Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 14, №4, 2018

Вернуться к номеру

Роль адипоцитокінів у розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки у хворих на артеріальну гіпертензію й ожиріння

Авторы: Яринич Ю.М.
Вищий державний навчальний заклад України «Буковинський державний медичний університет», м. Чернівці, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

Актуальність. На сьогодні поширеність неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) зростає у всьому світі паралельно з епідемією ожиріння й цукрового діабету (ЦД) 2-го типу. Мета: проаналізувати рівні лептину, адипонектину й наявність лептинорезистентності у хворих із НАЖХП та ожирінням (ОЖ). Матеріали та методи. Обстежено 96 хворих на НАЖХП. Середній вік пацієнтів становив 53,70 ± 5,34 року. Компенсований ЦД 2-го типу виявлено в 44 хворих. 50 практично здорових осіб, порівнянних за віком та статтю (60 % жінок, 40 % чоловіків), становили групу контролю. Рівні лептину, адипонектину вивчали методом імуноферментного аналізу. Результати. Рівень лептину вірогідно вищий у жінок загалом, ніж у чоловіків, незалежно від виду НАЖХП (стеатоз (НАСП) чи стеатогепатит (НАСГ)) та ступенів ОЖ у 1,74–2,39 раза (рч < 0,001). У чоловіків із стеатогепатозом концентрація лептину перевищувала відповідний показник у чоловіків із стеатогепатитом на 25,39 % (рНАСГ < 0,05). Окрім того, за наявності ОЖ ІІІ ступеня вміст лептину був вищим, ніж при ОЖ І і ІІ ступенів, незалежно від статі. Встановлено збільшення показника лептинорезистентності, що був вищим при НАСП на 22,22 % (р < 0,05) і при НАЖХП загалом та ОЖ ІІІ ступеня — на 46,15 % (р = 0,035) і 42,79 % (р = 0,044) відповідно. Натомість концентрація протизапального адипонектину при ОЖ ІІ і ІІІ ступенів, навпаки, була нижчою, ніж при ОЖ І ступеня, на 5,73 і 5,91 % (р < 0,05). Висновки. Перебіг НАЖХП супроводжується порушенням секреторної функції адипозної тканини, гіперлептинемією, більш вираженими в жінок, без чіткої залежності НАСП або НАСГ і ступеня ОЖ. Ожиріння ІІ і ІІІ ступенів асоціюється з нижчим вмістом адипонектину (р < 0,05).

Актуальность. На сегодня распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) растет во всем мире параллельно с эпидемией ожирения и сахарного диабета (СД) 2-го типа. Цель: проанализировать уровни лептина, адипонектина и наличие лептинорезистентности у больных НАЖБП и ожирением (ОЖ). Материалы и методы. Обследовано 96 больных НАЖБП. Средний возраст пациентов составил 53,70 ± 5,34 года. Компенсированный СД 2-го типа выявлен у 44 больных. 50 практически здоровых человек, сопоставимых по возрасту и полу (60 % женщин, 40 % мужчин), составили группу контроля. Уровни лептина, адипонектина изучали методом иммуноферментного анализа. Результаты. Выявлено, что уровень лептина достоверно выше у женщин в целом, чем у мужчин, независимо от вида НАЖБП (стеатоз (НАСП) или стеатогепатит (НАСГ)) и степеней ОЖ в 1,74–2,39 раза (рч < 0,001). У мужчин со стеатогепатозом концентрация лептина была больше, чем у мужчин с стеатогепатитом, на 25,39 % (рНАСГ < 0,05). Кроме того, при наличии ОЖ III степени содержание лептина было выше, чем при ОЖ I и II степеней, независимо от пола. Установлено увеличение показателя лептинорезистентности, который был выше при НАСП на 22,22 % (р < 0,05) и при НАЖБП в целом и ОЖ III степени — на 46,15 % (р = 0,035) и 42,79 % (р = 0,044) соответственно. Зато концентрация противовоспалительного адипонектина при ОЖ II и III степеней, наоборот, была ниже, чем при ОЖ I степени, на 5,73 и 5,91 % (р < 0,05). Выводы. Течение НАЖБП сопровождается нарушением секреторной функции адипозной ткани, гиперлептинемией, более выраженными у женщин, без четкой зависимости НАСП или НАСГ и степени ОЖ. Ожирение II и III степеней ассоциируется с низким содержанием адипонектина (р < 0,05).

Background. Incidence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is increasing throughout the world along with epidemic of obesity (OB) and type 2 diabetes mellitus. The purpose of the study was to analyze the levels of leptin, adiponectin and leptin resistance in patients with NAFLD and OB. Mate­rials and methods. The study involved 96 patients with NAFLD. The average age of patients was 53.70 ± 5.34 years. Compensated type 2 diabetes mellitus was diagnosed in 44 individuals. Fifty apparently healthy people matched by age and sex (60 % — women, 40 % — men) were included into the control group. Levels of leptin, adiponectin were studied by enzyme-linked immunosorbent assay. Results. It was found that leptin levels are much higher (1.74–2.39 times; p < 0.001) in women than in men, regardless of the type of NAFLD (steatosis or non-alcoholic steatohepatitis (NASH)) and the degrees of OB. In men with steatohepatosis, the concentration of leptin prevailed over that of men with steatohepatitis — by 25.39 % (pNASH < 0.05). Additionally, in the presence of OB degree III, the content of leptin was higher than in OB degrees I and II, regardless of sex. There was an increase in the rate of leptin resistance by 22.22 % (p < 0.05) in steatosis, and by 46.15 % (p = 0.035) and 42.79 % (p = 0.044), respectively, in patients with NAFLD in general and with OB degree III. On the contrary, the concentration of anti-inflammatory adiponectin in OB degrees II and III was lower than in OB degree I by 5.73 and 5.91 % (p < 0.05). Conclusions. The course of NAFLD is accompanied by disorders in the secretory function of adipose tissue, hyperleptinemia, more severe in women, without a clear dependence of steatosis or NASH and the degree of obesity. OB degrees II and III is associated with lower content of adiponectin (p < 0.05).


Ключевые слова

неалкогольна жирова хвороба печінки; ожиріння; лептин; адипонектин; лептинорезистентність

неалкогольная жировая болезнь печени; ожирение; лептин; адипонектин; лептинорезистентность

non-alcoholic fatty liver disease; obesity; leptin; adiponectin; leptin resistance

Вступ

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) вважається складовою метаболічного синдрому або інсулінорезистентності (ІР); її поширеність зростає в усьому світі паралельно з епідемією ожиріння й зростанням поширеності цукрового діабету (ЦД) 2-го типу [1]. Клінічна картина НАЖХП може бути представлена як неалкогольним простим стеатозом (НАСП), так і неалкогольним стеатогепатитом (НАСГ). НАЖХП на сьогодні є глобальною проблемою громадського здоров’я, яка, крім печінкових наслідків (цироз печінки та/або гепатоцелюлярна карцинома), має системні ускладнення, пов’язані з ІР та розвитком серцево-судинних захворювань [2].
ІР та адипокіни відіграють безпосередню роль у патогенезі НАСП і розвитку в подальшому НАСГ [3]. Проте конкретні механізми та їх роль залишаються ще не з’ясованими, і роль лептину в патогенезі й прогресуванні НАЖХП не встановлено. Раніше існувала гіпотеза, що лептин має антистеатозний ефект, але надмірні його рівні можуть призвести до запалення печінки й розвитку фіброзу [4]. Експериментальними дослідженнями на мишах показано, що, хоча дефіцит лептину може призвести до стеатозу печінки, надлишок лептину сприяє запаленню печінки й фіброзу [5]. У зв’язку з цим його потенційне використання у пацієнтів із НАЖХП і НАСП потребує додаткового розуміння ролі лептину в ліпідному обміні, запаленні печінки й розвитку фіброзу.
Клінічні дані про рівень циркулюючого лептину в пацієнтів із НАЖХП є суперечливими, а деякі автори повідомляють про вищий його рівень у даних пацієнтів, ніж у контролі [6]. Висвітлення ролі лептину в патогенезі НАЖХП як неінвазивного біохімічного маркера може мати велике клінічне значення при терапії НАЖХП і НАСП [7, 8]. 
Жирова тканина є основним місцем виробництва ендогенного адипонектину, хоча також були виявлені інші потенційні джерела, такі як м’язові клітини, міоцити серця або ендотеліальні клітини [9].
Рівень адипонектину помітно знижується при ендогенному ожирінні та ІР, а також при НАЖХП, атеросклерозі й ЦД 2-го типу [10, 11]. У більш ранніх дослідженнях показано зниження експресії адипонектину в пацієнтів із НАСП і підвищення його рівня після успішного схуднення [12]. Гіпоадипонектинемія була ключовою особливістю пацієнтів із НАЖХП. Досі незрозуміло, чому перехід від простого стеатозу до неалкогольного стеатогепатиту приводить до подальшого зниження рівня адипонектину [13]. Питання, пов’язані з гендерними ознаками, також становлять інтерес: у дослідженні RAINE, проведеному в Західній Австралії, показано гендерні відмінності рівня адипонектину. Так, у чоловіків концентрація адипонектину в сироватці крові порівняно з жінками була меншою [14].
Однак справжня роль адипокінів як секреторних месенджерів жирової тканини вивчена недостатньо, у тому числі при НАЖХП у поєднанні з артеріальною гіпертензією (АГ) та ожирінням [8].
Тому метою нашого дослідження було проаналізувати рівні лептину, адипонектину й наявність лептинорезистентності (ЛР) у хворих на НАЖХП, есенційну АГ та ОЖ. 

Матеріали та методи

Дослідження проводили з дотриманням основних положень GСР (1996), Конвенції Ради Європи про права людини й біомедицину, Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації про етичні принципи виконання наукових медичних досліджень за участі людини з підписанням інформованої згоди пацієнта на участь у дослідженнях. Обстежено 96 хворих на НАЖХП, які проходили обстеження й лікування на базі комунальних медичних установ міських поліклінік № 1 та № 3 м. Чернівців, а також амбулаторій загальної практики — сімейної медицини Вижницького району Чернівецької області. Серед обстежених переважали жінки — 58,33 % (56), чоловіків було 41,67 % (40). Середній вік пацієнтів становив 53,70 ± 5,34 року. Компенсований ЦД 2-го типу тривалістю від двох до семи років був у 45,83 % (44) хворих. 50 практично здорових людей, порівнянних за віком (47,99 ± 8,46 року) та статтю (60 % жінок, 40 % чоловіків), становили групу контролю.
Діагноз НАЖХП виставляли відповідно до Наказу № 826 МОЗ України від 06.11.2014 [15]. Ступінь ожиріння визначали за індексом маси тіла (ІМТ) (відношення маси тіла до зросту, піднесеного до квадрата). При ІМТ ≥ 30 кг/м2 виставляли діагноз ожиріння [15]. Досліджувані заперечували вживання алкоголю в дозах: для чоловіків — > 50 г етанолу/тиждень, для жінок — > 30 г етанолу/тиждень упродовж останнього року. 
Функцію печінки вивчали за активністю показників дезінтоксикаційної й білково-синтетичної функції гепатоцитів, наявністю або відсутністю ознак цитолізу, мезенхімально-запального синдрому або синдрому холестазу. Кількісний вміст лептину й адипонектину в плазмі вивчали методом імуноферментного аналізу з використанням набору реактивів Leptin (Sandvich) ELISA (DRG, Німеччина) і Adiponectin ELISA (Mediagnost, Німеччина). Лептинорезистентність визначали за формулою:
За референтні значення адипонектину приймали дані практично здорових осіб — > 75 нг/мл, лептину для жінок — < 21 нг/мл, для чоловіків — < 14 нг/мл (відповідно до інструкції виробника). 
Статистичну обробку проводили за допомогою прикладних програм МS® Ехсеl® 2010™, Ргіmег оf Віоstatіstics® 6.05 і Statistіса® 7.0 (StаtSoft Іnс., США). Різницю вважали вірогідною при р < 0,05.

Результати

Активність жирової тканини за вмістом адипоцитокінів у плазмі залежно від виду НАЖХП (НАСГ, НАСП) та ступенів ОЖ наведено на рис. 1, 2. Рівень лептину вірогідно вищий у жінок загалом, ніж у чоловіків, незалежно від НАСГ чи НАСП і ступенів ОЖ у 1,74–2,39 раза (рч < 0,001). Однак у чоловіків із стеатогепатозом концентрація лептину перевищувала показник у чоловіків із стеатогепатитом на 25,39 % (40,72 ± 2,06 нг/мл проти 30,38 ± 3,92 нг/мл (рНАСГ < 0,05)). Окрім того, за наявності ОЖ ІІІ ступеня вміст лептину був вищим (чоловіки — 43,58 ± 7,66 нг/мл, жінки — 104,30 ± 9,25 нг/мл), ніж при ОЖ І і ІІ ступенів, незалежно від статі: у чоловіків — на 48,99 % (22,23 ± 3,77 нг/мл) (рОЖ1 = 0,022) і 43,55 % (24,60 ± 5,59 нг/мл) (рОЖ2 = 0,034), у жінок — на 53,34 % (48,67 ± 7,38 нг/мл) (рОЖ1 < 0,001) і 50,98 % (51,13 ± 6,44 нг/мл) (рОЖ2 = 0,002) відповідно. 
Також встановили збільшення показника лептинорезистентності, який був вищим при НАСП на 22,22 % (НАСГ — 20,09 ± 2,37 ум.од, НАСП — 25,83 ± 0,88 ум.од) (р < 0,05), при НАЖХП загалом і ОЖ ІІІ ступеня (33,28 ± 6,07 ум.од.) — на 46,15 % (17,92 ± 2,31 ум.од.) (р = 0,035) і 42,79 % (19,04 ± 3,15 ум.од.) (р = 0,044) відповідно. Натомість концентрація протизапального адипонектину при ОЖ ІІ (73,88 ± 2,05 нг/мл) і ІІІ (73,28 ± 2,53 нг/мл) ступенів, навпаки, була нижчою, ніж при ОЖ І ступеня (77,88 ± 1,81 нг/мл), на 5,73 і 5,91 % (р < 0,05).

Обговорення

Однофакторний дисперсійний аналіз підтвердив асоціацію НАЖХП із високим вмістом лептину в чоловіків (F = 236,86, p < 0,001) і показником ЛР (F = 283,94, p < 0,001) (рис. 1), що збігається з даними літератури [17].
Підвищений рівень у сироватці крові лептину прямо пропорційно співвідноситься з тяжкістю захворювання печінки, тобто переходом запальних процесів у фіброз [18]. Також гіперлептинемія, поєднана із НАЖХП, незалежно від статі є чинником ризику розвитку ЦД 2-го типу. Ця асоціація опосередкована секреторною дисфункцією й резистентністю до інсуліну [19].
S.A. Polyzos, J. Kountouras, C.S. Mantzoros стверджують, що використання рекомбінантного лептину може позитивно впливати при неалкогольному стеатозі печінки у пацієнтів НАЖХП із наявною гіполептинемією. Якщо у пацієнтів із НАЖХП виявлено нормолептинемію або гіперлептинемію, використання лептину не рекомендується [6]. 
Для діагностики й прогнозування важливий рівень адипонектину. У плазмі крові рівень його вірогідно знижується при вісцеральному ожирінні й патологічних станах, для яких характерна інсулінорезистентність. Гіпоадипонектинемія характерна для неалкогольного стеатогепатиту. Адипонектин проявляє виражену протизапальну дію в печінці, сприяє зменшенню стеатозу, гепатомегалії й запальних проявів на тваринних моделях експериментальної алкогольної й неалкогольної жирової хвороби печінки за рахунок зменшення експресії TNF-α в печінці й зниження синтезу жирних кислот (↓АСС, FAS) і підвищення PPAR-α індукованого β-окислення в мітохондріях (↑СТР-I) [16]. Але деякі дослідження вказують, що за умови високого рівня адипонектину в сироватці крові у хворих із НАЖХП можна прогнозувати погіршення стану й виникнення ризику розвитку гепатоцелюлярної карциноми [20].
У нашому дослідженні ожиріння асоціювалося із підвищеним вмістом лептину в чоловіків (F = 77,95, p < 0,001) і високим його рівнем у жінок (F = 341,43, p < 0,001), високим показником ЛР (F = 103,17, p < 0,001) і зниженням протизапального адипонектину (F = 44,84, p < 0,001) (рис. 2).

Висновки

Перебіг НАЖХП супроводжується порушенням секреторної функції адипозної тканини, гіперлептинемією, вагоміше в жінок, без чіткої залежності НАСП чи НАСГ і ступеня ОЖ. 
ОЖ ІІ і ІІІ ступенів асоціюється з нижчим вмістом адипонектину (р < 0,05).
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Список литературы

1. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease // J. Hepato–logy. — 2016. — Vol. 64(6). — P. 1388-1402. doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.11.004
2. Vernon G. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic stea–tohepatitis in adults / G. Vernon, A. Baranova, Z.M. Younossi // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2011. — Vol. 34. — Р. 274-285.
3. Ding Y., Li S., Ma R.L. et al. Association of homeostasis model assessment of insulin resistance, adiponectin, and low-grade inflammation with the course of the metabolic syndrome // Clin. Biochem. — 2015. — Vol. 48(7–8). — P. 503-7. 
4. The potential adverse role of leptin resistance in nonalcoholic fatty liver disease: a hypothesis based on critical review of literature / S.A. Polyzos, J. Kountouras, C. Zavos, G. Deretzi // J. Clin. Gastroenterol. — 2011. — Vol. 45. — Р. 50-54.
5. Hyperresponsivity to low-dose endotoxin during progression to nonalcoholic steatohepatitis is regulated by leptin-media–ted signalling / K. Imajo, K.Fujita, M. Yoneda [et al.] // Cell. Metab. — 2011. — Vol. 16. — Р. 44-54.
6. Polyzos S.A. Leptin in nonalcoholic fatty liver disease: A narrative review / S.A. Polyzos, J. Kountouras, C.S. Mantzoros // Metabolism Clinical and Experimental. — 2015. — Vol. 64, № 1. — P. 60-78. 
7. Polyzos S.A. Necessity for timely noninvasive diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease / S.A. Polyzos, C.S. Mantzoros // Metabolism. — 2014. — Vol. 63. — Р. 161-167.
8. Polyzos S.A. Leptin in health and disease: facts and expectations at its twentieth anniversary / S.A. Polyzos, C.S. Mantzoros // Metabolism. — 2015. — Vol. 64. — Р. 5-12.
9. A novel serum protein similar to C1q, produced exclusively in adipocytes / P.E. Scherer, S. Williams, M. Fogliano [et al.] // J. Biol. Chem. — 1995. — Vol. 270. — P. 26746-26749.
10. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity / Y. Arita, S. Kihara, N. Ouchi [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1999. — Vol. 257. — P. 79-83.
11. Beyond insulin resistance in nash: TNF-α or adiponectin? / J.M. Hui, A. Hodge, G.C. Farrell [et al.] // Hepatology. — 2004. — Vol. 40. — P. 46-54.
12. Moschen A.R., Molnar C., Wolf A.M. et al. Effects of weight loss induced by bariatric surgery on hepatic adipocytokine expression // J. Hepatol. — 2009. — Vol. 51. — P. 765-777. 
13. Serum total adiponectin in nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis / S.A. Polyzos, K.A. Toulis, D.G. Goulis [et al.] // Metabolism. — 2011. — Vol. 60. — P. 313-335.
14. Gender-specific differences in adipose distribution and adipocytokines influence adolescent nonalcoholic fatty liver di–sease / O.T. Ayonrinde, J.K. Olynyk, L.J. Beilin [et al.] // Hepatology. — 2011. — Vol. 53. — P. 800-809.
15. Наказ МОЗ України від 06.11.2014 № 826 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги, при хронічних неінфекційних гепатитах». Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги «Неалкогольний стеатогепатит». Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах, «Неалкогольна жирова хвороба печінки». — К.: МОЗ, 2014. — C. 29-55. http://www.dec.gov.ua/mtd/_nealk_steagepatyt.html .
16. Патофізіологічна роль адипонектину в розвитку ожиріння та супутніх захворювань / Н.М. Кобиляк, Г.П. Михальчишин, О.А. Савченюк, Т.М. Фалалєєва // Світ медицини та біології. — 2013. — № 3. — С. 81-87.
17. Sadik N.A. The significance of serum levels of adiponectin, leptin, and hyaluronic acid in hepatocellular carcinoma of cirrhotic and noncirrhotic patients / N.A. Sadik, A. Ahmed, S. Ahmed // Hum. Exp. Toxicol. — 2012. — Vol. 31. — P. 311-321.
18. Gender specific association of serum leptin and insuline–mic indices with nonalcoholic fatty liver disease in prediabetic subjects / I.A. Hossain, S. Akter, M.K. Rahman, L. Ali // PLoS ONE. — 2015. — Vol. 10. — Р. e0142165.
19. Leptin receptor gene polymorphisms and the risk of non-alcoholic fatty liver disease and coronary atherosclerosis in the Chinese Han population / B.Q. An, L.L. Lu, C. Yuan [et al.] // Hepat. Mon. — 2016. — Vol. 16. — P. e35055.
20. Serum level of adiponectin and the risk of liver cancer development in chronic hepatitis C patients / T. Arano, H. Nakagawa, R. Tateishi [et al.] // Int. J. Cancer. — 2011. — Vol. 129. — P. 2226-2235.

Вернуться к номеру