Резюме
Актуальність. Везикоуретральний рефлюкс (ВУР) спостерігається в 1–2 % дитячої популяції, а його частота в дітей з інфекцією сечовивідних шляхів доcягає 70 %. Метою цього дослідження було визначення клінічного значення рівнів сечової екскреції біологічних маркерів фіброгенезу й ангіогенезу (TGF-β1, VEGF) у дітей з хронічним пієлонефритом і ВУР після ендоскопічної корекції. Матеріали та методи. Досліджені 54 дитини з III–V ступенем ВУР після ендоскопічної корекції в періоді клініко-лабораторної ремісії пієлонефриту. У дітей у добовій сечі методом імуноферментного аналізу визначали рівень екскреції TGF-β1 і VEGF за допомогою наборів Platinum ELISA (Австрія) відповідно до інструкцій виробника. Результати. При проведенні даного дослідження було виявлено вірогідно значуще підвищення показників екскреції TGF-β1 і VEGF в сечі всіх дітей з ВУР порівняно з відповідними показниками дітей контрольної групи (рк–1 = 0,000125 і рк–2 = 0,000081; рк–1 = 0,0000 і рк–2 = 0,000021 відповідно). Рівень екскреції TGF-β1 в сечі хворих з ВУР і ознаками склерозування ниркової паренхіми був вірогідно вище
(р1–2 = 0,0269) порівняно з результатами пацієнтів з ВУР без ознак нефросклерозу. Рівень екскреції VEGF з сечею у пацієнтів з ВУР і ознаками склерозування ниркової паренхіми порівняно з показниками пацієнтів з ВУР без ознак нефросклерозу були вірогідно нижчими (р1–2 = 0,0163). При дослідженні показників сечової екскреції TGF-β1 і VEGF встановлено, що критерій Краскела — Уолліса був високо статистично значимий, отже статистичні характеристики відповідних показників різних груп значимо відрізнялися між собою. Висновки. Таким чином, рівні екскреції з сечею біомаркерів фіброгенезу й ангіогенезу можуть бути використані як маркери розвитку рубцювання ниркової паренхіми у дітей з ВУР.
Актуальность. Везикоуретральный рефлюкс (ВУР) наблюдается у 1–2 % детской популяции, а его частота у детей с инфекциями мочевыводящих путей достигает 70 %. Целью этого исследования было определение клинического значения уровней мочевой экскреции биологических маркеров фиброгенеза и ангиогенеза (TGF-β1, VEGF) у детей с хроническим пиелонефритом и ВУР после эндоскопической коррекции. Материалы и методы. Обследованы 54 ребенка с III–V степенью ВУР после эндоскопической коррекции в периоде клинико-лабораторной ремиссии пиелонефрита. У детей в суточной моче методом иммуноферментного анализа определяли уровень экскреции TGF-β1 и VEGF с помощью наборов Platinum ELISA (Австрия), в соответствии с инструкцией производителя. Результаты. При проведении данного исследования было выявлено достоверно значимое повышение показателей экскреции TGF-β1 и VEGF в моче всех детей с ВУР по сравнению с соответствующими показателями детей контрольной группы (рк–1 = 0,000125 и рк–2 = 0,000081; рк–1 = 0,0000 и рк–2 = 0,000021 соответственно). Уровень экскреции TGF-β1 в моче больных с ВУР и признаками склерозирования почечной паренхимы был достоверно выше
(р1–2 = 0,0269) по сравнению с результатами пациентов с ВУР без признаков нефросклероза. Уровень экскреции VEGF с мочой у пациентов с ВУР и признаками склерозирования почечной паренхимы по сравнению с показателями пациентов с ВУР без признаков нефросклероза были достоверно ниже (р1–2 = 0,0163). При исследовании показателей мочевой экскреции TGF-β1и VEGF установлено, что критерий Краскела — Уоллиса был высоко статистически значимый, следовательно, статистические характеристики соответствующих показателей различных групп значимо отличались между собой. Выводы. Таким образом, уровни мочевой экскреции биомаркеров фиброгенеза и ангиогенеза могут быть использованы в качестве маркеров развития рубцевания почечной паренхимы у детей с ВУР.
Background. Vesicoureteral reflux (VUR) is observed in 1–2 % of children’s population, and its incidence among children with urinary infection achieves 70 %. The objective of this study was to assess the urine levels of transforming growth factor β1 (TGF-β1) and vascular endothelial growth factor (VEGF) as noninvasive markers of VUR and renal parenchymal scarring in children. Materials and methods. Fifty four patients aged 6 months to 16 years with III–V degrees of VUR after endoscopic treatment in a period of clinical and laboratory remission of pyelonephritis were examined. Urine TGF-β1 and VEGF concentrations were measured using commercially kit Platinum ELISA (Austria), according to the manufacturer’s instructions. Results. We have found a significantly higher urine TGF-β1 and VEGF level in children with VUR than in children of control groups (рc–1 = 0.000125 and рc–2 = 0.000081; рc–1 = 0.0000 and рc–2 = 0.000021, respectively). Median urinary TGF-β1 level in patients with VUR and renal scarring was significantly higher than in those with VUR without renal scarring (р1–2 = 0.0269). Median urinary VEGF level in patients with VUR and renal scarring was significantly lower than in individuals with VUR without renal scarring (р1–2 = 0.0163). When studying TGF-β1 and VEGF urine levels, it was found that the Kruskal-Wallis criterion was highly statistically significant, therefore, the statistical characteristics of the corresponding indices differed significantly in the various groups. Conclusions. Thus, levels of urinary excretion of biomarkers of fibrogenesis and angiogenesis can be used as markers for renal parenchymal scarring in children with VUR.
Вступ
Везикоуретральний рефлюкс (ВУР) спостерігається в 1–2 % дитячої популяції, а його частота в дітей з інфекцією сечовивідних шляхів доcягає 70 % [1, 2]. Вроджені вади розвитку сечовивідних шляхів, особливо що супроводжуються обструкцією та порушеннями уродинаміки, призводять до розвитку вторинних ускладнень у вигляді пієлонефриту та нефросклерозу [3–5]. Нефросклероз на тлі ВУР формується у 30–60 % хворих і призводить до розвитку термінальної стадії хронічної ниркової недостатності у 25–60 % пацієнтів [6, 7]. За даними діалізних регістрів, приблизно у 5–12 % пацієнтів, які отримують хронічний гемодіаліз, причиною розвитку термінальної стадії хронічної ниркової недостатності були вроджені вади розвитку сечовивідної системи, зокрема ВУР [8]. Механізми ініціації та прогресування нефросклерозу при ВУР, по-перше, залежать від ступеня порушення уродинаміки та гемодинаміки, по-друге — від рівнів біологічно активних речовин, до яких належать прозапальні та профібротичні цитокіни [9, 10]. За останнє десятиріччя накопичено чимало робіт щодо пошуку ранніх маркерів пошкодження нирок у дітей із ВУР [11–14]. Особлива увага приділяється вивченню ролі прозапальних і профібротичних цитокінів при ініціації нефросклерозу та прогресуванні хронічного захворювання нирок [15]. Однак бракує відомостей щодо дослідження даних маркерів у сечі в дітей із різним ступенем ВУР на етапах його консервативного, ендоскопічного та оперативного лікування.
Мета дослідження: визначити клінічне значення рівнів сечової екскреції біологічних маркерів фіброгенезу та ангіогенезу (TGF-β1, VEGF) у дітей з хронічним пієлонефритом і ВУР після ендоскопічної корекції.
Матеріали та методи
Обстежені 54 дитини віком від 6 місяців до 16 років з III–V ступенем ВУР після ендоскопічної корекції в періоді клініко-лабораторної ремісії пієлонефриту (у термін понад 3 місяці після останнього епізоду загострення). Хворих було розподілено на дві групи. До 1-ї групи (n = 37) увійшли пацієнти з пієлонефритом і ВУР без ознак рубцювання ниркової паренхіми, до 2-ї групи (n = 17) — пацієнти з пієлонефритом і ВУР з ознаками рубцювання ниркової паренхіми. Контрольну групу становили 16 практично здорових дітей того ж віку без будь-якої хронічної патології та наявних ознак гострих захворювань протягом останніх двох місяців. Усім залученим до нашого дослідження дітям обстеження, верифікацію діагнозу пієлонефриту та лікування проводили згідно з наказом МОЗ України № 627 від 03.11.2008 «Протокол лікування дітей з інфекціями сечової системи і тубулоінтерстиціальним нефритом». Ступінь ВУР визначали залежно від рівня закидання рентгеноконтрастної речовини з сечового міхура до сечоводу й ступеня розширення сечоводу та збиральної системи нирки (за класифікацією Heikkel P.E. та Parkkulainen K.V., 1966 р., адаптованою в 1985 р. International Reflux Study Group), що були виявлені під час проведення мікційної цисто–уретрографії. Оцінювання стану ниркової паренхіми з метою виявлення ознак рубцювання проводилося за даними сцинтиграфії нирок з 99mTc (DMSA). Ендоскопічна корекція ВУР у цих пацієнтів була виконана шляхом ендоімплантації біодегенеруючих препаратів з використанням стандартної методики введення імплантатів (subureteral transurethral injection (STING)) і модифікованих методик (double hydrodistention implantation technique (double HIT) та implantation periureteral transpositional (IPT)). Додатково у дітей у добовій сечі методом імуноферментного аналізу визначали рівень екскреції TGF-β1 і VEGF за допомогою наборів Platinum ELISA (Австрія) відповідно до інструкцій виробника. Статистичний аналіз проводили з використанням StatSoft Statistica Version 7 (Tulsa, OK). Як характеристику групи для ознак з розподілом, які не відповідають закону Гаусса, визначали медіану (Me) та інтерквартильний розмах (Lq — нижній квартиль; Uq — верхній квартиль). Для порівняння двох незалежних вибірок використовували непараметричний U-критерій Манна — Уїтні (MW). Різницю між показниками, що порівнювали, вважали статистично значущою при р < 0,05. При порівнянні показників, що характеризувалися порівнянням більше 2 точок, використовували Н-критерій дисперсійного аналізу Краскела — Уолліса (KW), а відмінності вважали вірогідними з врахуванням поправки Бонферроні. Заплановане клінічне дослідження було схвалено комітетом з медичної етики Харківського національного медичного університету та проводилося відповідно до керівних принципів Гельсінської декларації. Усі учасники та/або їх батьки дали письмову інформовану згоду на участь.
Результати
Після проведення множинного порівняння показників біологічних маркерів фіброгенезу й ангіо–генезу встановлено, що критерій Краскела — Уол–ліса (Н) був високо статистично значущий при дослідженні як показників сечової екскреції TGF-β1 (Н = 21,79; р < 0,0000), так і показників сечової екскреції VEGF (Н = 32,87; р < 0,0000). Це дає право стверджувати, що статистичні характеристики відповідних показників різних груп значущо відрізняються між собою, а рівень лабораторних параметрів, що досліджувалися, залежить від належності пацієнта до тієї чи іншої групи, тобто від наявності ознак рубцювання ниркової паренхіми. Аналіз результатів виявив вірогідно значуще підвищення показників сечової екскреції TGF-β1 усіх хворих з ВУР як 1-ї, так і 2-ї групи порівняно з відповідними показниками дітей контрольної групи (рк–1 = 0,000125 та рк–2 = 0,000081) (табл. 1).
/85-1.jpg)
Рівень екскреції TGF-β1 як основного індуктора розвитку нефросклерозу в сечі хворих 2-ї групи був вірогідно вище (р1–2 = 0,0169) порівняно з пацієнтами 1-ї групи. Отримані тенденції дають можливість припустити наявність зв’язку рівня профіброгенного медіатора TGF-β1 з вираженістю склеротичного процесу в тубулоінтерстиційній тканині нирок і підтвердити наявність прогресуючого перебігу склерозування ниркової паренхіми навіть у період ремісії пієлонефриту та після проведення ендоскопічної корекції ВУР. Показники сечової екскреції VEGF у хворих 2-ї групи порівняно з показниками пацієнтів 1-ї групи були вірогідно нижчими (р1–2 = 0,0163), однак перевищували дані показників дітей контрольної групи (рк–2 = 0,000021). У той час як показники сечової екскреції VEGF у пацієнтів 1-ї групи порівняно з рівнем показників дітей контрольної групи були вірогідно вищими (рк–1 = 0,0000).
Обговорення
Відомо, що рецидивуючий перебіг та хронізація інтерстиціального запалення нирок, особливо на фоні ВУР, ініціює розвиток і прогресування нефросклерозу, що призводить до хронічного захворювання нирок, а згодом до хронічної ниркової недостатності [16]. Дослідженнями доведено, що тубулоінтерстиціальне ремоделювання полягає в основі формування нефросклерозу та має декілька стадій у своєму розвитку [17]. За наявності ВУР відбувається підвищення внутрішньоуретрального тиску, що призводить до активації ендотеліоцитів судин нирок і сприяє продукції медіаторів запалення та формуванню запальних вогнищ із проліферацією фібробластів [18, 19]. У подальшому закономірним виходом запалення у нирковій паренхімі є фіброз з утворенням рубця [20]. На цій стадії ремоделювання ниркової паренхіми під впливом медіаторів фіброгенезу (TGF-β1) відбувається перебудова цитоскелета клітини з накопиченням stress-волокон та посиленням фібробластної проліферації, що призводить до зменшення функціонуючих нефронів [21–23]. У проведеному дослідженні в усіх хворих з ВУР після ендоскопічної корекції на тлі повної клініко-лабораторної ремісії пієлонефриту, за даними основних клініко-лабораторних показників, відзначалося підвищення сечової екскреції TGF-β1, що вказує на необоротні зміни в нирковій паренхімі, зменшення кількості функціонуючих нефронів, прогресування нефросклерозу з утворенням рубцювання паренхіми нирок, що було підтверджено за допомогою сцинтиграфії нирок з 99mTc (DMSA). Водночас подоцити синтезують так званий захисний фактор — васкулоендотеліальний фактор росту (VEGF), який індукує клітинну адгезію та пригнічує проліферацію фібробластів, а також підтримує перитубулярний кровотік, стимулює ангіогенез і лімфогенез [24]. При подальшому розвитку фіброзу з утворенням рубцювання ниркової паренхіми підвищується сечова екскреція профібротичних цитокінів (TGF-β1 і VEGF) [25] із подальшим зростанням рівня сечової екскреції медіатора фіброгенезу та відповідним зниженням сечової екскреції медіатора ангіогенезу. При прогресуванні тубулоінтерстиціального фіброзу формується атрофія канальцевого апарату нирок із зменшенням кількості функціонуючих перитубулярних капілярів, що призводить до зменшення синтезу подоцитами VEGF. Порушення кровообігу призводить до ще більшої продукції TGF-β1 і посилення тубулоінтерстиціального фіброзу. Статистично значуще підвищення сечової екскреції рівня VEGF у дітей обох досліджувальних груп може віддзеркалювати розвиток ремоделювання ниркового кровотоку навіть у пацієнтів без ознак рубцювання ниркової паренхіми. У пацієнтів 2-ї групи рівень сечової екскреції VEGF знижується, що свідчить про порушення здатності ендотелію судин до регенерації та, як наслідок, запустівання судин нирок.
Висновки
Підвищення рівнів сечової екскреції TGF-β1 і VEGF у дітей з ВУР без ознак рубцювання ниркової паренхіми та хронічним пієлонефритом у стадії клініко-лабораторної ремісії може стати відображенням розвитку та прогресування ремоделювання ниркового кровотоку та паренхіми нирок, яке триває навіть після ендоскопічної корекції ВУР. Це дозволяє виокремити цих пацієнтів у групу ризику розвитку нефросклерозу, який є причиною прогресування хронічної хвороби нирок у напрямку термінальної стадії хронічної ниркової недостатності. Нижчі рівні сечової екскреції VEGF при більш значному підвищенні TGF-β1 можуть бути додатковим підтвердженням вже існуючого нефросклерозу. Таким чином, рівні екскреції з сечею біомаркерів фіброгенезу й ангіогенезу можуть бути використані як маркери розвитку рубцювання ниркової паренхіми у дітей з ВУР. Це допоможе оцінити ефективність лікування ВУР, своєчасно попередити розвиток або коригувати порушення функціонального стану нирок, визначити тактику лікування та диспансерного нагляду за хворими з порушеннями уродинаміки та розвитком рефлюкс-нефропатії.
Перспективи подальших досліджень. Як відомо, в основі формування нефросклерозу полягають процеси фібро- й ангіогенезу та, як наслідок, ремоделювання кровотоку та тубулоінтерстиціальної тканини нирок. Враховуючи, що даний контингент хворих підлягає не тільки ендоскопічній корекції ВУР, у подальшому слід дослідити рівень сечової екскреції цих факторів (TGF-β1 і VEGF) у пацієнтів після проведення консервативного та оперативного лікування.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Список литературы
1. Arena S. Physiopathology of vesico-ureteral reflux // Italian Journal of Pediatrics. — 2016. — Vol. 42. — P. 103. — doi: 10.1186/s13052-016-0316-x. Available from: http://doi.org/10.1186/s13052-016-0316-x.
2. Лакомова Д.Ю. Методы ранней диагностики повреждения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлексом // Бюллетень медицинских интернет-конференций. — 2013. — № 3. — С. 486-489. — Режим доступа к журналу: https://medconfer.com/node/1748.
3. Крыганова Т.А. Частота аномалий органов мочевой системы и функциональное состояние почек в зависимости от степени выраженности дисплазии соединительной ткани у детей / Т.А. Крыганова, В.В. Длин // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2016. — № 3. — С. 81-86. — doi: 10.21508/1027-4065-2016-61-3-81-86.
4. Becknell B. The diagnosis, evaluation and treatment of acute and recurrent pediatric urinary tract infections / B. Becknell, M. Schober, L. Korbel, J.D. Spencer // Expert Rev. Anti-Infect. Ther. — 2015. — Vol. 1(13). — P. 81-90. — doi: 10.1586/14787210.2015.986097.
5. Paintsil E. Update on recent guidelines for the management of urinary tract infections in children: the shifting paradigm / E. Paintsil // Curr. Opin. Pediatr. — 2013. — Vol. 25(1). — P. 88-94. — doi: 10.1097/MOP.0b013e32835c14cc.
6. Токарчук Н.И. Анализ показателей фиброзообразования при пиелонефрите на фоне пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей раннего возраста / Токарчук Н.И., Одарчук И.В., Заичко Н.В. // Современная педиатрия. — 2015. — № 6(70). — С. 93-96. — doi: 10.15574/SP.2015.70.93.
7. Борисова Т.П. Инфекции мочевой системы у детей. Пиелонефрит. Диагностические подходы и лечебная тактика на уровне первичной медико-санитарной помощи / Борисова Т.П., Багдасарова И.В. // Здоровье ребенка. — 2012. — Т. 4, № 39. — С. 9-13.
8. Батюшин М.М. Механизмы повреждения почечной паренхимы при рефлюкс-нефропатии / Батюшин М.М. // Вестник урологии. — 2013. — № 2. — С. 43-51. — Режим доступа к журналу: http://www.urovest.ru/jour/article/view/46/50.
9. Krzemien G., Szmigielska A., Turczyn A., Panczyk-Tomaszewska M., Krzemien G. Urine interleukin-6, interleukin-8 and transforming growth factor β1 in infants with urinary tract infection and asymptomatic bacteriuria. — 2016. — Vol. 41(3). — P. 260-267. — doi: 10.5114/ceji.2016.63125. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27833443 Accessed: 2016 October 25.
10. Кириллов В.И. Диагностическая значимость определения цитокинов мочи при заболеваниях мочевой системы у детей / В.И. Кириллов, Н.А. Богданова, С.Ю. Никитина // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2016. — № 5(61). — С. 82-88. — doi: 10.21508/1027-4065-2016-61-5-82-88.
11. Simoes e Silva A.C. Chemokines as potential mar–kers in pediatric renal diseases. / A.C. Simoes e Silva, A. Pereira, M. Teixeira, A. Tei–xeira // Biomarkers in Kidney Disease. — 2014. — Vol. 1. — P. 1-9. — doi: 10.1155/2014/278715. Available from: https://link.springer.com/referenceworkentry/10.1007/978-94-007-7743-9_39-1.
12. Чичуга Е.М. Маркеры хронической болезни почек у детей с обструкцией мочевых путей или пузырно-мочеточниковым рефлюксом. / Е.М. Чичуга., Т.Л. Настаушева, Т.Г. Звягина // Педиатрическая фармакология. — 2015. — Т. 12, № 4. — С. 407-413. — doi: 10.15690/pf.v12i4.1421.
13. Yılmaz S. Vesicoureteral reflux and renal scarring risk in children after the first febrile urinary tract infection / Yılmaz S., Ozçakar Z.B., Kurt Şukur E.D., Bulum B., Kavaz A., Elhan A.H., Yalçınkaya F. // Nephron. — 2016. — Vol. 132(3). — P. 175-180. — doi: 10.1159/000443536.
14. Шамитова Е.Н. Подоцитарные маркеры в моче / Е.Н. Шамитова, В.О. Романов // Успехи современной науки и образования. — 2016. — Т. 6, № 11. — С. 107-110.
15. Lee Hе. The diagnosis of febrile urinary tract infection in children may be facilitated by urinary biomarkers / Lee Hе, Kim D., Kang H. // Pediatr. Nephrol. — 2015. — Vol. 30. — Р. 123-130. — doi: 10.1007/s00467-014-2905-5.
16. Лакомова Д.Ю. Индекс раннего повреждения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / Лакомова Д.Ю. // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2012. — Т. 8, № 2. — С. 318-324.
17. Helmke A. Extracellular vesicles as mediators of vascular inflammation in kidney disease / A. Helmke, S. Vietinghoff // World J. Nephrol. — 2016. — Vol. 5(2). — P. 125-138. — doi: 10.5527/wjn.v5.i2.125. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26981436.
18. Arena S. Physiopathology of vesico-ureteral reflux / S. Arena, R. Iacona, P. Impellizzeri, T. Russo, L. Marseglia, E. Gitto, C. Romeo // Ital. J. Pediatr. — 2016. — Vol. 42. — doi: 10.1186/s13052-016-0316-x. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5129198/.
19. Зайкова Н.М. Клиническая значимость мочевой экскреции ангиотензина II и трансформирующего фактора роста b-1 в определении степени рефлюкс-нефропатии у детей / Зайкова Н.М. // Нефрология. — 2013. — № 3. — С. 68-74.
20. Renata Y. Urinary concentration of cytokines in children with acute pyelonephritis / Y. Renata, H. Jassar, R. Katz, A. Hochberg, R. Nir, A. Klein-Kremer // Eur. J. Pediatr. — 2013. — Vol. 6(172). — Р. 769-774. — doi: 10.1007/s00431-012-1914-2.
21. Merrikhi A. Association of urinary transforming growth factor-β1 with the ureteropelvic junction obstruction / A. Merrikhi, E. Bahraminia // Adv. Biomed. Res. — 2014. — Vol. 3. — P. 123. — doi: 10.4103/2277-9175.133196. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24949294.
22. Морозов Д.А. Патогенетические основы и современные возможности ранней диагностики нефросклероза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлексом / Д.А. Морозов, В.В. Моррисон, О.Л. Морозова, Д.Ю. Лакомова // Саратовский научн. мед. журн. — 2011. — № 1. — С. 151-157.
23. Życzkowski M. Estimation of the relationship between the polymorphisms of selected genes: ACE, AGTR1, TGFβ1 and GNB3 with the occurrence of primary vesicoureteral reflux / M. Życzkowski, J. Żywiec, K. Nowakowski, A. Paradysz, W. Grzeszczak, J. Gumprecht // International urology and nephrology. — 2017. — Vol. 49(3). — P. 387-397. — doi: 10.1007/s11255-016-1483-9.
24. Bimpaki E. Vascular endothelial growth factor-A gene polymorphism is associated with congenital renal lesions in children with urinary tract infections / E. Bimpaki, M. Bitsori, C. Choulaki, E. Galanakis // Acta Paediatrica. — 2017. — Vol. 106(8). — P. 1348-1253. — doi: 10.1111/apa.13897.
25. Hussein A. Functional polymorphisms in transforming growth factor-beta-1 (TGFbeta-1) and vascular endothelial growth factor (VEGF) genes modify risk of renal parenchymal scarring following childhood urinary tract infection / A. Hussein, E. Askar, M. Elsaeid, F. Schaefer // Nephrol. Dial. Transplant. — 2010. — Vol. 25(3). — P. 779-85. — doi: 10.1093/ndt/gfp532.
