Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Internal medicine" 2(8) 2008

Back to issue

Метаболический синдром у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Зависимость диабетической нефропатии от гликемического контроля (исследование FinnDiane)

Authors: C. Forsblom, DMSc, Folkhаlsan research centre, Biomedicum Helsinki, Finland

Categories: Nephrology, Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В статье представлены результаты национального многоцентрового финского исследования диабетической нефропaтии (FinnDiane) по оценке распространенности метаболического синдрома у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, в котором приняли участие 2415 пациентов.


Keywords

сахарный диабет, метаболический синдром, диабетическая нефропатия, гликемический контроль.

Метаболический синдром — важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний и ранней смертности у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и субъектов без диабета [1]. Он характеризуется объединением независимых сердечно-сосудистых факторов риска, включая нарушение глюкозного обмена, центральное ожирение, дислипидемию и повышение давления. При сахарном диабете 2-го типа общий сердечно-сосудистый риск, относящийся к синдрому, превышает сумму риска от каждого из отдельных компонентов. Кроме того, риск инсулинорезистентности как части метаболического синдрома возрастает с увеличением числа компонентов метаболического синдрома [2]. Позже другие нарушения, такие как микроальбуминурия, эндотелиальная дисфункция, отклонения в системе фибринолиза и коагуляции, неалкогольный гепатоз печени и повышение маркеров хронического воспаления были связаны с метаболическим синдромом [3, 4]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) [5] совместно с Национальной образовательной холестериновой программой (NCEP) [6] предложили собственное определение метаболического синдрома. Распространенность и воздействие метаболического синдрома при сахарном диабете 1-го типа остаются невыясненными. Многие компоненты синдрома наблюдаются у пациентов с диабетом 1-го типа и способствуют увеличению сердечно-сосудистого риска. Однако метаболический синдром и инсулинорезистентность близко коррелируют с микроальбуминурией у пациентов с диабетом 1-го типа, так же как у субъектов без диабета [4, 7, 8]. Пациенты с нефропатией также имеют высокое артериальное давление, дислипидемию, низкую степень воспаления и инсулинорезистентность, затрудняя различие между нефропатией и метаболическим синдромом [9, 10]. Поэтому цель исследования состояла в том, чтобы оценить распространенность метаболического синдрома у финских пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и узнать, связан ли метаболический синдром с диабетической нефропaтией и гликемическим контролем.

Целью исследования было выявление наличия метаболического синдрома у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа в Финляндии и выявление связи между диабетической нефропатией и гликемическим контролем.

Метаболический синдром часто сопровождает сахарный диабет 1-го типа, и частота его возрастает при развитии диабетической нефропатии и ухудшении гликемического контроля.

Все пациенты участвовали в многоцентровом национальном финском исследовании диабетической нефропатии (FinnDiane) с целью идентификации генетических и клинических факторов риска для диабетической нефропатии при сахарном диабете 1-го типа. Протокол исследования соответствовал Хельсинкской декларации и был одобрен местным комитетом по этике в каждом центре исследования, который принимал в нем участие. Проект исследования — перекрестный анализ, включались взрослые пациенты с сахарным диабетом 1-го типа из 57 центров со всей территории Финляндии. К апрелю 2004 года у 2415 пациентов с сахарным диабетом 1-го типа были исследованы полные липидные профили и получены клинические данные по всем компонентам метаболического синдрома. Среди пациентов, принимавших участие в исследовании, было 51 % мужчин, средний возраст которых 37 ± 1 год, продолжительность диабета 22 ± 1 год. Данные по лечению, сердечно-сосудистому статусу и диабетическим осложнениям были зарегистрированы стандартизированным анкетным опросом, который проводился лечащим врачом пациента и основывался на данных медицинской картотеки. Сахарный диабет 1-го типа диагностировался при начале диабета до 35 лет и необходимости постоянного приема инсулина, начатого в течение 1 года после установления диагноза. Ишемическая болезнь сердца определялась при диагностированных инфаркте миокарда, коронарной реваскуляризации или медикаментозном лечении нитроглицерином длительного действия. Инсульт диагностировался при мозговом инфаркте или внутримозговом кровоизлиянии. Артериальное давление измерялось дважды с 2-минутными интервалами в положении сидя после 10 минутного отдыха. Образцы крови были собраны натощак и проанализированы для определения HbA1c (A1C), липидов, липопротеинов (общего холестерина сыворотки, холестерина ЛПНП и триглицеридов) и креатинина сыворотки. A1C был определен стандартизированным исследованием в каждом центре. Липиды сыворотки и концентрации липопротеина были измерены в научно-исследовательской лаборатории Центрального госпиталя Хельсинкского университета в отделении кардиологии автоматизированными ферментативными методами с использованием анализатора Cobas Mira (Hoffmann-La-Roche, Basel, Швейцария). Креатинин сыворотки оценивался ферментативными методами в центральной лаборатории. Уровень экскреции альбумина с мочой (УЭА) был определен радиоиммунологическим обследованием (Pharmacia, Uppsala, Швеция) при 24-часовом сборе мочи. Определение почечного статуса основывалось на УЭА по крайней мере двух из трех порций. По уровню УЭА пациенты были разделены на категории с нормальным УЭА (< 20 г/мин или < 30 мг/сут.; n = 1 261), микроальбуминурией (УЭА 20–200 г/мин или 30–300 мг/сут.; n = 326) и макроальбуминурией (УЭА >200 г/мин или >300 мг/сут.; n = 383). Кроме того, наличие конечной стадии хронической болезни почек (КСХБП) было определено согласно тому, подвергались ли пациенты диализу или имели пересадку почки (n = 164). Диабетическая нефропaтия определялась при макроальбуминурии или КСХБП. У 281 пациента почечный статус не мог быть оценен из-за недавнего начала диабета, малого количества мочи в образцах или признаков недиабетической болезни почек. Почечная функция далее оценивалась с использованием формулы Кокрофта — Гольта для определения клиренса креатинина по отношению к площади поверхности тела [11]. Клиренс креатинина > 90 мл/мин на 1,73 м2 считали нормальным, 60–90 мл/мин на 1,73 м2 — умеренно уменьшенным, а < 60 мл/мин на 1,73 м2 — тенденцией к серьезному почечному поражению [12].

Контроль над гликемией оценивался на основании одного измерения A1C и классифицировался как хороший при A1C < 7,5 %, удовлетворительный при 7,5–9,0 %, плохой при > 9,0 %. Данные по A1C не были доступны для 55 пациентов. Как меру чувствительности инсулина мы использовали уравнение расчета уровня утилизации глюкозы (eGDR), измененное для использования с A1C вместо HbA1 (eGDR = 24,4 – 12,97 х ПЛИ – 3,39 х AГT – 0,60 х A1C, где ПЛИ — плече-лодыжечный индекс, AГT — проведение антигипертензивной терапии и/или величина артериального давления > 140/90 мм рт.ст.) (да = 1, нет = 0).

Диагностические критерии для метаболического синдрома

Метаболический синдром был оценен согласно критериям NCEP следующим образом: окружность талии у мужчин > 102 см, у женщин > 88 см, уровень триглицеридов ≥ 1,70 ммоль/л, холестерина ЛПВП у мужчин < 1,00 ммоль/л, у женщин < 1,30 ммоль/л, показатели артериального давления ≥ 130/85 мм рт.ст. или проведение антигипертензивной терапии, уровень глюкозы натощак ≥ 6,11 ммоль/л [6]. Мы решили включать в исследование всех пациентов с признаками гипергликемии, тогда как три из пяти критериев требовались для постановки диагноза метаболического синдрома. Диагноз «метаболический синдром» был поставлен на основании числа критериев, которые набирал каждый пациент. Липидопонижающая терапия не была включена в критерии.

Статистическая обработка данных для определения различия значений в категорических переменных между группами была проведена с χ2-тестами. Непрерывные переменные были проанализированы при помощи ANOVA или теста Wallis Kruskal, данные представлены как среднее ± SEM. Многократный логистический регрессионный анализ был выполнен для диабетической нефропатии (в сравнении с нормальным УЭА) как зависимая от возраста, пола, A1C и курения переменная; наличие метаболического синдрома, его отдельных компонентов или метаболический счет [1–5] были независимыми переменными. Данные представлены как вероятность с 95 % ДИ. Все исследования были выполнены с использованием SPSS 11.5 (SPSS, Chicago, IL). P < 0,05 считали статистически достоверным показателям.

Распространенность метаболического синдрома, определенного согласно критериям NCEP [6], составляла 38 % среди мужчин и 40 % среди женщин. Присутствие трех или более компонентов метаболического синдрома у этих пациентов было связано с увеличением распространенности ишемической болезни сердца в три раза. По крайней мере четыре из пяти диагностических критериев наблюдались у 14 % мужчин и 13 % женщин. Пациенты с метаболическим синдромом были старше, у них отмечались более раннее начало диабета и более длительная его продолжительность (табл. 1). Самая частая комбинация различных компонентов у пациентов с метаболическим синдромом, которая была замечена в 30 % случаев: гипергликемия, гипертензия и низкое содержание холестерина ЛПВП. Гипергликемия, гипертензия, высокое содержание триглицеридов и низкое холестерина ЛПВП были замечены у 15 %, гипергликемия, гипертензия и абдоминальное ожирение — у 14 %, гипергликемия, гипертензия и высокое содержание триглицеридов — у 13 % пациентов с метаболическим синдромом. Частота каждой из остальных комбинаций составляла < 10 % (1–8 %). Распространенность метаболического синдрома увеличивалась с возрастом. Распространенность индивидуальных компонентов, гипертензии и абдоминального ожирения также увеличивалась с возрастом, тогда как высокого содержания триглицеридов и низкого уровня холестерина ЛПВП, наоборот, уменьшалась (табл. 2). Это может частично отразиться на использовании липидопонижающей терапии, которая возросла с 1 % среди пациентов < 30-летнего возраста до 28 % у пациентов > 50-летнего возраста.

Диабетическая нефропатия и метаболический синдром. У пациентов с метаболическим синдромом наблюдалась большая частота капиллярных осложнений, включая ретинопатию и нефропатию (табл. 1). Распространенность метаболического синдрома составляла 28 % среди пациентов с нормальным УЭА, 44 % у пациентов с микроальбуминурией, 62 % у пациентов с макроальбуминурией, 68 % у пациентов с КСХБП (P < 0,001). У пациентов с метаболическим синдромом отмечалось достоверное увеличение диабетической нефропатии по сравнению с пациентами без метаболического синдрома в 3,75 раза (95 % ДИ 2,89–4,85) в зависимости от возраста, пола, длительности курения и A1C. Эта достоверность тесно коррелировала с наличием компонентов метаболического синдрома таким образом, что у пациентов с тремя, четырьмя и пятью компонентами метаболического синдрома увеличивалась достоверность диабетической нефропатии в 2,81 (2,09–3,78), 5,09 (3,45–7,50) и 11,70 (5,74–23,84) раза соответственно по сравнению с больными с наличием одного или двух компонентов.

Почечная функция и чувствительность к инсулину. Распространенность метаболического синдрома составляла 36 % у пациентов с уровнем экскреции креатинина в нормальном диапазоне, 34 % у пациентов с умеренным уменьшением почечной функции и 60 % у пациентов со значительным ухудшением почечной функции (P < 0,001). Пациенты с КСХБП были исключены из анализа. На рис. 1 показано отношение между инсулинорезистентностью, оцененной по уровню утилизации глюкозы, и уровнем экскреции креатинина в различных стадиях нефропатии. У большинства пациентов с диабетом 1-го типа и нормальным УЭА и почечной функцией была нормальная чувствительность к инсулину. С другой стороны, у пациентов с микроальбуминурией была повышена инсулинорезистентность, тогда как снижение почечной функции очевидно у пациентов с макроальбуминурией. Когда пациенты с нормальным УЭА сравнивались с пациентами с микроальбуминурией, обнаруживалось небольшое различие в экскреции креатинина (99 ± 1 против 95 ± 1, P = 0,006), тогда как различие в чувствительности к инсулину было большим (eGDR, 7,3 ± 0,1 против 5,0 ± 0,1, P < 0,001). Когда пациенты с микроальбуминурией сравнивались с пациентами с макроальбуминурией, было отмечено различие в концентрации креатинина (95 ± 1 против 65 ± 1, P < 0,001) при дальнейшем уменьшении в чувствительности к инсулину (5,0 ± 0,1 против 4,1 ± 0,1, P < 0,001).

Контроль над гликемией и метаболический синдром. Распространенность метаболического синдрома коррелировала с гликемическим контролем таким образом, что 51 % пациентов с плохим контролем над гликемией имели сопутствующий метаболический синдром по сравнению с 31 % пациентов с хорошим гликемическим контролем и 36 % среди пациентов с промежуточным контролем (P < 0,001). Эта ассоциация была замечена во всех исследуемых группах независимо от почечной функции. Более высокая распространенность метаболического синдрома у пациентов с промежуточным звеном гликемического контроля по сравнению с хорошим в значительной степени определялась наличием сопутствующей гипертензии. В то же время большая распространенность метаболического синдрома у пациентов с плохим контролем над гликемией по сравнению с промежуточным звеном гликемического контроля была главным образом связана с увеличением дислипидемии (табл. 2).

Синергетический эффект гликемического контроля и почечного статуса также наблюдался в нашем исследовании. Как показано на рис. 2, распространенность метаболического синдрома была самой низкой у пациентов с хорошим контролем над гликемией и нормальным УЭА (24 %) и самой высокой у пациентов с КСХБП и плохим гликемическим контролем (83 %).

Метаболический синдром — частая находка у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. В частности, > 50 % пациентов с плохим контролем над гликемией или нарушением почечной функции удовлетворяют диагностическим критериям NCEP для метаболического синдрома [6]. Кроме того, около 33 % пациентов без нефропатии или с хорошим гликемическим контролем подходят по диагностическим критериям. Учитывая сильную связь между метаболическим синдромом и сосудистыми осложнениями у пациентов с диабетом [2, 13], эти статистические данные — повод для беспокойства. Полная распространенность метаболического синдрома среди пациентов FinnDiane (39 %) приблизительно в три раза выше, чем у финского населения без диабета, но ниже, чем наблюдаемая среди пациентов с диабетом 2-го типа (78–84 %) [1]. Эти различия в распространенности метаболического синдрома, вероятно, отражают отличия в популяции, включая продолжительность диабета, состояние почечной функции, возраст, которые были также независимо связаны с метаболическим синдромом. Кроме того, могут быть различные результаты в зависимости от критериев, используемых для определения распространенности метаболического синдрома.

Метаболический синдром при сахарном диабете 1-го типа

Из двух наиболее часто используемых критериев для определения метаболического синдрома (NCEP и ВОЗ) были использованы критерии NCEP, потому что они являются более приемлемыми для пациентов с диабетом 1-го типа чем критерии ВОЗ, которые включают инсулинорезистентность и микроальбуминурию [5, 6]. Однако возможно, что при диабете 1-го типа метаболический синдром должен быть определен по-другому. При сравнении пациентов с диабетом 2-го и 1-го типа выяснено, что гипертензия как часть метаболического синдрома встречается чаще при диабете 1-го типа, тогда как дислипидемия — среди пациентов с диабетом 2-го типа. Хотя гипертензия была самым распространенным дополнением к диабету в данном исследовании, при сравнении с пациентами, имеющими один или два из критериев, каждый дополнительный компонент далее увеличивал отношение разногласий для диабетической нефропатии в поддержку истинного синдрома. Остается установить, является ли метаболический синдром, столь часто наблюдаемый у наших пациентов, тем же самым метаболическим синдромом, что и при диабете 2-го типа. Конечно, при диабете и 1-го, и 2-го типа роль инсулинорезистентности одинаково важна как сердечно-сосудистый фактор риска [13]. Инсулинорезистентность была также вовлечена в патогенез диабетической нефропатии [10]. Однако обнаружение метаболического синдрома у пациентов с диабетом 1-го типа может отразить эпифеномен их наследования. Известно, что и генетические, и экологические факторы способствуют развитию метаболического синдрома [14]. Мы ранее показали, что диабет 2-го типа больше распространен среди родителей пациентов с диабетической нефропaтией при диабете 1-го типа по сравнению с пациентами без нефропатии [15]. Кроме того, у потомства родителей с диабетом есть тенденция к возникновению инсулинорезистентности [16]. В данном исследовании чувствительность к инсулину была более тесно связана с УЭА, чем клиренс креатинина. Действительно, изменение чувствительности к инсулину уже произошло у пациентов с микроальбуминурией задолго до снижения клиренса креатинина на последней стадии болезни. Это открытие противоречит результатам небольшого обзора пациентов с диабетом 1-го типа в Швеции (n = 29), в котором альбуминурия не изменяла чувствительность к инсулину. Возможно, что этот намного больший обзор (n = 2 415) является более достоверным, потому что включает тщательно отобранных пациентов с диабетом 1-го типа, принятых в многоцентровое национальное исследование, включающее приблизительно 10 % взрослого финского населения с диабетом 1-го типа. Кроме того, связь между латентной нефропaтией и инсулинорезистентностью совместима с гипотезой Steno, согласно которой микроальбуминурия отражает общую сосудистую дисфункцию (то есть эндотелиальную дисфункцию), которая, как известно, коррелирует с инсулинорезистентностью. Начало нефропатии может также способствовать метаболическому синдрому низким уровнем воспаления и оксидативным стрессом.

Ранее в исследовании было показано, что повышенные концентрации интерлeйкина-6 и C-реактивного белка связаны с уменьшением чувствительности к инсулину, которая ухудшалась параллельно с понижением функции почек [9].

Особенность этого обзора — то, что в каждой группе УЭА распространенность метаболического синдрома возросла среди пациентов с более плохим гликемическим контролем. Известно, что хроническая гипергликемия может изменить чувствительность инсулина (так называемая глюкозотоксичность). Увеличение распространенности метаболического синдрома может быть частично объяснено уменьшенной чувствительностью к инсулину у пациентов с плохим контролем над гликемией. Кроме того, гипергликемия по существу связана с несколькими компонентами метаболического синдрома, такими как высокий уровень триглицеридов и низкий уровень холестерина ЛПВП. Однако у пациентов с плохим гликемическим контролем ключевым компонентом, приводящим к диагнозу «метаболический синдром», была гипертензия.

В заключение необходимо отметить, что метаболический синдром часто обнаруживается при диабете 1-го типа, особенно у пациентов с развившейся диабетической нефропaтией и плохим гликемическим контролем. Эти данные необходимы, чтобы наконец оценить, правильно ли идентифицируют текущие диагностические критерии у пациентов с диабетом 1-го типа метаболический синдром как самый большой риск сердечно-сосудистых осложнений.

Подготовила С.О. Сквозникова, магистр
кафедры пропедевтики внутренней медицины
№ 1 Национального медицинского университета
имени А.А. Богомольца (по материалам
Х Юбилейного международного семинара
врачей внутренней медицины)  


Bibliography

1. Lakka H.-M., Laaksonen D.E., Lakka T.A., Niskanen L.K., Kumpusalo E., Tuomilehto J., Salonen J.T. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men // JAMA. — 2002. — 288. — 2709-2716.

2. Bonora E., Targher G., Formentini G., Calcaterra F., Lombardi S., Marini F., Zenari L., Saggiani F., Poli M., Perbellini S., Raffaelli A., Gemma L., Santi L., Bonadonna R.C., Muggeo M. The metabolic syndrome is an independent predictor of cardiovascular disease in type 2 diabetic subjects: prospective data from the Verona Diabetes Complications Study // Diabet Med. — 2003. — 52-58.

3. Steinberg H.O., Chaker H., Leaming R., Johnson A., Brechtel G., Baron A.D. Obesity insulin resistance is associated with endothelial dysfunction: implications for the syndrome of insulin resistance // J. Clin. Invest. — 1996. — 97. — 2601-2610.

4. Groop L., Ekstrand A., Forsblom C., Widen E., Groop P.-H., Teppo A.-M., Eriksson J. Insulin resistance, hypertension and microalbuminuria in patients with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus // Diabetologia. — 1993. — 36. — 642-647.

5. World Health Organization. Report of a WHO Consultation, Part 1. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. — Geneva, World Health Organization, 1999.

6. Executive Summary of The Third Reportof The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. — 2001. — 285. — 2486-2497.

7. Chen J.W., Muntner P., Hamm L., Jones D.W., Batuman V., Fonseca V., Whelton P.K., He J. The metabolic syndrome and chronic kidney disease in U.S. adults // Ann. Intern. Med. — 2004. — 140. — 167-174.

8. Forsblom C.M., Eriksson J.G., Ekstrand A.V., Teppo A.-M., Taskinen M.-R., Groop L.C. Insulin resistance and abnormal albumin excretion in non-diabetic first-degree relatives of patients with NIDDM // Diabetologia. — 1995. — 38. — 363-369.

9. Saraheimo M., Teppo A.-M., Forsblom C., Fagerudd J., Groop P.-H., FinnDiane Study Group. Diabetic nephropathy is associated with low-grade inflammation in type 1 diabetic patients // Diabetologia. — 2003. — 46. — 1402-1407.

10. Orchard T.J., Chang Y.-F., Ferrell R.E., Petro N., Ellis D.E. Nephropathy in type 1 diabetes: a manifestation of insulin resistance and multiple genetic susceptibilities? Further evidence from the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complication Study // Kidney Int. — 2002. — 62. — 963-970.

11. Cockcroft D.W., Gault M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine // Nephron. — 1976. — 16. — 31-41.

12. Kidney Disease Outcome Quality Initiative. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification // Am. J. Kidney Dis. — 2002. — 39. — S1-S46.

13. Orchard T.J., Olson J.C., Erbey J.R., Williams K., Forrest K.Y.-Z., Smithline Kinder L., Ellis D., Becker D.J. Insulin resistance-related factors, but not glycemia, predict coronary artery disease in type 1 diabetes // Diabetes Care. — 2003. — 26. — 1374-1379.

14. Groop L. Genetics of the metabolic syndrome // Br. J. Nutr. — 2000. — 83. — S39-S48.

15. Fagerudd J.A., Pettersson-Fernholm K.J., Gronhagen-Riska C., Groop P.-H. The impact of a family history of type II (noninsulin-dependent) diabetes mellitus on the risk of diabetic nephropathy in patients with type I (insulin-dependent) diabetes mellitus // Diabetologia. — 1999. — 42. — 519-526.

16. Eriksson J., Franssila-Kallunki A., Ekstrand A., Saloranta C., Widen E., Schalin C., Groop L. Early metabolic defects in persons at increased risk for non-insulindependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. — 1989. — 321. — 337-343.


Back to issue