Резюме
Мета дослідження: вивчити особливості тиреоїдного гомеостазу при хронічних гепатитах (ХГ) невірусної етіології та залежність його показників від А/С поліморфізму гена DIO1. Матеріали та методи. В обстеженні взяли участь 50 хворих на ХГ та 20 практично здорових осіб. Особливості тиреоїдного гомеостазу вивчали за визначенням вмісту в сироватці крові вільного тироксину (вТ4), вільного трийодтироніну (вТ3) та тиреотропного гормона (ТТГ). Алелі поліморфних ділянок A/C у гені DIO1 вивчали за допомогою полімеразної ланцюгової реакції. Результати. За даними імуноферментного дослідження, у пацієнтів з ХГ спостерігали вірогідне зниження рівня вТ3 на 12,1 % (p < 0,01), проте тільки в 6,0 % виявлено зниження рівня вТ3 нижче від референсних значень. Вміст вТ4 вірогідно підвищився на 15,1 % (p < 0,01) та перевищував нормальні значення тільки в 5,0 % пацієнтів, у 2,0 % — був нижче від норми. Показник вТ3/вТ4 зменшувався на 21,6 % (p < 0,001) та знижувався щодо нормальних значень у 78,0 % пацієнтів з ХГ, а вТ4/вТ3 вірогідно зростав на 24,1 %, що вказує на наявність синдрому нетиреоїдних захворювань в обстежених хворих. У разі ХГ виявлено вірогідне зростання щодо контролю сироваткового вмісту ТТГ на 28,7 %, збільшення показника ТТГ/вТ3 на 45,7 % (p < 0,05). Встановлено, що носійство С-алелі DIO1 асоціюється зі зростанням рівня вТ3, показника вТ3/вТ4, зниженням величин вТ4/вТ3 і рівня вТ4, тоді як наявність А-алелі зумовлює зменшення показника вТ3/вТ4, вмісту вТ3 і зростання рівня вТ4 у сироватці крові хворих на ХГ. Висновки. Хронічні гепатити супроводжуються розвитком синдрому нетиреоїдних захворювань зі зниженням у сироватці крові вмісту вільного трийодтироніну (на 12,1 %, р < 0,01), збільшенням рівня вільного тироксину (на 15,1 %, p < 0,01), зменшенням показника їх периферичної конверсії (на 21,6 %, p < 0,001) на тлі зростання рівня тиреотропного гормона (на 28,7 %, p < 0,05) порівняно зі здоровими особами. Зміни тиреоїдного метаболізму асоціюються з А/С поліморфізмом гена DIO1.
Цель исследования: изучить особенности тиреоидного гомеостаза при хронических гепатитах (ХГ) невирусной этиологии и зависимость его показателей от А/С полиморфизма гена DIO1. Материалы и методы. В обследовании приняли участие 50 больных ХГ и 20 практически здоровых лиц. Особенности тиреоидного гомеостаза определяли по содержанию в сыворотке крови свободного тироксина (сТ4), свободного трийодтиронина (сТ3) и тиреотропного гормона (ТТГ). Аллели полиморфных участков A/C в гене DIO1 изучали с помощью полимеразной цепной реакции. Результаты. По данным иммуноферментного исследования, у пациентов с ХГ наблюдали достоверное снижение уровня сТ3 на 12,1 % (p < 0,01), однако только у 6,0 % выявлено снижение уровня сТ3 ниже референсных значений. Содержание сТ4 достоверно повышалось на 15,1 % (p < 0,01) и превышало нормальные значения только у 5,0 % пациентов, у 2,0 % было ниже нормы. Показатель сТ3/сТ4 уменьшался на 21,6 % (p < 0,001) и снижался ниже нормы у 78,0 % пациентов с ХГ, в то время как сТ4/сТ3 достоверно возрастал на 24,1 %, что указывает на наличие синдрома нетиреоидных заболеваний у обследованных больных. В случае ХГ выявлено достоверное возрастание по отношению к контролю сывороточного содержания ТТГ на 28,7 %, увеличение показателя ТТГ/сТ3 на 45,7 % (p < 0,05). Установлено, что носительство С-аллели DIO1 ассоциируется с ростом уровня сТ3, показателя сТ3/сТ4, снижением значения сТ4/сТ3 и уровня сТ4, в то время как наличие А-аллели приводит к уменьшению показателя сТ3/сТ4, содержания сТ3 и росту уровня сТ4 в сыворотке крови больных ХГ. Выводы. Хронические гепатиты сопровождаются развитием синдрома нетиреоидных заболеваний со снижением в сыворотке крови содержания свободного трийодтиронина (на 12,1 %, р < 0,01), повышением уровня свободного тироксина (на 15,1 %, p < 0,01), уменьшением показателя их периферической конверсии (на 21,6 %, p < 0,001) на фоне роста уровня тиреотропного гормона (на 28,7 %, p < 0,05) по сравнению со здоровыми лицами. Изменения тиреоидного метаболизма ассоциируются с А/С полиморфизмом гена DIO1.
Background. The purpose of this study was to assess thyroid homeostasis in patients with chronic hepatitis of non-viral etiology and to analyze the correlation between serum thyroid parameters and A/C polymorphism of the deiodinase type 1 (DIO1) gene in these patients. Materials and methods. The study was conducted on 70 subjects: 50 patients with chronic hepatitis and 20 healthy controls. The thyroid homeostasis was evaluated using measurement of serum free thyroxine (fT4), free triiodothyronine (fT3) and thyroid stimulating hormone (TSH). The alleles of the polymorphic A/C sites in the DIO1 gene were studied. Results. The level of fT3 was reduced by 12.1 % (p < 0.01) in patients with chronic hepatitis, nonetheless being within the normal range in the majority of these patients with only 6 % showing fT3 level below the reference range. fT4 level was increased by 15.1 % (p < 0.01) in group of patients with chronic hepatitis comparing with healthy controls, although it was determined above the normal range only in 5 % of patients, whereas in 2 % of patient fT4 was even less than normal. These changes, obviously, are the result of a decrease in the activity of type 1 deiodinase and inhibition of T4 into T3 transformation. The theory might be confirmed by significantly reduced fT3/fT4 ratio (by 21.6 %; p < 0.001), that decreased below the reference range in 78 % patients with chronic hepatitis. At the same time, fT4/fT3 ratio increased by 24.1 % (р < 0.001) comparing with healthy controls, that can be attributed to the non-thyroidal illness syndrome in these patients. Elevation of TSH level by 28.7 % and TSH/fT3 ratio by 45.7 % was determined in patients with chronic hepatitis comparing with healthy controls (p < 0.05). The study did not reveal an association between the genotypes of DIO1 gene and the serum level of TSH. However, it has been established that the carriage of the C-allele DIO1 was associated with increasing fТ3 level and fТ3/fТ4 ratio, decreased fТ4/fТ3 ratio and fТ4 level, while the presence of А-allele was associated with decreased fТ3/fТ4 ratio and serum fТ3 with the increase in Т4 level in patients with chronic hepatitis. Conclusions. Chronic hepatitis is accompanied by the development of non-thyroidal illness syndrome with a reduction in free triiodothyronine level (by 12.1 %; p < 0.01), an increase in free thyroxine and thyroid stimulating hormone levels (by 15.1 %, p < 0.01 and 28.7 %, p < 0.05, respectively), a decrease in T3/T4 peripheral conversion rate (by 21.6 %; p < 0.001). Pathological changes in thyroid metabolism are associated with A/C polymorphism of the DIO1 gene.
Вступ
Останнім часом з’явилися повідомлення про те, що участь у здійсненні основних метаболічних і бар’єрних функцій та підтримання міжорганних зв’язків визначають важливу роль печінки у забезпеченні адаптаційних реакцій. Вплив гормонального балансу на функціональний стан печінки у більшості авторів не викликає сумніву [1, 2]. Встановлено, що патологічний процес у печінці може змінювати ендокринний статус організму [3].
Відомо, що більше двох третин циркулюючого трийодтироніну (Т3) продукується в периферичних тканинах шляхом дейодування тироксину (Т4). Цей процес здійснюється в печінці, нирках, гіпофізі за участю дейодиназ, що локалізуються в мікросомальній фракції. На особливу увагу заслуговує печінкова дейодиназа 1 (DIO1), що не тільки каталізує утворення Т3 з Т4, але й є селеновмісним білком, який взаємодіє з двома іншими субстратами — йодтиронінами і відновленим глутатіоном [4–6].
Показано, що периферична конверсія Т4 у Т3, що відбувається в печінці, відіграє важливу роль у регуляції концентрації цих гормонів у сироватці крові і є патогенетичною ланкою оптимізації тиреоїдного статусу при зміні фізіологічного стану організму [4, 7].
Таким чином, стан процесів біотрансформації у печінці є модулювальним чинником функціонального стану ЩЗ за рахунок зміни кількості активних форм гормона в крові [7].
Виявлення порушень метаболізму тиреоїдних гормонів внаслідок ураження різних органів і систем стало підставою для формування поняття «синдром нетиреоїдних захворювань» (СНТЗ). Для визначення цього стану запропоновано також інші терміни: «еутиреоїдний патологічний синдром», «синдром низького Т3», «синдром еутиреоїдної слабкості» та «псевдодисфункції щитоподібної залози» [3, 8]. Проте даний синдром не є проявом гіпотиреозу, а визначається тяжкістю основного захворювання [9, 10].
Метою дослідження було вивчення порушень тиреоїдного гомеостазу при хронічних гепатитах невірусної етіології та їх залежності від А/С поліморфізму гена DIO1.
Матеріали та методи
В обстеженні взяли участь 50 хворих на хронічний гепатит (ХГ) (середній вік — 49,60 ± 8,59 року): чоловіків — 27 (54,0 %), жінок — 23 (46,0 %), із них 25 осіб з ХГ м’якої активності, 25 — помірної; середня тривалість захворювання — 6,00 ± 2,10 року. Конт–рольну групу становили 20 практично здорових осіб (середній вік — 52,20 ± 12,15 року): чоловіків — 13 (65,0 %), жінок — 7 (35 %).
Дослідження проводилося на базі гастроентерологічного відділення ОКУ «Чернівецька обласна клінічна лікарня».
Діагноз ХГ верифікували на підставі скарг, анамнестичних даних, об’єктивного статусу, загальноприйнятих лабораторних методик (загальноклінічний аналіз крові та сечі, біохімічні дослідження крові — загальний білірубін та його фракції, сулемова та тимолова проби, іонограма, протеїнограма, коагулограма). Досліджували активність ферментів крові: аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), гаммаглутамілтрансферази (ГГТФ), лужної фосфатази (ЛФ). Визначали рівень у крові сечовини, креатиніну, сироваткові маркери вiрусiв гепатиту В і С. Проводили інструментальні дослідження (УЗД органів черевної порожнини, езофагогастродуоденофіброскопію (ЕФГДС)).
Ступінь активності ХГ встановлювали на підставі клінічних проявів та біохімічних показників — активності АлАТ, АсАТ, тімолової проби, рівня білірубіну в крові.
Для досягнення поставленої мети всім хворим при надходженні в стаціонар виконували загальноклінічні обстеження (опитування, фізикальне обстеження, інструментальні та біохімічні дослідження).
Особливості тиреоїдного гомеостазу вивчали за визначенням вмісту в сироватці крові вільного тироксину (вТ4), вільного трийодтироніну (вТ3) та тиреотропного гормона (ТТГ) із використанням реактивів «ИммуноФА-ТТГ», «ИФА-СвТ3» та «ИФА-СвТ4-1» (ЗАТ «НВО Иммунотех»).
Для оцінки функціонального стану системи «гіпофіз — щитоподібна залоза» визначали коефіцієнти: вільний Т3/вільний Т4, вільний Т4/вільний Т3, ТТГ/вільний Т3, ТТГ/вільний Т4, тиреоїдний індекс (ТІ) та сумарний тиреоїдний індекс [3].
Автоімунні захворювання щитоподібної залози виключали шляхом визначення в сироватці крові антитіл до тиреоглобуліну (АТ-ТГ) та тиреоїдної пероксидази (АТ-ТПО). АТ-ТГ і АТ-ТПО визначали імуноферментним методом за допомогою наборів реагентів «ИФА-АТ-ТГ-1» та «ИммуноФА-Ат-ТПО» (ЗАО «НВО Иммунотех») на аналізаторі імуноферментних реакцій «Уніплан».
Алелі поліморфних ділянок A/C у гені DIO1 вивчали шляхом виділення геномної ДНК з лейкоцитів периферичної крові з подальшою ампліфікацією поліморфної ділянки за допомогою полімеразної ланцюгової реакції на програмованому ампліфікаторі «Amply-4L» («Biocom», Москва) з індивідуальною температурною програмою для праймерів гена.
Екстракцію ДНК проводили за допомогою реактивів «ДНК-сорб-В» варіант 100 (ФДУН ЦНДІЕ Росспоживнагляду, Росія) згідно з інструкцією. Очищену ДНК зберігали при температурі –20 ± 2 °С.
Проби для ПЛР готували за допомогою набору «АмплиСенс-200-1» (ФДУН ЦНДІЕ Росспоживнагляду, Росія).
Для дискримінації алелей гена DIO1 використовували ендонуклеазу рестрикції Bcl I фірми «СибЭнзим» (Росія).
Залежно від дистрибуції А/С поліморфізму гена DIO1 пацієнтів поділено на три групи: носії АА-генотипу — 17 пацієнтів, АС-генотипу — 24 та АС-генотипу — 9.
Результати
При визначенні особливостей тиреоїдного гомеостазу за даними імуноферментного дослідження показники в контрольній групі перебували в межах норми (табл. 1).
При ХГ спостерігалося вірогідне зниження рівня вТ3 на 12,1 % (р < 0,01) порівняно з контрольною групою. У більшості обстежених значення цього показника не виходило за межі норми, і тільки у 6,0 % виявлено зниження рівня вТ3 нижче референсних значень.
Спостерігалося зростання вмісту вТ4 на 15,1 % порівняно зі здоровими донорами (р < 0,01). Проте у 93,0 % обстежених показники знаходилися в ме–жах норми, у 5,0 % — перевищували її, у 2,0 % — були нижче від нормальних значень.
Отримані результати, можливо, є відображенням зниження рівня активності дейодинази 1-го типу і, як наслідок, гальмування перетворення вТ4 на вТ3. Як підтвердження цього припущення, встановлено вірогідне (р < 0,001) зменшення показника вТ3/вТ4 на 21,6 % з відповідним вірогідним зростанням показника вТ4/вТ3 на 24,1 % (р < 0,001) порівняно з контрольною групою.
Заслуговує на увагу той факт, що тільки в 16,0 % значення вТ3/вТ4 перебували в межах норми, у 6,0 % — перевищували її та у переважної більшості пацієнтів (78,0 %) цей показник був нижче від референсних значень.
За результатами нашого дослідження встановлено вірогідне (р < 0,05) зростання на 28,7 % вмісту ТТГ у сироватці крові хворих на ХГ (табл. 2). Рівень ТТГ перевищував нормальні значення в 4,0 %, був нижче норми в 2,0 %, у решти — в межах норми. Зареєстровано збільшення значень показників ТТГ/вТ3 та ТТГ/вТ4 на 45,7 % (р < 0,05) і 16,7 % (р > 0,05) відповідно. Отже, гіпофіз реагує на зниження рівня вТ3 зростанням синтезу ТТГ за принципом зворотного зв’язку.
Значення ТІ та СТІ не зазнали вірогідних змін щодо контрольної групи (р > 0,05).
У цілому отримані результати у хворих на ХГ можна розцінювати як пригнічення тиреоїдної функції, що, на нашу думку, в першу чергу пов’язано з порушенням периферичного дейодування гормонів ЩЗ.
Для встановлення автоімунної патології ЩЗ визначали наявність позитивного титру АТ-ТГ та АТ-ТПО, що перевищив нормальні значення у трьох пацієнтів (6,0 %).
Водночас середнє значення титру АТ-ТГ при ХГ в 1,9 раза (р < 0,01) перевищило показник конт–рольної групи. Встановлено вірогідне зростання в 2,6 раза (р < 0,001) титру АТ-ТПО у хворих на ХГ щодо контролю (табл. 3).
Проведений кореляційний аналіз підтвердив залежність тиреоїдних порушень від ступеня печінково-клітинної недостатності наявністю вірогідних зв’язків між показником вТ3/вТ4 та вмістом загального білірубіну крові (r = –0,373, p < 0,05) й активністю АлАТ (r = –0,406, p < 0,05).
Отже, результати проведеного кореляційного аналізу вказують на взаємозалежність біохімічних показників функціонального стану печінки та тиреоїдного гомеостазу.
Як видно з поданих даних, рівень ТТГ у сироватці крові хворих на ХГ не зазнавав вірогідних змін залежно від дистрибуції поліморфізму гена DIO1.
Вірогідно вищий рівень вТ3 встановлено в носіїв СС-генотипу — на 32,7 % (p < 0,001) та 25,1 % (p < 0,01), ніж у пацієнтів із АА- та АС-генотипом відповідно.
Вміст у сироватці крові вТ4 у хворих із гомозиготним носійством А-алелі гена DIO1 вірогідно перевищував на 37,4 % (p < 0,05) відповідний показник у пацієнтів із СС-генотипом.
Показник вТ3/вТ4 також статистично значуще змінювався залежно від поліморфізму гена DIO1. У групі хворих із СС-генотипом він у 1,5 раза перевищував його значення (p < 0,05) у пацієнтів із АА-генотипом та у 1,2 (p < 0,05) раза — у носіїв АС-генотипу. Залежно від поліморфізму гена DIO1 також змінювався показник вТ4/вТ3. Його значення у хворих із АА-генотипом перевищувало відповідний показник у гомозигот за С-алеллю у 1,7 раза (p < 0,05) та в АС-гетерозигот — у 1,2 раза (p > 0,05).
Характеристика показників тиреоїдного гомео–стазу у хворих на ХГ залежно від поліморфізму А/С гена DIO1 надана в табл. 3.
Аналогічні закономірності встановлені й щодо показника ТТГ/вТ3.
Визначалося вірогідно більш високе — у 2,0 і 1,3 раза відповідно — значення показників ТІ та СТІ в групі хворих із СС-генотипом щодо групи носіїв АА-генотипу.
Отже, гомозиготне носійство С-алелі асоціюється зі зростанням показника вТ3/вТ4 і рівня вТ3, а також зниженням вТ4, тоді як носійство АА-генотипу пов’язано зі зменшенням значення вТ3/вТ4, рівня вТ3 та зростанням вмісту вТ4.
Обговорення
Зазначені зміни, очевидно, є наслідком зниження активності дейодинази 1-го типу та гальмування конверсії вТ4 в більш активний тиреоїдний гормон вТ3, що підтверджується асоціацією зазначених змін із дистрибуцією А/С поліморфізму гена DIO1 [11, 12]. Підвищення рівня сироваткового Т4 можна пояснити зниженням його поглинання пошкодженою печінкою, оскільки відомо, що 80 % внутрішньоклітинного Т4 міститься в гепатоцитах [13, 14]. Зниження вмісту в сироватці Т3 (так званий синдром низького ТЗ), мабуть, зумовлене зменшенням його утворення на периферії шляхом дейодування Т4. Підтвердженням цього стало вірогідне зменшення на 24,1 % показника вТ3/вТ4, який знижувався менше від нормальних величин у переважної (78,0 %) більшості пацієнтів з ХГ, що, згідно з сучасною концепцією щодо порушень тиреоїдного метаболізму на основі нетиреоїдних захворювань, дає підставу стверджувати про наявність СНТЗ у цих хворих.
Як відомо, скринінговим тестом для оцінки стану тиреоїдного гомеостазу є визначення рівня ТТГ у сироватці крові, оскільки саме його синтез і секреція є центральною ланкою механізмів регуляції функції ЩЗ та периферичного метаболізму тиреоїдних гормонів [7, 15].
У хворих на ХГ встановлено вірогідне підвищення сироваткового вмісту ТТГ та вірогідне збільшення показників ТТГ/вТ3 і ТТГ/вТ4. Отже, гіпофіз реагує на ослаблення тиреоїдного метаболізму зростанням тиреотропної функції за принципом зворотного зв’язку.
Незважаючи на те, що встановлені титри антитиреоїдних антитіл у хворих на ХГ не відповідають основним критеріям автоімунного тиреоїдиту, зазначені результати вказують на підвищений ризик виникнення автоімунних захворювань ЩЗ у даних пацієнтів.
Проведений кореляційний аналіз підтвердив залежність тиреоїдних порушень від ступеня печінково-клітинної недостатності наявністю вірогідних кореляційних зв’язків між досліджуваними показниками тиреоїдного гомеостазу та функціонального стану печінки.
Діагностований у хворих на ХГ СНТЗ (синдром псевдодисфункції ЩЗ) являє собою біохімічний симптомокомплекс, що характеризується змінами вмісту тиреоїдних гормонів у крові за відсутності патології ЩЗ. Формування СНТЗ проявляється у першу чергу розладами периферичного метаболізму тиреоїдних гормонів внаслідок ендогенної інтоксикації, що характерна для хронічних гепатитів [16, 17].
Крім провідної ролі в дейодуванні тиреоїдних гормонів з утворенням їх більш активних та інактивованих форм, печінка виконує специфічні функції, пов’язані з транспортом та метаболізмом тиреоїдних гормонів. Доведено, що транспорт Т4 і ТЗ через мембрану гепатоцитів є активним процесом і має специфічний енергозалежний характер. У печінці синтезується ряд плазматичних білків, що зв’язують ліпофільні тиреоїдні гормони, в результаті чого формується великий пул гормонів у циркуляції, що зазнає швидких змін. Отже, концентрація тиреоїдних гормонів у плазмі крові залежить від швидкості транспорту та активності дейодиназ [18]. Таким чином, тиреоїдний статус залежить не тільки від секреції гормонів, а й від рівня метаболізму тиреоїдних гормонів, транспорту Т3 до ядерних рецепторів і розподілу та функціональної спроможності тиреоїдних рецепторів [19]. Відповідно, стан тиреоїдного гомеостазу безпосередньо залежить від функції печінки.
Висновки
1. На тлі хронічних гепатитів відбувається порушення тиреоїдного гомеостазу зі зниженням рівня в сироватці крові вільного трийодтироніну, показника відношення вільного трийодтироніну до вільного тироксину, із підвищенням вмісту тиреотропного гормона та вільного тироксину.
2. Встановлені зміни тиреоїдного гомеостазу при хронічних гепатитах засвідчують наявність у хворих синдрому нетиреоїдних захворювань, що зумовлений порушенням конверсії вільного тироксину у вільний трийодтиронін, ймовірно, внаслідок порушення дейодиназної активності в печінці.
3. Носійство АА-генотипу гена дейодинази 1-го типу у хворих на хронічні гепатити асоціюється зі зменшенням рівня вільного трийодтироніну в сироватці крові, показника відношення вільного трийодтироніну до вільного тироксину та зростанням вмісту вільного тироксину.
4. А/С поліморфізм гена DIO1 не впливає на титри антитіл до тканини щитоподібної залози у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Список литературы
1. Farwell A.P. Nonthyroidal illness syndrome // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. — 2013. — Vol. 20(5). — P. 478-484.
2. Van den Berghe G. Non-thyroidal illness in the ICU: a syndrome with different faces // Thyroid. — 2014. — Vol. 10. — P. 1456-1465.
3. Eshraghian A., Jahromi A.H. Non-alcoholic fatty liver disease and thyroid dysfunction: A systematic review // World J Gastroenterol. — 2014. — Vol. 20(25). — P. 8102-8109. doi: 10.3748/wjg.v20.i25.8102
4. Gereben B., McAninch E.A., Ribeiro M.O. et al. Scope and limitations of iodothyronine deiodinases in hypothyroidism // Nat. Re. Endocrinol. — 2015. — Vol. 11(11). — P. 642-652.
5. Roef G., Taes Y., Toye K. et al. Heredity and lifestyle in the determination of between-subject variation in thyroid hormone levels in euthyroid men // Eur. J. Endocrinol. — 2013. — Vol. 169(6). — P. 835-844.
6. Паньків І.В. Вплив призначення вітаміну D на рівень антитіл до тиреоїдної пероксидази у хворих на гіпотиреоз автоімунного генезу / І.В. Паньків // Міжнародний ендокринологічний журнал. — 2016. — № 5(77). — С. 78-82. doi: 10.22141/2224-0721.5.77.2016.78759
7. Mebis L., van den Berghe G. The hypothalamus-pituitary-thyroid axis in critical illness // Neth. J Med. — 2009. — Vol. 67(10). — P. 332-340.
8. Pingitore A., Galli E., Barison A. Acute effects of triiodothyronine (t3) replacement therapy in patients with chronic heart failure and low-T3 syndrome: a randomized, placebo-controlled study // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2008. — Vol. 93. — P. 1351-1358.
9. Song Y., Li J., Bian S. et al. Association between Low Free Triiodothyronine Levels and Poor Prognosis in Patients with Acute ST-Elevation Myocardial Infarction. // Biomed Res Int. — 2018. — 2018. — 9803851. Epub 2018 Apr 16.
10. Wirth E.K., Rijntjes E., Meyer F. et al. High T3, Low T4 Serum Levels in Mct8 Deficiency Are Not Caused by Increased Hepatic Conversion through Type I Deiodinase // Eur. Thyroid. J. — 2015. — Vol. 4(1). — P. 87-91.
11. Medici M., Visser W.E., Visser T.J. et al. Genetic determination of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis: where do we stand? // Endocr. Rev. — 2015. — Vol. 36(2). — P. 214-244.
12. Panicker V., Wilson S.G., Walsh J.P. et al. A locus on chromosome 1p36 is associated with thyrotropin and thyroid function as identified by genome-wide association study // Am. J. Hum. Genet. — 2010. — Vol. 87. — P. 430-435.
13. Darras V.M., Houbrechts A.M., Van Herck S.L. Intracellular thyroid hormone metabolism as a local regulator of nuclear thyroid hormone receptor-mediated impact on vertebrate development // Biochim. Biophys. Acta. — 2015. — Vol. 1849(2). — P. 130-141.
14. Mendoza A., Hollenberg A.N. New insights into thyroid hormone action // Pharmacol. Ther. — 2017. — Vol. 173. — P. 135-145.
15. Dentice M., Marsili A., Zavacki A. et al. The deiodinases and the control of intracellular thyroid hormone signaling during cellular differentiation // Biochim. Biophys. Acta. — 2013. — Vol. 1830(7). — P. 3937-3945.
16. Vaitkus J.A., Farrar J.S., Celi F.S. Thyroid Hormone Mediated Modulation of Energy Expenditure // Int. J. Mol. Sci. — 2015. — Vol. 16(7). — P. 16158-1617.
17. Luca F., Goichot B., Brue T. Non thyroidal illnesses (NTIS) // Ann. Endocrin. — 2010. — Vol. 1. — P. 13-24.
18. Wirth E.K., Rijntjes E., Meyer F. et al. High T3, Low T4 Serum Levels in Mct8 Deficiency Are Not Caused by Increased Hepatic Conversion through Type I Deiodinase // Eur. Thyroid. J. — 2015. — Vol. 4(1). — P. 87-91.
19. Moran C., Chatterjee K. Resistance to thyroid hormone due to defective thyroid receptor alpha // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. — 2015. — Vol. 4. — P. 647-657.
/64-1.jpg)
/65-1.jpg)