Мобильная версия

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 14, №3, 2018

Особливості вуглеводного обміну у жінок раннього репродуктивного віку із склерополікістозом яєчників

Авторы: Семенюк Л.М., Юзвенко Т.Ю., Ларіна О.В.
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. Фертильність жінок, особливо з ендокринним гіперандрогенним дисбалансом, заслуговує на особливу увагу, оскільки частота репродуктивних втрат у цій групі сягає майже 67 %. Мета. Визначення взаємозв’язку між індексом маси тіла, порушеннями вуглеводного обміну та показником вітаміну D при клінічних симптомах склерополікістозу яєчників (СПКЯ). Матеріали та методи. Гормональний аналіз проведено упродовж п’ятого — сьомого днів менструального циклу на підставі визначення у сироватці крові фолікулостимулюючого, лютеїнізуючого гормонів, тестостерону, глобуліну, що зв’язує статеві гормони, дегідроепіандростерону сульфату, дегідротестостерону у 45 жінок із СПКЯ віком 18–25 років. Результати. Прослідковано зв’язки вмісту вітаміну D і гормонального забезпечення репродуктивної системи у жінок із СПКЯ, продемонстровано тригерну роль зниження рівня вітаміну D у формуванні гормонального дисбалансу та клінічних гіперандрогенних проявів інсулінорезистентності у жінок із СПКЯ. Висновки. Пацієнтки із СПКЯ та недостатнім рівнем вітаміну D, незважаючи на відсутність надмірної маси тіла та ожиріння, мають більш виражені зміни вуглеводного обміну, ніж пацієнтки без СПКЯ.

Актуальность. Фертильность женщин, особенно с эндокринным гиперандрогенным дисбалансом, заслуживает особого внимания, поскольку частота репродуктивных потерь в этой группе достигает почти 67 %. Цель. Определение взаимосвязи между индексом массы тела, нарушениями углеводного обмена и показателем витамина D при клинических симптомах склерополикистоза яичников (СПКЯ). Материалы и методы. Гормональный анализ проведен на протяжении пятого — седьмого дней менструального цикла на основании определения в сыворотке крови фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов, тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, дегидроэпиандростерона сульфата, дегидротестостерона у 45 женщин с СПКЯ в возрасте 18–25 лет. Результаты. Установлена взаимосвязь содержания витамина D и гормонального обеспечения репродуктивной системы у женщин с СПКЯ, продемонстрирована триггерная роль снижения уровня витамина D в формировании гормонального дисбаланса и клинических гиперандрогенных проявлений инсулинорезистентности у женщин с СПКЯ. Выводы. Пациентки с СПКЯ и недостаточным уровнем витамина D, несмотря на отсутствие избыточной массы тела и ожирения, имеют более выраженные изменения углеводного обмена, чем пациентки без СПКЯ.

Background. Fertility of women, especially with an endocrine hyperandrogenic imbalance, requires special attention, as incidence of reproductive losses in this group reaches almost 67 %. The objective is to determine the correlation between body mass index, violations of carbohydrate metabolism and vitamin D level in clinical symptoms of polycystic ovary syndrome (PCOS). Materials and methods. Hormonal analysis is conducted during days 5–7 of menstrual cycle by evaluating serum levels of follicle-stimulating and luteinizing hormones, testosterone, sex hormone-binding globulin, dehydroepiandrosterone sulfate, dehydrotestosterone in 45 women with PCOS aged 18–25 years. Results. The relationship between vitamin D content and hormonal maintenance of the reproductive system in women with PCOS has been traced; a trigger role of reducing the level of vitamin D has been shown in the formation of hormonal imbalance and clinical hyperandrogenic manifestations of insulin resistance in women with PCOS. Conclusions. Patients with PCOS and insufficient level of vitamin D, despite the absence of excessive body weight and obesity, have more significant changes in carbohydrate metabolism than patients without PCOS.

Ключевые слова

склерополікістоз яєчників; інсулінорезистентність; вітамін D

склерополикистоз яичников; инсулинорезистентность; витамин D

polycystic ovary syndrome; insulin resistance; vitamin D

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.14.3.2018.136417

Вступ

Збереження репродуктивного потенціалу нації є стратегічним завданням щодо забезпечення сталого розвитку суспільства [1]. Фертильність жінок, особливо з ендокринним гіперандрогенним дисбалансом, заслуговує на особливу увагу, оскільки частота репродуктивних втрат у цій групі сягає майже 67 % [2].

Гіперандрогенне домінування при склерополікістозі яєчників (СПКЯ) часто супроводжується станом інсулінорезистентності (ІР), порушенням толерантності до глюкози і цукровим діабетом (ЦД) 2-го типу [3]. Дослідженнями багатьох авторів доведено, що жінки із СПКЯ та підвищеним індексом маси тіла (ІМТ) мають більш виражену ІР порівняно з жінками з аліментарним ожирінням без СПКЯ [4].

На сьогодні широко дискутується питання впливу дефіциту вітаміну D на формування ожиріння й ІР у жінок із СПКЯ та гіперандрогенним гормональним дисбалансом [5, 6].

Мета дослідження — визначення взаємозв’язку між ІМТ, порушенням вуглеводного обміну та показником вітаміну D при клінічних симптомах СПКЯ.

Матеріали та методи

Основну клінічну групу сформували 45 жінок із СПКЯ віком 18–25 років. Відбір пацієнток проводили відповідно до критеріїв Роттердамського консенсусу (2003). Група контролю (n = 31) — здорові жінки репродуктивного віку з овуляторним менструальним циклом, без клінічних ознак гіпер–андрогенного домінування. Обстеження жінок контрольної групи проводилося в плані підготовки до вагітності.

Гормональний аналіз проведено упродовж п’ятого — сьомого днів менструального циклу на підставі визначення в сироватці крові фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), лютеїнізуючого гормону (ЛГ), тестостерону, глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), дегідроепіандростерону сульфату (ДГЕА-С), дегідротестостерону (ДГТ). Дослідження проведено з використанням імуноферментного методу реагентами фірми «Алкор-Біо». Рівень 17-гідроксипрогестерону (17-ОП) визначали реактивами фірми DRG (Німеччина). Корекцію рівня вітаміну D проводили згідно з міжнародними настановами [7]. Дослідження 25-гідроксивітаміну D (нмоль/л) виконували твердофазним імуноферментним аналізом на приладі Sunrise Tecan (медична лабораторія DILA). Трактування результатів: понад 75 нмоль/л — норма, від 75 до 50 нмоль/л — недостатність вітаміну D, нижче 50 нмоль/л — дефіцит. Усім хворим проводили глюкозотолерантний тест (ГТТ) з визначенням рівня інсуліну в крові натще та після навантаження глюкозою та вираховували індекси ІР (Саro, НОМА), сонографічне обстеження органів малого таза проводили на п’ятий — сьомий день менструального циклу на апараті Aloka-Hitachi з використанням вагінального датчика із змінною частотою 7 МГц.

Статистична обробка отриманих даних виконувалася на персональному комп’ютері з використанням стандартного пакета програм прикладного статистичного аналізу (Statistica for Windows v.6). Проводили оцінку міжгрупових різниць ознак із безперервним розподілом за t-критерієм Стьюдента. Критичний рівень значимості дорівнював 0,05.

Результати

Середній вік жінок основної групи становив 20,3 ± 1,7 року, у групі контролю — 20,9 ± 1,6 року. За часом настання менархе групи порівняння були репрезентативними: 13,30 ± 0,34 року в основній групі та 13,00 ± 0,23 року — в контрольній (р > 0,05). При оцінюванні анамнезу становлення менструального циклу обстежених жінок із СПКЯ продемонстровано, що порушення менструального циклу з менархе відзначали 40 (88,9 %) респонденток. При цьому опсоменорея виявилася у 36 (80 %) з них, а менорагії — у 2 (4,4 %); 5 (11,1 %) пацієнток мали регулярний менструальний цикл. Кореляційних відмінностей між віком і часом формування порушення менструального циклу не визначалося (r = 0,14; p = 0,051), що може бути свідченням допубертатного ураження яєчників. Гірсутизм різного ступеня було діагностовано в усіх обстежених жінок основної групи, середній показник гірсутного числа — 9,1 ± 1,4 бала.

Маса тіла пацієнток із СПКЯ становила 60,20 ± 2,76 кг із медіаною 57,3 ± 3,9 кг; у групі конт–ролю — 46,51 ± 1,80 кг, медіана — 44,6 ± 2,3 кг. ІМТ у жінок основної групи дорівнював 21,05 ± 1,05 кг/м², у групі контролю — 20,95 ± 1,48 кг/м².

Отже, при відмінності за показником ІМТ спостерігалася чітка тенденція до зростання маси тіла жінок із СПКЯ (рис. 1).

Викликав інтерес аналіз показника зросту в обстежених пацієнток, при якому відзначено негативний кореляційний зв’язок з індексом НОМА (рис. 2).

Порівняння показника толерантності до глюкози в обстежених пацієнток дало можливість встановити у здорових жінок негативний кореляційний зв’язок середньої сили з показником ЛГ (r = –0,38) та позитивний — за показником ДГТ рівня естрадіолу. У групі жінок із СПКЯ також встановлено позитивний кореляційний зв’язок між толерантністю до глюкози та індексом НОМА (r = 0,45) (рис. 3).

Отже, тільки у пацієнток із СПКЯ індекс толерантності до глюкози був вірогідно змінений щодо групи здорових жінок.

Аналіз індексу Саrо в обстежених виявився дещо несподіваним, оскільки продемонстрував кореляційні зв’язки: негативний середньої сили між ІМТ та індексом НОМА у хворих із СПКЯ (r = –0,33 та –0,41 відповідно) та позитивний (r = 0,33) — з показником вітаміну D. Щодо групи контролю відзначено один значущий позитивний кореляційний зв’язок між індексом Саrо та величиною ДГЕА-С (r = 0,42).

Оскільки сьогодні існують протилежні точки зору про зв’язок вмісту вітаміну D із гормональним забезпеченням функціонування репродуктивної системи у жінок, хворих на СПКЯ, ми прослідкували рівень вітаміну D залежно від гормонального забезпечення. Нами встановлено тільки один позитивний середньої сили зв’язок між вмістом вітаміну D та індексом Саrо (r = 0,39) у жінок із СПКЯ та декілька негативних — із показником маси тіла (r = –0,52), індексом НОМА (r = –0,45), показником загального тестостерону (r = –0,37), ДГТ (r = –0,36) і чітко вираженим негативним зв’язком із показником гірсутного числа (r = –0,72) (рис. 4).

Кореляційні зв’язки у групі контролю мали такий характер: позитивний зв’язок вмісту вітаміну D та ІМТ (r = 0,38), негативний — з віком (r = –0,38), індексом НОМА (r = –0,45), ДГТ (r = –0,46).

Обговорення

На сьогодні опубліковано все більше даних про роль дефіциту вітаміну D у патогенезі не лише патології кісткової системи, а й ожиріння, ЦД, дисліпідемії, артеріальної гіпертензії, запалення, аутоімунної та онкологічної патології, порушень репродуктивного здоров’я [8–11]. Традиційна характеристика вітаміну D як гормону, що регулює мінеральний обмін, поповнилася новими даними, які суттєво розширили уяву про його фізіологічну роль. Активні метаболіти вітаміну D регулюють проліферацію та диференціацію клітин, синтез ліпідів, білків, ензимів, гормонів, роботу органів і систем, забезпечують захисну та репродуктивну функції [12].

Традиційно вітамін D зараховують до жиророзчинних вітамінів, але свою дію в організмі він чинить як гормон. Кальцитріол (D-гормон) функціонує двома шляхами: клітинним — через зв’язування з нуклеарними рецепторами вітаміну D і подальшою експресією 229 генів та мембранним — через зв’язування з мембранними рецепторами.

Участь вітаміну D у регуляції репродуктивної функції підтверджується наявністю рецепторів до вітаміну D і вітамін D-гідроксилазних ензимів в яєчниках (особливо у гранульозних клітинах), гіпофізі, молочній залозі, а також в ендометрії та плаценті, що підтверджує локальний синтез гормональних метаболітів вітаміну [13–15].

Отримані нами результати порівнянні з даними літератури. Так, підтверджено, що у жінок із СПКЯ, в яких є ознаки метаболічного синдрому та надмірна маса тіла, є дефіцит 25(ОН)D [16]. Механізми, що лежать в основі взаємозв’язку низьких рівнів 25(ОН)D і ожиріння, не до кінця вивчені. Існує думка, що ожиріння може сприяти зменшенню циркулюючого в крові вітаміну D шляхом затримки його в жировій тканині [17]. У дослідженнях показано, що підвищення рівня 25(ОН)D через 24 години після ультрафіолетового опромінення тіла на 57 % нижче в осіб з ожирінням, ніж без такого [18]. Існують докази того, що низькі рівні вітаміну D пов’язані з ожирінням, і навпаки, недостатнє споживання цього вітаміну може бути предиктором ожиріння [19]. У систематичному огляді підтверджено зворотний зв’язок між рівнем вітаміну D у плазмі крові та інсулінорезистентністю у жінок із СПКЯ [14]. Описані механізми геномної стимуляції мРНК-рецептора інсуліну за допомогою сигналізації рецептора до вітаміну D можуть частково пояснити зв’язок карбогідратного обміну з метаболізмом вітаміну D [20].

Ряд публікацій свідчить про зв’язок між дефіцитом вітаміну D і рівнями тестостерону, дегідроепіандростерону сульфатом і глобуліном, що зв’язує статеві гормони. Описана позитивна кореляція між рівнем останнього та 25(ОН)D у плазмі крові, а також негативна — між вітаміном D і гірсутним числом, причому показники залишалися статистично значущими після поправки на ІМТ [15]. Зважаючи на овуляторну дисфункцію при СПКЯ, фахівці продовжують вивчення гомеостазу кальцію в патогенезі ановуляції при цій патології. У клінічних дослідженнях за участю жінок із безпліддям на тлі СПКЯ показано, що лікування метформіном у поєднанні з кальцієм і вітаміном D сприяє збільшенню кількості домінантних фолікулів порівняно із застосуванням метформіну та плацебо [14].

Оскільки показник ДГТ впливає на показник гірсутного числа та його зростання є зрозумілим для групи пацієнток із СПКЯ, то негативний зв’язок із вітаміном D у групі контролю викликав надзвичайний інтерес. Ми прослідкували його зв’язок з іншими показниками в обстежених жінок. Для групи контролю відзначені позитивні кореляційні зв’язки між індексом НОМА, показниками ГТТ і гірсутним числом (r = 0,40, r = 0,49, r = 0,43) та негативний між вітаміном D і масою тіла (r = –0,46, r = –0,42).

У пацієнток із СПКЯ встановлено позитивний кореляційний зв’язок між ЛГ, ЛГ/ФСГ, індексом НОМА, гірсутним числом, показниками ГТТ (r = 0,35, r = 0,33, r = 0,56, r = 0,37, r = 0,32 відповідно) та негативний — з показником вмісту вітаміну D.

Висновки

Пацієнтки із СПКЯ та недостатнім рівнем вітаміну D, незважаючи на відсутність надмірної маси тіла та ожиріння, мають більш виражені зміни вуглеводного обміну, ніж пацієнтки без СПКЯ.

Показник маси тіла є досить вагомим для формування порушень вуглеводного обміну у подальшому, тому підлягає контролю при плануванні вагітності в усіх жінок.

Зниження рівня вітаміну D можна розглядати як тригер у формуванні гормональних дисбалансів із гіперандрогенним домінуванням у жінок.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Список литературы

1. Sharma R., Biedenharn K.R., Fedor J.M., Agarwal A. Lifestyle factors and reproductive health: taking control of your fertility // Reprod. Biol. Endocrinol. — 2013. — Vol. 11. — P. 66. doi: 10.1186/1477-7827-11-66.

2. Зміни гормонально-імунної регуляції як предиктор невиношування вагітності у жінок з гіперандрогенією / Семенюк Л.М., Яроцький М.Є., Ліхачов В.К., Добровольська Л.М. // Вісник проблем біології і медицини. — 2015. — Т. 1(124). — С. 35-138.

3. Celik C., Tasdemir N., Abali R. et al. Progression to impaired glucose tolerance or type 2 diabetes mellitus in polycystic ovary syndrome: a controlled follow-up study // Fertil. Steril. — 2014. — Vol. 101(4). — P. 1123-8.e1. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.12.050.

4. Morley L.C., Tang T., Yasmin E. et al. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility // Cochrane Database Syst. Rev. — 2017. — Vol. 11. — CD003053. doi: 10.1002/14651858.CD003053.pub6.

5. He C., Lin Z., Robb S.W., Ezeamama A.E. Serum Vitamin D Levels and Polycystic Ovary syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis // Nutrients. — 2015. — Vol. 7(6). — P. 4555-4577. doi: 10.3390/nu7064555.

6. Thomson R.L., Spedding S., Buckley J.D. Vitamin D in the aetiology and management of polycystic ovary syndrome // Clin. Endocrinol. — 2012. — Vol. 77. — P. 343-350. doi: 10.1111/j.1365-2265.2012.04434.x.

7. Endocrine Society: Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline / M.F. Holick, N.C. Binkley, H.A. Bischoff-Ferrari [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2011. — Vol. 96. — Р. 1911-1930.

8. Wild R.A., Rizzo M., Clifton S., Carmina E. Lipid levels in polycystic ovary syndrome: Systematic review and meta-ana–lysis // Fertil. Steril. — 2011. — Vol. 95. — P. 1073-1079. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.12.027.

9. Thomson R.L., Spedding S., Buckley J.D. Vitamin D in the aetiology and management of polycystic ovary syndrome // Clin. Endocrinol. — 2012. — Vol. 77. — P. 343-350. doi: 10.1111/j.1365-2265.2012.04434.x.

10. De Groot P.C., Dekkers O.M., Romijn J.A. et al. Pcos, coronary heart disease, stroke and the influence of obesity: A systematic review and meta-analysis // Hum. Reprod. Update. — 2011. — Vol. 17. — P. 495-500.

11. Khan H., Kunutsor S., Franco O.H., Chowdhury R. Vitamin D, type 2 diabetes and other metabolic outcomes: A systematic review and meta-analysis of prospective studies // Proc. Nutr. Soc. — 2013. — Vol. 72. — P. 89-97. doi: 10.1017/S0029665112002765.

12. Song Y., Wang L., Pittas A.G. et al. Blood 25-hydroxyvitamin D levels and incident type 2 diabetes: A meta-analysis of prospective studies // Diabetes Care. — 2013. — Vol. 36. — P. 1422-1428. doi: 10.2337/dc12-0962.

13. Verdoia M., Schaffer A., Sartori C. et al. Vitamin D deficiency is independently associated with the extent of coronary artery disease // Eur. J. Clin. Investig. — 2014. — Vol. 44. — P. 634-642. doi: 10.1111/eci.12281.

14. Krul-Poel Y.H., Snackey C., Louwers Y. et al. The role of vitamin D in metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome: A systematic review // Eur. J. Endocrinol. — 2013. — Vol. 169. — P. 853-865. doi: 10.1530/EJE-13-0617.

15. Wehr E., Pilz S., Schweighofer N., Giuliani A. et al. Association of hypovitaminosis D with metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome // Eur. J. Endocrinol. — 2009. — Vol. 161. — P. 575-582. doi: 10.1530/EJE-09-0432.

16. Hassan N.E., El-Orabi H.A., Eid Y.M., Mohammed N.R. Effect of 25-hydroxyvitamin D on metabolic parameters and insulin resistance in patients with polycystic ovarian syndrome // Middle East Fertil. Soc. J. — 2012. — Vol. 17. — P. 176. doi: 10.1016/j.mefs.2012.04.005.

17. Nestler J.E., Reilly E.R., Cheang K.I. et al. A pilot study: Effects of decreasing serum insulin with diazoxide on vitamin D levels in obese women with polycystic ovary syndrome // Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. — 2012. — Vol. 123. — P. 209-219.

18. Li H.W., Brereton R.E., Anderson R.A. et al. Vitamin D deficiency is common and associated with metabolic risk factors in patients with polycystic ovary syndrome // Metab. Clin. Exp. — 2011. — Vol. 60. — P. 1475-1481. doi: 10.1016/j.metabol.2011.03.002.

19. Tsakova A.D., Gateva A.T., Kamenov Z.A. 25(OH) vitamin D levels in premenopausal women with polycystic ovary syndrome and/or obesity // Int. J. Vitam. Nutr. Res. — 2012. — Vol. 82. — P. 399-404. doi: 10.1024/0300-9831/a000137.

20. Guducu N., Gormus U., Kutay S.S. et al. 25-hydroxyvitamin D levels are related to hyperinsulinemia in polycystic ovary syndrome // Gynecol. Endocrinol. — 2014. — P. 1-4.