменные элементы крови и крупные молекулы. На долю фенестр приходится от 6 до 10 % общей площади эндотелиоцитов. Различают 2 типа фенестр: диафрагмальные и открытые фенестры (или поры). Преимущественно фенестры перекрыты диафрагмой, имеют много отрицательно заряженных микроучастков, в основном представленных гепарансульфатом [29].
Общая поверхность капилляров клубочка cоставляет примерно 1,5 м2. Роль эндотелия в регуляции сосудистого тонуса и почечной гемодинамики опосредована взаимодействием продуцируемых им мощных вазоактивных факторов.
Подвергаясь длительному воздействию гипергликемии, ЭК начинает продуцировать факторы, ускоряющие процессы атерогенеза: повышение секреции ЭТ-1, активация экспрессии молекул адгезии, усиление агрегации тромбоцитов, окислительного стресса, пролиферация ГМК. ЭТ-1 осуществляет сильную и продолжительную вазоконстрикцию, приводя к повышению периферического сосудистого сопротивления, снижению почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Кроме того, ЭТ-1 является фактором регуляции сократимости и пролиферации мезангиоцитов, стимулирует экскрецию Na с мочой, усиливает пролиферацию клеток почечных канальцев [30].
Наравне с эндотелием в патологический процесс вовлекается БМ. БМ капилляров клубочка (БМК) осуществляет фиксацию ЭК, формирует внешнюю опору для их цитоскелета, а также играет важную роль в транспорте веществ через капиллярную стенку. БМК является основной частью фильтра, препятствующего проникновению из плазмы крови крупномолекулярных соединений. БМК имеет трехслойную структуру толщиной 250–400 нм, состоит из коллагеноподобных филаментов, гликопротеинов и липопротеидов. Толщина пор БМК не более 3 нм, что позволяет осуществлять размероселективную проницаемость для белковых молекул. В норме поверхность БМК обладает отрицательным зарядом, который создается гликозаминогликанами, в частности, гепарансульфатом, который входит в состав наружного и внутреннего слоев БМК. В БМК функционирует электростатический фильтр, отвечающий за прохождение молекулы в зависимости не только от ее размера и конфигурации, но и от ее электрического заряда. За счет работы электростатического фильтра невозможно прохождение через фильтрационный барьер альбуминов, чья молекулярная масса позволяет пройти сквозь поры БМК. При сохраненной зарядоселективности БМК альбуминурия не превышает 30 мг/сут. При потере отрицательного заряда БМК повышается альбуминурия [29].
При СД одним из факторов, приводящих к потере отрицательного заряда БМК, является гликозилирование белков БМК. В результате гликозилирования белков БМК происходит утолщение ее стенки, деформация и нарушение функции: снижается эластичность сосудистой стенки, повышается проницаемость и нарушается транскапиллярный транспорт [31].
При СД нарушается обмен гликопротеидов, протеогликанов и сиаловых кислот, входящих в состав БМ и образующих активный поверхностный слой клеток эндотелия, что также приводит к потере отрицательного заряда БМК и, как следствие, к усилению альбуминурии [32].
Вслед за изменениями в эндотелии и БМК при развитии ДБП изменения затрагивают и подоциты — крупные эпителиальные клетки, образующие внутренний листок капсулы клубочка. От тела подоцита отходят большие отростки, делящиеся на малые отростки (цитоподии), которые располагаются почти перпендикулярно к большим отросткам. Система пор фильтрации представлена щелевой диафрагмой диаметром 5–12 нм, образованной цитоподиями и располагающимися между ними фибриллярными соединениями. В нормальных условиях подоциты синтезируют белки БМК, коллаген 4-го типа, ламинин, протеогликаны. В результате изменения клеточной адгезии или механического воздействия подоциты повреждаются и частично отделяются от БМК [27].
Мезангиоциты, расположенные между капиллярными петлями клубочка, способны продуцировать компоненты внутриклеточного матрикса: коллагены 1-го, 3-го, 4-го типов, ламинин, фибронектин, протеогликаны — и утилизировать их. Пролиферация мезангиальных клеток — важное звено развития ХБП. В склерозированных почечных клубочках возрастает продукция данными клетками атипичных интерстициальных коллагенов 1-го и 3-го типов. При этом контакт мезангия с коллагеном 1-го типа вызывает продукцию ими увеличенного количества TGF-β, который, в свою очередь, стимулирует синтез клетками белков внутриклеточного матрикса, что способствует еще большему развитию фиброза. Кроме того, вследствие усиленного апоптоза подоцитов, обусловленного влиянием TGF-β, формируются синехии между БМК и капсулой Боумена [27].
На основе особенностей строения и локализации клубочков выделяют несколько типов нефронов. Около 85 % всех нефронов составляют корковые: суперфициальные и интракортикальные, 15 % представлены юкстамедуллярными нефронами.
Помимо капилляров корковых нефронов, при СД в патогенез вовлекаются и юкстагломерулярные, формирующие юкстагломерулярный аппарат почки (ЮГА). ЮГА участвует в регуляции функционирования каждого нефрона, поддерживает уровень клубочковой фильтрации и поток почечной крови, в результате регулирует гемодинамику и вод–но-солевой обмен всего организма. Также ЮГА синтезирует ренин — один из главных компонентов РААС [27].
В условиях, когда понижается артериальное давление и кровоснабжение почек, а также в ответ на симпатическую стимуляцию ЮГА усиливает синтез из проренина ренина. Ренин инициирует превращение ангиотензиногена в ангиотензин I (АТ I), и под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) АТ I превращается в активный АТ II, который реализует свои эффекты, связываясь с ангиотензиновыми рецепторами двух типов: АТ1 и АТ2. В основном АТ II соединяется с АТ1-рецепторами, что приводит к спазму сосудов, пролиферации и провоспалительному эффекту, в общем — к формированию склеротических процессов. Собственно посредством АТ1-рецепторов ГМК АТ II стимулирует секрецию альдостерона надпочечниковыми железами. При стимуляции АТ2-рецепторов осуществляются обратные эффекты, между тем экспрессия АТ2 у взрослых менее выражена, чем экспрессия АТ1-рецепторов [33].
Вместе с тем различные структуры РААС местно вырабатываются в почках, сердце, мозге, сосудистой стенке, жировой ткани и поджелудочной железе. Исходя из этого, РААС участвует в поражении органов-мишеней даже при сохраненной или сниженной активности ренина плазмы (АРП) [34–36]. Тканевая РААС составляет до 90 %, где ЭК находятся на первом месте [37].
Большая часть АТ II вырабатывается в собирательных трубочках нефрона. В норме локально-почечный АТ II отвечает за внутриклубочковую гемодинамику, фильтрацию и деятельность почечных канальцев. При высокой концентрации циркулирующего АТ II стимулируется выработка ренина в собирательных трубочках почек, что приводит к выделению местного АТ II в интерстиций и почечные перитубулярные капилляры [38]. При СД повышается активность локально-почечного АТ II и ренина в 3,5 раза, а АРП снижается. Гипоренинемия при СД объясняется высокой активностью АТ II, который по механизму обратной связи блокирует синтез ренина. В 1999 году D.A. Price описал это явление как «парадокс сахарного диабета» [36].
При соединении АТ II с АТ1-рецепторами выносящих артериол происходит вазоконстрикция данных сосудов, развивается внутриклубочковая гипертензия, и при длительном воздействии на клубочки почки происходит их склерозирование. Соединяясь с АТ1-рецепторами, АТ II в интерстиции и канальцах нефронов стимулирует образование провоспалительных медиаторов, цитокинов, хемокинов, факторов роста, в комплексе вызывая развитие гломерулосклероза, тубулоинтерстициального фиброза и, как следствие, ХБП [38, 39].
Гиперактивация РААС — важный патогенетический механизм развития ЭД при СД [40]. Основная часть АПФ располагается на эндотелии сосудов [41]. При гиперактивации РААС АПФ ускоряет деградацию брадикинина. Без должной стимуляции брадикининовых β2-рецепторов ЭК снижается синтез эндотелиального NO и повышается тонус ГМК сосудов [42]. Описанные механизмы свидетельствуют об активном участии РААС в патогенезе ДБП [43–45].
Помимо капилляров клубочка, при СД в меньшей степени, но также повреждаются капилляры перитубулярной сети, локализованные вблизи канальцев почек, в которые реабсорбируются вещества из просвета канальцев. Прогрессирование ХБП характеризует возрастание потери гломерулярных и перитубулярных капилляров. Потеря гломерулярных капилляров ассоциирована с усилением апоптоза ЭК и коррелирует с развитием гломерулосклероза [27].
Также гипергликемия приводит к увеличению синтеза фибронектина в экстрацеллюлярном матриксе, играющем важную роль в прогрессировании почечного склероза [30].
Определенное место в склерозировании клубочков отведено мононуклеарным лейкоцитам (нейтрофилам и моноцитам), лимфоцитам и тромбоцитам, которые являются компонентами инфильтрата. Мононуклеарные лейкоциты в зависимости от локализации в почечных клубочках синтезируют широкий спектр цитокинов, регулирующих выработку внеклеточного матрикса. ИЛ-1 влияет на синтез мезангиоцитами тромбоцитарного фактора роста, основного фактора роста фибробластов, ИЛ-6 [27].
Кроме фибробластов при почечном фиброзе обнаруживается большое количество миофибробластов, которые обладают качествами, присущими как фибробластам, так и ГМК, экспрессирующим гладкомышечный актин альфа и обладающим способностью к сокращению. Во время повреждения ЭК почечных канальцев могут трансформироваться в миофибробласты путем эпителиально-мезенхимальной трансдифференцировки [27]. Прогрессирование ДБП характеризуется нарастанием выделения белка с мочой, снижением скорости клубочковой фильтрации и нарастанием в крови азотсодержащих соединений. По морфологическим признакам, ДБП характеризуется гипертрофией, увеличением количества межклеточного вещества, истончением БМ клубочков, что приводит к развитию гломерулосклероза с образованием телец Киммельстила — Уилсона и тубулоинтерстициальному фиброзу, как следствие, почечный клубочек перестает функционировать [18, 46].
При изучении различных патологических процессов в эндотелии обоснованным является определение плазменного содержания десквамированных циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) — общепризнанного морфологического маркера повреждения эндотелия [5]. У здоровых лиц уровень ЦЭК в плазме крови составляет до 500 клеток в 1 л [4].
Наши исследования эндотелиальной дисфункции у пациентов с СД и ДБП служат ярким примером роли эндотелиальной дисфункции в развитии ХБП (табл. 1).
Таким образом, ДБП, по-видимому, у пациентов с СД является следствием негативного воздействия метаболических и гемодинамических факторов на эндотелий и БМ с вторичными структурными изменениями в канальцах и интерстиции, приводящими к прогрессированию ДБП и формированию ХБП.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Рецензенты: д.м.н., проф. Л.К. Соколова, к.м.н., ст.н.с. И.Л. Попович.
Список литературы
1. Global report on diabetes, 2016, WHO.
2. Kuznetsova E.S., Kuznetsova A.S., Shukhtin V.V., Gozhenko A.I. Рarticular qualities of the renal osmoregulatory function in patients with type 2 diabetes // Ukrainian Journal of Nephrology and Dialysis. — 2015. — 4(49). — Р. 21-26. — Available from: http://nbuv.gov.ua/UJRN/Uzhn_2015_4_5. Accessed: September 28, 2015.
3. Dedov I.I., Shestakova M.V. Diabeticheskaya nefropatiya. — M.: Universum Pablishing, 2000. — 239 p.
4. Gozhenko A.I., Kuznetsova H.S., Kuznetsova K.S., Kuznetsova O.M., Byts T.M., Zukow W. Morpho-functional basis of endothelial dysfunction in diabetes mellitus // Journal of Education, Health and Sport. — 2017. — 7(6). — Р. 516-24. — DOI: http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.822050.
5. Gozhenko A.I., Kuznetsova H.S., Kuznetsova K.S., Byts T.M., Susla A.B. Endothelial dysfunction in the pathogenesis of diabetes complications. The message I. Endothelial dysfunction: etiology, pathogenesis and diagnostic methods // Endocrinology. — 2017. — 22(2). — Р. 171-181. Available from: http://endokrynologia.kiev.ua/images/2017_2/12.pdf. Accessed: April 10, 2017.
6. Bulaeva N.I., Golukhova E.Z. Endothelial dysfunction and oxidant stress: the role in cardiovascular pathology // Kreativnaya kardiologiya. — 2013. — 1. — Р. 14-22. — Available from: https://cardiology-journal.com/catalog/web/viewer.php. Acces–sed: July 09, 2013.
7. Luscher T.F., Barton M. Biology of the endothelium // Clin. Cardiol. — 1997. — 11(2). — Р. 3-10. — PMID: 9422846.
8. Tesfamariam B., Brown M.L., Cohen R.A. Elevated glucose impairs endothelium-dependent relaxation by activating protein kinase C // J. Clin. Invest. — 1991. — 87. — Р. 1643-8. — DOI: 10.1172/JCI115179.
9. Singh T.P., Groehn H., Kazmers A. Vascular function and carotid intimal-medial thickness in children with insulin-dependent diabetes mellitus // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. — 41(4). — Р. 661-665. — DOI: https://doi.org/10.1016/S0735-1097(02)02894-2.
10. Williams B. Factors regulating the expression of vascular permeability/vascular endothelial growth factor by human vascular tissues // Diabetologia. — 1997. — 40(2). — Р. 118-120. — DOI: https://doi.org/10.1007/s001250051423.
11. Boychuk T.M., Tolstanov D.C., Grytsiuk M.I., Gozhenko A.I. Glycated proteins in diabetes:the phenomenon of formation and pathogenetic effects (review) // Actual problems of transport medicine. — 2013. — 3. — Р. 52-59. — Available from: http://nbuv.gov.ua/UJRN/aptm_2013_3_8. Accessed: September 25, 2013.
12. Lee C.L., Li T.C., Lin S.Y. Dynamic and Dual Effects of Glycated Hemoglobin on Estimated Glomerular Filtration Rate in Type 2 Diabetic Outpatients // Am. J. Nephrol. — 2013. — 38(1). — Р. 19-26. — DOI: 10.1159/000351803.
13. Shadman Z., Khoshniat M., Poorsoltan N. Association of high carbohydrate versus high fat diet with glycated hemoglobin in high calorie consuming type 2 diabetics // J. Diabetes Metab. Disord. — 2013. — 12(1). — 27. — DOI: https://doi.org/10.1186/2251-6581-12-27.
14. Kasatkina S.G., Kasatkin S.N. The meaning of endothelium dysfunction in patients with diabetes mellitus of the second type // Fundamental research. — 2011. — 7. — Р. 248-252. — Available from: https://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?Id=26768.
15. Lupinskaya Z.A., Zarif'yan A.G., Gurovich T.Ts., Shleyfer S.G. Endothelium. Function and dysfunction. — Bishkek: KRSU, 2008. — 373 p.
16. Chrissobolis S., Miller A.A., Drummond G.R. et al. Oxidative stress and endothelial dysfunction in cerebrovascular di–sease // Front. Biosci. — 2011. — 16(1). — Р. 1733-1745. — DOI: 10.2741/3816.
17. Gozhenko A.I., Kotyuzhinskaya S.G., Kovalevskaya L.A. Predecessors of Atherosclerosis: New Advances // Likars'ka sprava. — 2014. — № 11. — Р. 18-25. — DOI: 10.14739/2310-1210. 2017.4.105305.
18. Hohenstein B., Hausknecht B., Boehmer K., Riess R., Brekken R.A., Hugo C.P.M. Local VEGF activity but not VEGF expression is tightly regulated during diabetic nephropathy in man // Kidney International. — 2006. — 69. — Р. 1654-1661. — DOI: https://doi.org/10.1038/sj.ki.5000294.
19. Awata T., Inoue K., Kurihara S. et al. A common polymorphism in the 5’-untranslated region of the VEGF gene is associated with diabetic retinopathy in type 2 diabetes // Diabetes. — 2002. — 51. — Р. 1635-1639. — DOI: https://doi.org/10.2337/diabetes.51.5.1635.
20. Aiello L.P., Wong J.-S. Role of vascular endothelial growth factor in diabetic vascular complications // Kidney Int. — 2000. — 58(77). — Р. 113-119. — DOI: https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2000.07718.x.
21. Vaisman N., Gospodarowicz D., Neufeld G. Characteri–zation of the receptors for vascular endothelial growth factor // J. Biol. Chem. — 1990. — 265. — Р. 19461-6. — Available from: http://www.jbc.org/content/265/32/19461. Accessed: July 6, 1990.
22. Shyshko O.N., Mokhort T.V., Konstantinova E.E., Tsapaeva N.L., Mosse K.A. The role of vascular endothelial growth factor in pathogenesis of diabetic nephropathy // Medical Journal. — 2003. — 1(43). — Р. 132-135.
23. Malygina N.A., Kostomarova I.V., Melentyev I.A., Melentyev A.S., Vershinin A.A., Serova L.D. Molecular and genetic markers for coronary heart disease prognosis in elderly patients // Russian Cardiology Journal. — 2009. — 4. — Р. 68-72. — DOI: http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2009-4-68-72.
24. Liu D., Jiang Z., Dai L., Zhang X., Yan C., Han Y. Association between the − 786T>C 1polymorphism in the promoter region of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and risk of coronary artery disease: A systematic review and meta-analysis // Gene. — 2014. — 545(1). — Р. 175-183. — DOI: https://doi.org/10.1016/j.gene.2013.09.099.
25. Bebyakova N.A., Khromova A.V., Feliksova O.M. T-786c polymorphism in endothelial nitric oxide synthase gene is assotiated with peripheral vasoconstriction // Fundamental research. — 2013. — 12(2). — Р. 176-179.
26. Niu W., Qi Y. An updated meta-analysis of endothelial nitric oxide synthase gene: three well-characterized polymorphisms with hypertension // Plos One. — 2011. — 6(9). — Е24266. — DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0024266.
27. Mukhina O.N. Nephrology: the national leadership. Series “National guidelines”. — M.: GEOTAR-Media, 2009. — 720 p.
28. Dedov I.I., Shestakov M.V. Diabetes mellitus. — M.: Universum Publishing, 2003. — Р. 209-222.
29. Danilov R.K. Guide to histology. 2nd ed. Р85 revised. and additional. — SPb.: SpecLit, 2011. — Р. 242-250.
30. Semidotskaya Zh.D., Pererva L.A. The indices of endothelin-1 and fibronectin in patients with diabetic nephropathy // Ukr. ter. journal. — 2004. — 1. — Р. 66-68.
31. Blann A.D., Lip G.Y. Endothelial integrity, soluble adhesion molecules and platelet markers in type 1 diabetes mellitus // Diabet. Med. — 1998. — 15(8). — Р. 634-642. — DOI: 10.1002/(SICI)1096-9136(199808)15:8<634::AID-DIA636>3.0.CO;2-8.
32. Lerman A., Hildebrand F.L., Aarhus L.L., Burnett J.C. Endotelin has biological actions at pathophysiological concentrations // Circulation. — 1999. — 83. — Р. 1808-14. — DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.83.5.1808.
33. Dihn D.T., Frauman A.G., Jonston C.I., Fabiani M.E. Angiotensin receptors:distribution, signaling and function // Clinical. Sci. — 2001. — 100. — Р. 481-492. — DOI: 10.1042/cs1000481.
34. Campbell D.J. The site of angiotensin production // J. Hypertens. — 1985. — 3. — Р. 199-207. — PMID: 3894514.
35. Rosenberg M.E., Smith L.J., Correa-Rotter R., Hostetter T.H. The paradox of the renin-angiotensin system in chronic renal disease // Kidney Int. — 1994. — 45. — Р. 403-410. — DOI: https://doi.org/10.1038/ki.1994.52.
36. Price D.A., Porter L.E., Gordon M. The Paradox of the Low-Renin State in Diabetic Nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. — 1999. — 10. — Р. 2382-91.
37. Dzau V.J. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure // Arch. Intern. Med. — 1993. — Vol. 153. — P. 937-942.
38. Shestakova M.V. The role of the tissue renin-angiotensin-aldosterone system in the development of metabolic syndrome, diabetes mellitus and its vascular complications // Diabetes mellitus. — 2010. — 3. — Р. 14-19. — DOI: http://dx.doi.org/10.14341/2072-0351-5481.
39. Kang J.J., Toma I., Sipos A. et al. The collecting duct is the major source of prorenin in diabetes // Hypertension. — 2008. — 51. — Р. 1597-1604. — DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.107268.
40. Cidorenko B.A., Preobrazhenskiy D.V. The place of modern inhibitors of angiotensin-converting enzyme in the treatment of cardiovascular diseases // Cardiology. — 2000. — 10. — 93 p.
41. Hickley K.A., Rubanyi D.M., Paul R.J., Highsmith R.F. Characterization of coronary vasoconstrictor produced by cultured endothelial cells // Am. J. Physiol. — 1985. — 248. — Р. 550-556. — PMID: 3993773.
42. Belenkov YU.N., Mareyev V.YU., Ageyev F.T. Endothelial dysfunction in heart failure: the possibility of therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors // Cardiology. — 2001. — 41(5). — Р. 100-104.
43. Shishkin A.N., Lyndina M.L. Endothelial dysfunction and hypertension // Arterial hypertension. — 2008. — 14(4). — Р. 315-319. — Available from: https://cyberleninka.ru/article/v/endotelialnaya-disfunktsiya-i-arterialnaya-gipertenziya. Acces–sed: November 28, 2008.
44. Dzau V., Bernstein K., Celermaier D. et al. The relevance of tissue ACE: manifestations in mechanistic and end point data // Am. J. Cardiol. — 2001. — 88(1). — Р. 1-20. — DOI: https://doi.org/10.1016/S0002-9149(01)01878-1.
45. Paul M., Poyan Mehr A., Kreutz R. Physiology of local renin-angiotensin systems // Physiol. Rev. — 2006. — 86(3). — Р. 747-803. — DOI: 10.1152/physrev.00036.2005.
46. Kravchuk A.V., Nykytenko O.P., Sirman V.M., Kuznetsova K.S., Romaniv L.V., Gozhenko A.I. Pathophysiological and methodological aspects of determining renal functional reserve in clinical nephrology // Kidneys. — 2016. — 1(15). — Р. 22-27 (in Ukranian). — DOI: https://doi.org/10.22141/2307-1257.0.1.15.2016.71478.