Газета «Новости медицины и фармации» №11 (663), 2018
Вернуться к номеру
Брустан — эффективная комбинация ибупрофена и парацетамола для лечения лихорадки, воспаления и боли
Резюме
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к одним из самых распространенных лекарственных средств, применяемых в клинической практике. Они предотвращают развитие или снижают интенсивность воспаления, а также оказывают прямое анальгезирующее и антипиретическое действие. Именно поэтому их назначение актуально при ревматических и неревматических заболеваниях опорно-двигательного аппарата, неврологических патологиях (невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго), почечной и печеночной колике, головной, зубной и послеоперационной боли, лихорадке и дисменорее [1].
Однако, как свидетельствует анализ многочисленных контролируемых исследований, монотерапия одним из НПВП не всегда эффективна [2]. При этом увеличение дозы не дает нужного эффекта, а число нежелательных реакций возрастает, так как побочные эффекты, как правило, дозо-
зависимы. Именно поэтому были созданы комбинации НПВП, с помощью которых достигается усиление эффекта за счет взаимодополняющих механизмов и временных характеристик действия. Успешная комбинация ибупрофена и парацетамола (Брустан) улучшает соотношение риск/польза не только при помощи двойного фармакологического действия, но и за счет уменьшения частоты и выраженности побочных эффектов благодаря низким дозам компонентов. При этом соединение компонентов в одно лекарственное средство в фиксированных дозах упрощает их введение и способствует соблюдению режима приема. Комбинация лекарств в одной таблетке сохраняет преимущества каждого средства, а простой и удобный режим дозирования способствует повышению приверженности к лечению [4, 5].
Патофизиология лихорадки, воспаления и боли
Лихорадка является ведущим симптомом при инфекционных, и в первую очередь при респираторных вирусных заболеваниях. Пусковым моментом ее развития является воздействие экзогенных пирогенов вирусной или бактериальной природы. Они стимулируют секрецию эндогенных пирогенов (интерлейкины, фактор некроза опухоли, интерфероны). Основным пусковым фактором лихорадки является интерлейкин-1 (ИЛ-1). Через промежуточные звенья в гипо–таламусе он способствует избыточному образованию тепла, задержке теплоотдачи и возникновению гипертермии. В нормальных условиях ИЛ-1 не проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако при наличии воспаления ИЛ-1 достигает преоптической области передней части гипоталамуса и взаимодействует с рецепторами нейронов центра терморегуляции. При этом активизируется фермент циклооксигеназа (ЦОГ), что приводит к увеличению синтеза простагландинов и повышению внутриклеточного уровня циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ) [3].
Увеличение концентрации цАМФ способствует накоплению ионов кальция внутри клеток и перестройке активности центров теплопродукции и теплоотдачи. В результате на более высокой точке устанавливается новый уровень температурного гомеостаза: повышается теплопродукция и снижается теплоотдача. Кроме того, образующиеся в пораженных тканях простагландины являются важными посредниками воспалительной реакции и участвуют в патогенезе всех признаков воспаления (боль, припухлость и жар) [7].
В развитии воспаления важная роль отводится альтерации, возникающей под воздействием этиологического воспалительного агента. В месте повреждения происходит выброс медиаторов воспаления, к которым относятся брадикинин, мета–болиты арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены), биогенные амины, пурины и ряд других веществ. Они воздействуют на сосуды микроциркуляторного русла, повышая проницаемость стенок капилляров и венул, изменяя реологические свойства крови, что приводит к экссудации и пролиферации [8].
Патофизиологической основой развития боли является сенситизация ноцицепторов к действию повреждающих стимулов. Экзогенное или эндогенное повреждение запускает целый каскад патофизиологических процессов, затрагивающих всю ноцицептивную систему (от тканевых рецепторов до корковых нейронов), а также целый ряд регуляторных систем организма. Происходит выброс вазонейроактивных веществ, которые вызывают не только типичные проявления воспаления, в том числе и выраженную болевую реакцию, но и повышают чувствительность ноцицепторов к последующим раздражениям [7, 8].
В настоящее время большое значение в инициации механизмов, обеспечивающих сенситизацию ноцицепторов, отводится брадикинину, который может оказывать как прямое, так и непрямое действие на чувствительные нервные окончания. Прямой возбуждающий эффект опосредуется β2-рецепторами и связан с активацией мембранной фосфолипазы С. Непрямое возбуждающее действие обусловлено воздействием брадикинина на различные тканевые элементы и стимулированием образования в них простагландинов, активирующих мембранную аденилатциклазу. В свою очередь, аденилатциклаза и фосфорилаза С стимулируют образование ферментов, формирующих белки ионных каналов. Результатом формирования белков ионных каналов является изменение проницаемости мембраны для ионов, что отражается на возбудимости нервных окончаний и способности генерировать нервные импульсы [9].
Сенситизации ноцицепторов при повреждении тканей также способствуют нейропептиды, выделяющиеся из С-афферентов, такие как субстанция Р, нейрокинин А или кальцитонин-ген-родственный пептид. Они вызывают расширение сосудов и увеличение их проницаемости, способствуют высвобождению из тучных клеток и лейкоцитов простагландина Е2, цитокинов и биогенных аминов, которые, воздействуя на мембрану нервных окончаний, запускают метаболические процессы, изменяющие возбудимость нервных афферентов, и в конечном итоге приводят к развитию боли [7, 9].
Нестероидные противовоспалительные препараты — обоснованный выбор патогенетического лечения лихорадки, воспаления, боли
В основе жаропонижающего действия анальгетиков-антипиретиков лежат механизмы угнетения синтеза простагландинов за счет снижения активности циклооксигеназы. Установлено, что существует 2 изофермента ЦОГ. ЦОГ-1 направляет процессы метаболизма арахидоновой кислоты на осуществление физиологических функций: образование простагландинов, оказывающих цитопротективное действие на слизистую желудка, регуляцию функции тромбоцитов, микроциркуляторного кровотока и др. ЦОГ-2 образуется только при воспалительных процессах под влиянием цитокинов. При воспалении метаболизм арахидоновой кислоты значительно активизируется, повышается синтез простагландинов, лейкотриенов, высвобождение биогенных аминов, свободных аминов, свободных радикалов, NO и др., что обусловливает развитие ранней стадии воспаления. Блокада НПВП циклооксигеназы в ЦНС приводит к жаропонижающему и анальгезирующему эффекту (центральное действие), а снижение уровня простагландинов в месте воспаления — к противовоспалительному действию и за счет уменьшения болевой рецепции — к обезболиванию (периферическое действие). Данный факт обусловливает основные направления применения препаратов данной группы — лечение боли, воспаления и лихорадки [10]. При выборе НПВП в том или ином клиническом случае необходимо руководствоваться фармакодинамическими эффектами и профилем безопасности препарата.
Долгое время в качестве основного НПВП активно назначался парацетамол [11], важными достоинствами которого считаются хорошая переносимость, низкий риск побочных эффектов даже в максимальной суточной дозе, а также возможность безрецептурного применения [12]. Кроме того, широкое применение получил ибупрофен, обладающий надежным анальгетическим действием и профилем безопасности, что доказано рядом рандомизированных клинических исследований (РКИ). Так, в исследовании PAIN [13] с участием 8677 пациентов, страдающих мышечно-скелетными болями, простудными заболеваниями, протекающими с лихорадкой и болью горле, оценивалась эффективность и безопасность трех препаратов — ибупрофена, парацетамола и ацетилсалициловой кислоты. Каждый пациент получал в общей сложности 42 таблетки одного из них. Самая высокая суточная доза для ибупрофена составила 1200 мг, для ацетилсалициловой кислоты и парацетамола — по 3000 мг при максимальной длительности лечения 7 дней.
Результаты исследования показали, что количество побочных эффектов при приеме парацетамола и ибупрофена было сравнимо, но при этом статистически значимо ниже, чем при использовании ацетилсалициловой кислоты. В особенности внимание исследователей привлекло то, что при приеме ибупрофена наблюдалось гораздо меньше побочных желудочно-кишечных расстройств, чем ожидалось. Об успешном результате лечения ибупрофеном свидетельствует также удовлетворенность пациентов: 74,2 % из них оценили лечение ибупрофеном как «очень хорошее» или «хорошее». Такие оценки при приеме пара–цетамола и ацетилсалициловой кислоты зафиксированы в 69,2 и 68,6 % случаев соответственно. Таким образом, результаты исследования PAIN подтверждают позицию ибупрофена и парацетамола как средств выбора при легких и средней выраженности болях, воспалении и повышенной температуре тела.
Брустан — рациональная комбинация ибупрофена 400 мг и парацетамола 325 мг
В поисках удачных комбинаций наиболее плодотворными остаются попытки сочетать два препарата с уже хорошо известными анальгезирующими свойствами. Брустан — эффективная комбинация 400 мг ибупрофена и 325 мг парацетамола. В США и странах Европы комбинация парацетамола с ибупрофеном является наиболее продаваемым комбинированным НПВП, рекомендованным ВОЗ в качестве жаропонижающего, противовоспалительного и обезболивающего средства (WHO, 1993; Lesko S.M., 1997).
Комбинация ибупрофена и парацетамола относится к числу весьма удачных фармакологических сочетаний. Оба препарата обладают почти 100% биодоступностью и всасываются очень быстро: максимальная концентрация (Cmax) парацетамола достигается через 0,5–2 часа, ибупрофена при приеме натощак — через 30–45 мин, после еды — через 1,5–2,5 часа. Примечательно, что парацетамол при совместном приеме с ибупрофеном всасывается даже быстрее, чем при монотерапии: для достижения Cmax в среднем требуется на 10 мин меньше.
Ибупрофен и парацетамол обладают различным механизмом действия. Первый — неселективный ингибитор циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), оказывающий влияние преимущественно на периферические болевые рецепторы за счет подавления синтеза важнейшего медиатора боли и воспаления — простагландина Е2. Второй реализует свое влияние на уровне центральной нервной системы, также блокируя ЦОГ-2 (и, вероятно, ее особую изоформу — ЦОГ-3). Кроме этого, парацетамол может стимулировать нисходящие антиноцицептивные влияния, воздействуя на серотонинергическую и эндоканнабиноидную систему. Оба препарата не вступают в конкурентное взаимодействие — каждый реализует свой механизм действия, взаимно усиливая общий обезболивающий эффект [14, 15]. Причем следует отметить, что их суммирование не приводит к увеличению нежелательных побочных реакций. Не случайно с декабря 2017 года Брустан отнесен к группе безрецептурных препаратов.
Таким образом, благодаря эффективности, быстрому действию в сочетании с безопасностью Брустан показан при несуставных ревматических поражениях мягких тканей (миозит, фиброзит, тендосиновит, фибромиалгии); дегенеративных суставных поражениях (остео–артроз, остео–хондроз, шейный спондилез, люмбаго); обострениях воспалительных суставных заболеваний (ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный и хронический артрит); травматических повреждениях при несчастных случаях, спортивной травме (растяжения и разрывы связок, переломы, вывихи, ушибы); лихорадке при инфекционных заболеваниях (острые респираторные вирусные заболевания (ОРВИ), ангина, фарингит, бронхит, плеврит) в сочетании с адекватной антибиотико–терапией при необходимости; дисменорее, особенно у девушек и молодых женщин, которая служит причиной возникновения циклических недомоганий; болях различной природы и локализации (головная боль, боль в теле, синдром боли в спине, боль при лихорадке, гриппоподобных синдромах, синуситах) [16].
Препарат назначают взрослым по 1 таблетке 3–4 раза в сутки. Максимальная доза составляет 2 таблетки 3 раза в день. Детям с массой тела более 30 кг назначают по 1/2 таблетки до 3 раз в сутки. Как и все НПВП, Брустан следует принимать после еды и запивать жидкостью.
☼ Противопоказаниями к применению препарата Брустан являются [16]:
► повышенная чувствительность к ибупрофену, парацетамолу, ацетилсалициловой кислоте или другим НПВП, а также к другим компонентам препарата;
► указание в анамнезе на приступ бронхообструкции, крапивницу, ринит, спровоцированные приемом ацетил–салициловой кислоты (салицилатами) или другими НПВП (полный или неполный синдром непереносимости ацетилсалициловой кислоты: риносинусит, крапивница, полипы слизистой носа, бронхиальная астма).
Также его не следует назначать в периоде после аортокоронарного шунтирования, при эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ, активном желудочном кровотечении, воспалительных заболеваниях кишечника, состояниях гипокоагуляции, цереброваскулярных кровотечениях, выраженной почечной и/или печеночной недостаточности, подтвержденной гиперкалиемии, беременности в III триместре, периоде лактации, при алкоголизме, синдроме Жильбера, дефиците глюкозо-6-дегидрогеназы, выраженной анемии и лейкопении, при одновременном назначении с другими НПВП.
Комбинация ибупрофена и парацетамола (Брустан) — доказанная эффективность и безопасность
В 2005 году на базе ПМГМУ им. И.М. Сеченова проведено открытое сравнительное исследование эффективности и безопасности применения комбинации ибупрофен/парацетамол в сравнении с монотерапией данными препаратами. В нем приняли участие взрослые пациенты разных возрастных групп с симптомами ОРВИ. Результаты исследования продемонстрировали, что применение комбинации ибупрофен/парацетамол позволяет быстрее и на большее время купировать лихорадочную реакцию, а также способно улучшить общее состояние пациентов во время заболевания, значительно превосходя монотерапию. Кроме того, было установлено, что количество побочных эффектов сопоставимо во всех трех группах [17].
Аналогичное исследование было проведено M.E. Mullins et al. (2011) [18] с участием 79 пациентов с температурой выше 38 °С и симптомами острых респираторных вирусных инфекций. Исследование также выявило превосходство фиксированной комбинации ибупрофен/парацетамол в купировании симптомов лихорадки в сравнении с монотерапией.
Л.Н. Барановой и соавт. (2012) [19] были представлены результаты анализа эффективности и безопасности применения фиксированной комбинации ибупрофен/парацетамол при купировании лихорадочного и болевого синдромов различного происхождения в сравнении с монотерапией ибупрофеном и парацетамолом. Из 260 пациентов были сформированы три параллельные группы, каждая из которых получала один из препаратов. Группы формировались отдельно для пациентов с лихорадочным (n = 130) и болевым (n = 130) синдромом.
Результаты исследования показали, что у пациентов с лихорадочным синдромом комбинация ибупрофен/парацетамол уже после первого приема оказывает выраженное антипиретическое действие, а со второго дня лечения достоверно превышает аналогичные эффекты средств монотерапии. У пациентов с болевым синдромом данная комбинация демонстрировала выраженный анальгетический эффект после первого приема. С третьего дня лечения обезболивающий эффект становился устойчивым, необратимым и достоверно превышал –аналогичные показатели монопрепаратов.
Авторы пришли к выводу, что данная комбинация может рассматриваться как средство первой линии для симпто–матической и патогенетической терапии лихорадочного и болевого синдромов различного генеза.
Littli et al. [20] на протяжении 2 лет обследовали 889 пациентов, находившихся на лечении по поводу острых респираторных инфекций. Пациенты были рандомизированы на три группы: 1-й группе была назначена фиксированная комбинация ибупрофен/парацетамол, 2-й — ибупрофен, 3-й — парацетамол. Более быстрое уменьшение симптомов острых респираторных инфекций было достигнуто в группе пациентов, получающих комбинацию ибупрофен/парацетамол, по сравнению с теми, кто получал монотерапию. В повторной консультации нуждались 12 % пациентов, получающих парацетамол, 20 % — ибупрофен и 15 % — комбинацию ибупрофен/парацетамол.
В исследовании В.И. Ткаченко и соавт. [29] с участием 32 пациентов с клиническими симптомами ОРВИ сравнивалась эффективность и безопасность Брустана и парацетамола. В зависимости от назначенной терапии были выделены 2 группы: 1-я группа (n = 17) получала комбинированную терапию ибупрофеном 400 мг и парацетамолом 325 мг (Брустан по 1 таблетке 4 раза в сутки), 2-я группа (n = 15) — пара–цетамол (325 мг 4 раза в сутки) в течение 10 дней.
В 1-й группе пациентов уже на 3-м визите отмечен регресс симптомов, при этом не зафиксировано значимых нежелательных явлений. Во 2-й группе гиперемия слизистой оболочки зева, слабость и более высокая СОЭ сохранялись до 6-го дня болезни. Таким образом, назначение комбинированной терапии ибупрофеном и парацетамолом (Брустан) способствовало более быстрому обратному развитию клинических симптомов и не вызывало побочных явлений при симптоматическом лечении острых респираторных инфекций.
Совместное использование даже минимальных доз ибупрофена и парацетамола обеспечивает значимое обезболивание и облегчение страданий больных. Это демонстрирует исследование Н. Atkinson et al. (2015), которые сравнили результаты применения ибупрофена 300 мг и парацетамола 1000 мг, 150 мг + 500 мг, 75 мг + 250 мг соответственно и плацебо у 159 больных после удаления третьего моляра. Отмечалась достоверная дозозависимость эффекта. Однако при этом все 3 дозировки препаратов по уровню снижения болевых ощущений и продолжительности анальгетического действия достоверно превосходили плацебо [21].
Представители Кохрановского общества C. Derry et al. оценили результаты 3 РКИ, в которых сравнивалась эффективность фиксированной комбинации ибупрофена и парацетамола с ибупрофеном 400 мг и плацебо у 1647 пациентов с острой болью. Полученные данные убедительно подтверждают целесообразность комбинированной терапии. Ответ на лечение был существенно выше при совместном применении анальгетиков, и при этом (что стало определенной неожиданностью) число нежелательных реакций в группах активной терапии было ниже, чем в группе плацебо. Продолжительность обезболивания при комбинированной терапии составила 7,6 и 8,3 чaca, плацебо — лишь 1,7 чaca. Потребность в дополнительных анальгетиках составила в группах комбинированной терапии 34 и 25 %, в группе монотерапии ибупрофеном — 48 %, в группе плацебо — 79 % [22].
Еще одним подтверждением высокого анальгетического потенциала комбинации ибупрофена и парацетамола является работа R. Moore et al., представляющая метаанализ 10 обзоров Кохрановского общества, посвященных оценке безрецептурных анальгетиков. Было показано, что ибупрофен + парацетамол в среднем обеспечивали уменьшение боли в 2 раза у 70 % больных. При этом аналогичный эффект при использовании только ибупрофена, метамизола 500 мг и дикло–фенака 50 мг был отмечен не более чем у 50 % больных [23].
Оценке эффективности комбинации ибупрофена и парацетамола при обез–боливании стоматологической операции по удалению зуба мудрости был посвящен специальный обзор Кохрановского общества. Анализ включал 7 РКИ (n = 2241), в которых сравнивался анальгетический потенциал ибупрофена, парацетамола и их комбинации. Было показано, что ибупрофен как монотерапия отчетливо превосходил парацетамол, однако комбинированное лечение давало более значимый результат [24].
Эти данные были подтверждены в параллельно проведенной работе L. Alexander et al., также отметивших преимущество комбинации парацетамола и ибупрофена при стоматологических манипуляциях (на материале 5 РКИ). Комбинация лекарств не только обеспечивала лучшую анальгезию, но и давала достоверно более продолжительный эффект с меньшей потребностью в повторном и дополнительном приеме анальгетиков. При этом число –нежелательных реакций у больных, получавших монотерапию ибупрофеном и парацетамолом или их комбинацию, достоверно не различалось [25].
Наиболее длительное исследование эффективности и безопасности комбинации ибупрофена и парацетамола при остеоартрите было проведено британскими учеными М. Doherty et al. В ходе этого РКИ 892 больных ОА в течение 13 недель получали парацетамол, ибупрофен, ибупрофен + парацетамол 3 раза в сутки. Исследование подтвердило преимущества комбинированной терапии: больных, отметивших хороший или отличный эффект, оказалось больше среди получавших ибупрофен + парацетамол [26].
Большое значение для оценки преимуществ сочетанного применения анальгетиков имеет исследование Р. Ostojic еt al. (2017). Эта работа представляет сравнение эффективности комбинации ибупрофен +
парацетамол и ибупрофена (прием 3 р/сут) у 80 больных с острой болью в нижней части спины. Через 3 дня лечения оба препарата обеспечили значимое уменьшение боли и улучшение функций. Однако уровень болевых ощущений был достоверно меньше в группе комбинированной терапии. Сочетание ибупрофена и парацетамола обеспечило и лучший функциональный результат: в конце терапии расстояние «пальцы — пол» (максимальный наклон) составило в этой группе 4,7 см, в контрольной — 8,3 см [27].
Рандомизированное клиническое исследование, проведенное R. Eccles et al. (2010) [28], подтвердило высокую эффективность обезболивающей терапии фиксированной комбинацией ибупрофен/парацетамол в сравнении с плацебо у пациенток, страдающих первичной дисменореей. В нем приняли участие 94 женщины, разделенные на 2 равные группы. 47 пациенток принимали комбинированный препарат ибупрофен/парацетамол, вторая группа (n = 47) принимала плацебо. В первой группе все пациентки отметили исчезновение либо уменьшение болевого синдрома, что значительно превосходило эффект плацебо в группе сравнения.
Выводы
Таким образом, комбинированный препарат Брустан (ибупрофен 400 мг +
парацетамол 325 мг) обладает высокой эффективностью и безопасностью в терапии лихорадочного, воспалительного и болевого синдромов, существенно расширяя терапевтические возможности врача. Несомненными преимуществами комбинации ибупрофен/парацетамол (Брустан) перед монопрепаратами является быстрое начало действия и более длительный жаропонижающий, противовоспалительный и обезболивающий эффекты, без суммирования побочных явлений, что подтверждено многочисленными клиническими –исследованиями.
Подготовила Татьяна Чистик
Список литературы
находится в редакции