Резюме
Актуальність. Окрім порушень пуринового обміну, систем прозапальних цитокінів, матриксних металопротеїназ та ейкозаноїдів, в патогенезі подагри можуть брати участь різні середньомолекулярні поєднання, у тому числі натрійуретичні пептиди (передсердний — ANP, мозковий — BNP), але їх значущість залишається невивченою. Мета дослідження: оцінити клініко-патогенетичну значущість ANP і BNP при ураженні суглобів, нирок і серця у хворих на подагру. Матеріали та методи. Під наглядом перебували 105 хворих на первинну подагру, серед яких було 92 % чоловіків і 8 % жінок, віком від 26 до 76 років (у середньому 51 рік), причому жінки були на 8 років старше. Середня тривалість захворювання становила 12 років. Першою ознакою подагри у 91 % від числа хворих був суглобовий криз, а в інших випадках — ниркова коліка. Співвідношення частоти інтермітуючої та хронічної форм артриту становило 2 : 1, латентний тип нефропатії мав місце в 66 % спостережень, уролітіазний — у 34 %, при цьому співвідношення I, II, III і IV стадій хронічної хвороби нирок було 4 : 2 : 1 : 1. Рівень сироваткових натрійуретичних пептидів вивчали імуноферментним методом (рідер PR2100-Sanofi Diagnostic Pasteur, Франція). Результати. Первинна подагра перебігає з порушеннями метаболізму сечової кислоти, оксипуринолу, пуринових основ, ферментів обміну пуринів і пуринасоційованих мікроелементів (молібдену, свинцю), інтегральні зміни яких залежать від форми суглобового й ниркового синдромів, наявності периферійних і кісткових тофусів, а також стадії хронічної хвороби нирок, визначають кістководеструктивні артикулярні ушкодження, є прогнознегативними чинниками щодо тяжкості артропатії і нефропатії. Окрім порушень пуринового метаболізму, у хворих на подагру (порівняно зі здоровими людьми контрольної групи) спостерігається вірогідне підвищення в крові концентрацій на 31 % ANP (5,50 ± 0,18 пг/мл) і на 79 % — BNP (12,20 ± ± 1,16 пг/мл), що відповідно встановлено у 57 і 52 % від числа обстежених хворих, взаємопов’язано з тяжкістю суглобового синдрому, наявністю периферичних і кісткових тофусів, причому існують тісні взаємовідносини середньомолекулярних гормональних пептидів із кістково-деструктивними артикулярними змінами, параметрами пуринового метаболізму та інтегральним рівнем молекул середньої маси різних фракцій, а значення ANP мають практичну значущість. На інтегральний стан в організмі хворих на подагру ANP і BNP чинять вплив тип нефропатії (латентний, уролітіазний) і стадія хронічної хвороби нирок, при цьому від рівнів цих пептидів залежать параметри сечового синдрому, розвиток уролітіазу, нефрокальцинатів і нефрокістозу. Встановлений вплив рівня ANP на формування діастолічної дисфункції лівого шлуночка серця, а BNP — на розвиток порушень електричної провідності серця і збільшення розмірів його камер. Рівень ANP > 6 пг/мл при подагричному артриті рекомендується використовувати для оцінки тяжкості звуження артикулярных шпарин, при цьому даний показник є також чинником ризику зниження функції нирок. Висновки. Вивчені гормональні натрійуретичні пептиди не лише беруть участь в патогенезі подагричного артриту, нефропатії і кардіопатії, але й мають прогностичну значущість.
Актуальность. Помимо нарушений пуринового обмена, систем провоспалительных цитокинов, матриксных металлопротеиназ и эйкозаноидов, в патогенезе подагры могут участвовать различные среднемолекулярные соединения, в том числе натрийуретические пептиды (предсердный — ANP, мозговой — BNP), но их значимость остается неизученной. Цель исследования: оценить клинико-патогенетическую значимость ANP и BNP при поражении суставов, почек и сердца у больных подагрой. Материалы и методы. Под наблюдением находились 105 больных первичной подагрой, среди которых было 92 % мужчин и 8 % женщин, в возрасте от 26 до 76 лет (в среднем 51 год), причем женщины были на 8 лет старше. Средняя продолжительность заболевания составила 12 лет. Первым признаком подагры у 91 % от числа больных был суставной криз, а в остальных случаях — почечная колика. Соотношение частоты интермиттирующей и хронической форм артрита составило 2 : 1, латентный тип нефропатии имел место в 66 % наблюдений, уролитиазный — в 34 %, при этом соотношение I, II, III и IV стадий хронической болезни почек было 4 : 2 : 1 : 1. Уровень сывороточных натрийуретических пептидов изучали иммуноферментным методом (ридер PR2100-Sanofi Diagnostic Pasteur, Франция). Результаты. Первичная подагра протекает с нарушениями метаболизма мочевой кислоты, оксипуринола, пуриновых оснований, ферментов обмена пуринов и пуринассоциированных микроэлементов (молибдена, свинца), интегральные изменения которых зависят от формы суставного и почечного синдромов, наличия периферических и костных тофусов, а также стадии хронической болезни почек, определяют костнодеструктивные артикулярные повреждения, являются прогнознегативными факторами в отношении тяжести артропатии и нефропатии. Помимо нарушений пуринового метаболизма, у больных подагрой (по сравнению со здоровыми людьми контрольной группы) наблюдается достоверное повышение в крови концентраций на 31 % ANP (5,50 ± 0,18 пг/мл) и на 79 % — BNP (12,20 ± 1,16 пг/мл), что соответственно установлено у 57 и 52 % от числа обследованных больных, взаимосвязано с тяжестью суставного синдрома, наличием периферических и костных тофусов, причем существуют тесные взаимоотношения среднемолекулярных гормональных пептидов с костно-деструктивными артикулярными изменениями, параметрами пуринового метаболизма и интегральным уровнем молекул средней массы разных фракций, а значения ANP имеют практическую значимость. На интегральное состояние в организме больных подагрой ANP и BNP оказывают влияние тип нефропатии (латентный, уролитиазный) и стадия хронической болезни почек, при этом от уровней этих пептидов зависят параметры мочевого синдрома, развитие уролитиаза, нефрокальцинатов и нефрокистоза. Установлено влияние уровня ANP на формирование диастолической дисфункции левого желудочка сердца, а BNP — на развитие нарушений электрической проводимости сердца и увеличение размеров камер сердца. Уровень ANP > 6 пг/мл при подагрическом артрите рекомендуется использовать для оценки тяжести сужения артикулярных щелей, при этом данный показатель является также фактором риска снижения функции почек. Выводы. Изученные гормональные натрийуретические пептиды не только участвуют в патогенезе подагрического артрита, нефропатии и кардиопатии, но и обладают прогностической значимостью.
Background. In addition to purine metabolism disorders, systems of pro-inflammatory cytokines, matrix metalloproteinases and eicosanoids, various medium molecular weight compounds can participate in the pathogenesis of gout, including natriuretic peptides (atrial — ANP, cerebral — BNP), but their significance needs further exploration. The purpose of the study was to evaluate the clinical and pathogenetic significance of ANP and BNP in cases of joint, kidney and heart disease in patients with gout. Materials and methods. One hundred five patients with primary gout were examined, 92 % of them were men and 8 % — women aged 26 to 76 years (51 years on average), and women were 8 years older. The average duration of the disease was 12 years. The first sign of gout in 91 % of patients was the joint crisis, and in the remaining cases — renal colic. The ratio of the incidence of intermittent and chronic forms of arthritis was 2 : 1, latent nephropathy occurred in 66 % of cases, urolithiasis — in 34 %, and the ratio of stages I, II, III and IV of chronic kidney di-sease was 4 : 2 : 1 : 1. The level of serum natriuretic peptides was studied by the method of enzyme-linked immunosorbent assay (PR2100 analyzer, Sanofi Diagnostic Pasteur, France). Results. Primary gout occurs with impaired metabolism of uric acid, oxypurinol, purine bases, purine metabolism enzymes and purine-associated trace elements (molybdenum, lead), the integral changes of which depend on the type of joint and kidney syndromes, the presence of peripheral and bone tofi, as well as the stage of chronic kidney disease. They determine bone-destructive articular lesions, and are prognostic factors for the severity of arthropathy and nephropathy. In addition to disorders of purine metabolism, patients with gout (compared with healthy people in the control group) have a significant increased blood concentrations of ANP — by 31 % (5.50 ± 0.18 pg/ml) and BNP — by 79 % (12.20 ± 1.16 pg/ml), which were found in 57 and 52 % of examined patients, respectively. It is correlated with the severity of joint syndrome, the presence of peripheral and bone tofi, and there are close relationships of medium molecular weight hormone peptides with bone-destructive articular changes, with parameters of purine metabolism and integral level of medium weight molecules which belong to different fractions, and indicators of ANP are of practical value. The type of nephropathy (latent, urolithiasis) and the stage of chronic kidney disease influence the integral state of ANP and BNP in the body of gout patients. Meanwhile, the parameters of urinary syndrome, the development of urolithiasis, nephrocalcinosis and nephrocystosis depend on the levels of these peptides. The effect of ANP level on the formation of diastolic dysfunction of the left ventricle was established, and BNP influence the development of disorders of cardiac conduction and an increase in the size of heart chambers. The level of ANP > 6 pg/ml in gouty arthritis is recommended for assessing the severity of articular narrowing, and this indicator is also a risk factor for decreased kidney function. Conclusions. The studied hormonal natriuretic peptides do not only participate in the pathogenesis of gouty arthritis, nephropathy and cardiopathy, but also are of prognostic significance.
Введение
Подагра является системным воспалительным заболеванием, развивающимся вследствие отложения в суставах, почках и других органах солей мононатриевого урата у лиц с гиперурикемией, обусловленной нарушениями пуринового обмена [1–3]. Подагра относится к наиболее частым ревматическим болезням и занимает лидирующую позицию среди артритов у мужчин [4, 5], причем распространенность ее повсеместно растет [6, 7], достигая сейчас в популяции 6 % и более [8].
Помимо нарушений пуринового обмена, систем провоспалительных цитокинов, матриксных металлопротеиназ и эйкозаноидов [9–11], в патогенезе подагры могут участвовать различные среднемолекулярные соединения [12], в том числе натрийуретические пептиды (предсердный — ANP, мозговой — BNP) [13], но их значение остается неизученным.
Цель исследования: оценить клинико-патогенетическую значимость ANP и BNP при поражении суставов, почек и сердца у больных по–дагрой.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 105 больных первичной подагрой, среди которых было 92,4 % мужчин и 7,6 % женщин в возрасте от 26 до 76 лет (в среднем 50,90 ± 1,07 года), причем женщины были на 8 лет старше. Средняя продолжительность заболевания составила 11,7 ± 0,8 года. Первым признаком подагры у 90,5 % от числа больных был суставной криз, а у 9,5 % — почечная колика; артикулярная патология в 61,9 % случаев дебютировала с артрита первых плюснефаланговых сочленений, в 20 % — с голеностопных, в 18,1 % — с коленных. Соотношение частоты интермиттирующей и хронической форм артрита составило 2 : 1, латентный тип нефропатии имел место в 65,7 % наблюдений, уролитиазный — в 34,3 %, при этом соотношение I, II, III и IV стадий хронической болезни почек было 4 : 2 : 1 : 1.
Периферические тофусы обнаружены у 44,8 % больных, костные — у 64,8 %, метаболический синдром диагностирован в 70,5 % наблюдений, артериальная гипертензия (среднее артериальное давление более 115 мм рт.ст.) — в 45,7 %. Гиперурикемия на момент обследования (более 420 мкмоль/л у мужчин и более 360 мкмоль/л у женщин) установлена в 68,6 % случаев, гиперурикурия (более 800 мг/сут) — в 60 %, метаболический тип нарушения пуринового обмена имел место у 43,8 %, почечный — у 10,5 %, смешанный — у 45,7 %. Сужение суставных щелей отмечено в 89,5 % случаев, субхондральный склероз — в 76,2 %, эпифизарный остеопороз — в 51,4 %, изменения менисков — в 27,6 %, остеоузуры — в 15,2 %, тела Штайди — в 14,3 %, тела Гоффа — в 13,3 %, остеокистоз — в 6,7 %.
Выполняли рентгенологическое (Multix-Compact-Siеmens, Германия) и ультразвуковое (Envisor-Philips, Нидерланды) исследование суставов, двухэнергетическую рентгеновскую остеоденситометрию проксимального отдела бедренной кости (QDR-4500-Delphi-Hologic, США), проводили электрокардиографию (МІДАК-ЕК1Т, Украина) и эхокардиографию (Acuson-Aspen-Siemens, Германия). Перед началом лечения в сыворотке крови изучали содержание факторов пуринового метаболизма (мочевой кислоты — AU, оксипуринола — ОР, аденина — Ad, гуанина — Gu, ксантина — Xa, гипоксантина — НХа, ксантиноксидазы — ХО, ксантиндезаминазы — XD, аденозиндезаминазы — AD, 5-нуклеотидазы — 5N, молибдена — Mo, свинца — Pb), а также молекул средней массы (МСМ) разных фракций (аминопептидной — АФ, пептидной — ПФ, нуклеотидной — НФ, хроматофорной — ХФ) и интегрального среднемолекулярного индекса. Для определения МСМ применяли скрининговый метод, основанный на осаждении белков 10% раствором трихлоруксусной кислоты с последующим центрифугированием и определением спектров поглощения света кислоторастворимой фракции. Использовали спектрофотометр СФ46 (Россия), биоанализатор Olympus-AU640 (Япония) и атомно-абсорбционный спектрометр с электро–графитовым атомизатором SolAAr-Mk2-MOZe (Великобритания). Уровень сывороточных натрий–уретических пептидов изучали иммуноферментным методом (ридер PR2100-Sanofi Diagnostic Pasteur, Франция). Больные были обследованы вне обострения артрита. В качестве контроля обследовано 30 практически здоровых людей, среди которых было 20 мужчин и 10 женщин, в возрасте от 18 до 63 лет (в среднем 35,70 ± 1,84 года).
Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного непараметрического корреляционного регрессионного одно- (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы Microsoft Excel и Statistica Stat-Soft, США). Оценивали средние значения (M), их стандартные ошибки (SE) и отклонения (SD), коэффициенты параметрической корреляции Пирсона (r) и непараметрической Кендалла (τ), критерии дисперсии (D), различий Стьюдента (t) и достоверность статистических показателей (р), подсчитывали степень прогнозирования предлагаемого результата модели (PPV).
Результаты
По сравнению со здоровыми людьми конт-рольной группы при подагре наблюдается достоверное повышение в крови (на 31 %) ANP (соответственно 5,50 ± 0,18 пг/мл и 4,20 ± 0,13 пг/мл; t = 3,81, p < 0,001) и на 79 % — BNP (12,20 ± 1,16 пг/мл и 6,80 ± 0,19 пг/мл; t = 2,49, p = 0,014), что (> M + SD здоровых) соответственно установлено у 57,1 и 50,5 % от числа обследованных больных. Параллельно изученные показатели AU составили 514,60 ± 13,65 мкмоль/л, OP — 105,90 ± 6,62 мкмоль/л, Ad — 136,80 ± 3,66 е.э., Gu — 183,70 ± 4,45 е.э., Xa — 148,20 ± 2,72 е.э., HXa — 7,10 ± 0,41 е.э., XO — 7,10 ± 0,41 нмоль/мл × мин, XD — 7,70 ± 0,45 нмоль/мл × мин, AD — 14,90 ± 2,04 нмоль/мл × мин, 5N — 6,0 ± 0,1 нмоль/мл × мин, Mo — 1,60 ± 0,08 мкг/л, Pb — 63,40 ± 2,77 мкг/л.
Как свидетельствует выполненный многофакторный дисперсионный анализ Уилкоксона — Рао, на интегральные параметры среднемолекулярных гормональных пептидов оказывают воздействие тяжесть течения и форма подагрического артрита (соответственно WR = 5,21, p < 0,001 и WR = 2,24, p = 0,031), а также наличие периферических и костных тофусов (WR = 2,57, p = 0,030).
Были отобраны факторы течения подагры, которые одновременно имели достоверные дисперсионные и прямые непараметрические корреляционные связи Кендалла с показателями среднемолекулярных соединений пептидно-гормональной природы. Оказалось, что уровень в крови ANP зависит от наличия у больных метаболического синдрома (D = 1,85, p = 0,035; τ = +0,170, p = 0,010). В свою очередь, на тяжесть течения артрита оказывает воздействие содержание в крови BNP (D = 3,24, p = 0,043).
По результатам дисперсионного анализа (табл. 1), на развитие остеокистоза влияет содержание ANP и BNP, а на сужение суставных щелей — только ANP. Анализ Кендалла продемонстрировал прямые связи формирования остеоузур и сужения суставных щелей с параметрами ANP (соответственно τ = +0,279, p < 0,001 и τ = +0,180, p = 0,007). С учетом выполненной статистической обработки данных исследования показатель ANP > 6 пг/мл (> M + SD больных) целесообразно использовать для оценки тяжести сужения артикулярных щелей (критерий PPV составил 71,4 %).
/47-1.jpg)
Все показатели натрийуретических пептидов имеют достоверные обратные корреляции Пирсона с содержанием в крови Pb (соответственно r = –0,210, p = 0,040 и r = –0,208, p = 0,042). На рис. 1 и 2 представлены разнонаправленные корреляционно-дисперсионные связи показателя Gu c уровнями ANP (r = –0,305, p = 0,002) и BNP (r = +0,208, p = 0,033). Естественно, можно было предположить существование корреляционных связей среднемолекулярных гормонов/пептидов в крови с интегральными показателями МСМ разных фракций. Этот анализ проведен, и, как оказалось, такие достоверные соотношения отсутствовали.
Обсуждение
Как свидетельствует многофакторный дисперсионный анализ Уилкоксона — Рао, на интегральные показатели среднемолекулярных гормонов/пептидов в крови оказывают воздействие тип подагрической нефропатии (WR = 2,91, p = 0,007) и стадия хронической болезни почек (WR = 7,22, p < 0,001). Были отобраны факторы течения почечной патологии, которые одновременно имели достоверные дисперсионные и прямые непараметрические корреляционные связи Кендалла с показателями среднемолекулярных соединений пептидно-гормональной природы. Установлено, что на степень нитритурии влияет содержание BNP (D = 2,14, p = 0,048; τ = +0,208, p = 0,047), фибронектинурии — ANP (D = 8,40, p = 0,005; τ = +0,223, p = 0,001).
Содержание ANP зависит от стадии хронической болезни почек (D = 2,49, p = 0,013), что показал выполненный дисперсионный анализ. Уролитиазный тип почечной патологии по сравнению с латентным сопровождается большими — на 19 % — параметрами ANP (t = 2,73, p = 0,007) и на 73 % — BNP (t = 2,92, p = 0,004). На рис. 3 представлены различия трехмерных гистограмм интегральных показателей сосудассоциированных среднемолекулярных пептидов (ANP + BNP + эндотелин 1) в крови здоровых людей, больных с латентным и уролитиазным типами подагрической нефропатии.
На содержание в крови ANP оказывает влияние скорость клубочковой фильтрации (D = 2,36, p = 0,019), но и последняя обратно зависит от ANP (D = 1,85, p = 0,017; r = –0,230, p = 0,017). Степень гломерулярной фильтрации также связана с BNP (D = 2,90, p < 0,001). Можно считать, что при по–дагре показатель ANP > 6 пг/мл (> M + SD больных) является фактором риска снижения функции почек (PPV = 81 %).
С учетом полученных данных необходимо представить некоторые комментарии. ANP и BNP относятся к гормонам одного семейства, которые секретируются кардиомиоцитами соответственно в предсердиях и желудочках сердца, а в клетках сосудов почек к ним обнаружены специфические рецепторы. Натрийуретические пептиды являются физиологическими антагонистами ангиотензина II в отношении стимуляции секреции альдостерона, усиления реабсорбции натрия и повышения сосудистого тонуса. ANP считается показателем повышения напряжения миокарда при увеличении давления в левом желудочке сердца, относится к мощным вазодилататорам.
Необходимо подчеркнуть, что первичной мишенью для ANP служат почки с воздействием на периферическое сопротивление артерий. В почках ANP усиливает тонус приводящих артериол, тем самым повышает давление в клубочках, то есть увеличивает фильтрационное давление, при этом способен сам по себе повышать скорость клубочковой фильтрации, даже если интрагломерулярное давление не меняется. Это приводит к увеличению экскреции натрия, что дополняется угнетением секреции ренина клетками Гурмагтига юкстагломерулярного аппарата. Также экскреция натрия при подагрической нефропатии может усиливаться путем прямого действия ANP на проксимальные канальцы нефрона и непрямого ингибирования синтеза и секреции альдостерона.
BNP регулирует выделение ионов натрия и кальция, активирует рецепторы ANP, снижает артериальное давление, системное сосудистое сопротивление и центральное венозное давление, объем крови и постнагрузку на сердце. BNP является физиологическим антагонистом ангиотензина II, по–этому его высвобождение приводит к вазодилатации (вследствие ингибирования секреции ренина и продукции альдостерона).
Нами проведены дополнительные сопоставления показателей натрийуретических пептидов с кардиоваскулярными параметрами (табл. 2). Установлено дисперсионное влияние уровня в крови ANP на формирование диастолической дисфункции левого желудочка сердца (D = = 6,44, p < 0,001), а BNP — на развитие нарушений электрической проводимости сердца (D = 3,43, p = 0,047) и увеличение размеров его камер (D = = 3,75, p = 0,039).
Отобраны показатели среднемолекулярных гормонов/пептидов в крови, которые по результатам выполненного дисперсионного и непараметрического корреляционного анализа Кендалла одно-временно достоверно были связаны с клиническими признаками подагрической нефропатии. Так, уменьшение размеров почек оказалось связанным с уровнем ANP (D = 35,92, p < 0,001; τ = +0,400, p < 0,001), а формирование нефрокистоза — с концентрацией BNP (D = 4,29, p = 0,041; τ = +0,214, p = 0,001).
Выводы
1. При подагре наблюдается повышение в крови концентрации АNP на 31 % и BNP на 79 %, что имеет место у 57 и 52 % от числа обследованных больных.
2. Гиперпродукция среднемолекулярных натрийуретических пептидов взаимосвязана с тяжестью суставного синдрома, наличием периферических и костных тофусов.
3. Существуют тесные взаимоотношения натрийуретических пептидов с костно-деструктивными артикулярными изменениями, параметрами пуринового метаболизма и интегральным уровнем МСМ разных фракций, а значения ANP при этом имеют практическую значимость.
4. На интегральное состояние в организме больных подагрой среднемолекулярных пептидов оказывают влияние тип нефропатии и стадия хронической болезни почек, при этом от уровней ANP и BNP зависят параметры мочевого синдрома, развитие уролитиаза, нефрокальцинатов и нефрокистоза, причем высокое содержание ANP является фактором риска снижения функции почек.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, при этом авторы не получали от отдельных лиц и организаций финансовой поддержки исследования, гонораров и других форм вознаграждения.
Информация о вкладе каждого автора
Синяченко О.В. — концепция исследования и написание текста; Федоров Д.М. — сбор и статистическая обработка материалов; Ермо–лаева М.В. — анализ данных литературы и полученных данных, дизайн исследования; Пилипенко В.В. — анализ полученных данных и иллюстрации.
/47-2.jpg)
/48-1.jpg)
/49-1.jpg)