Газета «Новости медицины и фармации» №15 (675), 2018
Вернуться к номеру
Нові можливості в лікуванні хронічних вірусних гепатитів. Досвід застосування Трициклолу
Авторы: В.І. Трихліб – д.м.н., професор кафедри військової терапії
Української військово-медичної академії, м. Київ
Разделы: Клинические исследования
Версия для печати
Вірусний гепатит С (ВГС) є глобальною проблемою у світі, ним інфікована значна кількість населення. За приблизними оцінками, 3,9 млн американців мають позитивні результати досліджень на антитіла проти вірусу гепатиту С (HCV). Серед них у 74 % пацієнтів також були позитивні результати полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) РНК HCV, що приблизно становить 1,33 % (2,7 млн) від усього населення США. Даний гепатит є найбільш поширеним серед захворювань, що обумовлено можливістю передачі через кров при переливанні, гемодіалізі, трансплантації, використанні багаторазових голок і лез для гоління різними особами, під час нанесення татуювань. У даного вірусного гепатиту великий ризик хронізації (у 75–80 % хворих), вже навіть через 6 міс. після інфікування. Ризик хронізації залежить від віку хворого, статі, раси, стану імунної системи. При даному гепатиті розвиваються фіброз, цироз, гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК). Приблизно в 15 % осіб із хронічним вірусним гепатитом С (ХВГС) через 20–25 років розвивається цироз печінки. Підраховано, що в 4–5 % хворих із цирозом щороку розвивається гепатоцелюлярна карцинома.
За даними літератури, останнім часом спостерігається зростання кількості осіб із метаболічним синдромом, стеатозом, стеатогепатитом, фіброзом печінки, що обумовлено різними причинами, у тому числі вірусними гепатитами. Стеатоз печінки може розвиватися на фоні ожиріння, цукрового діабету, зловживання алкоголем, недостатнього білкового харчування, повного парентерального харчування, голодування, лікарської терапії, перевантаження вуглеводами й хронічного вірусного гепатиту С [1].
Відомо, що стеатоз підсилює некрозапальну активність печінки й прискорює фіброз у хворих із хронічним гепатитом. Механізми, що ведуть до стеатозу при ХВГС, з’ясовані не повністю, вони можуть включати фактори хазяїна, що призводять до резистентності до інсуліну, взаємодії між ліпідними метаболічними шляхами й основним білком HCV. Існує припущення, що HCV впливає на метаболізм ліпідів у печінці, може пригнічувати експортні білки, необхідні для збирання й секреції ліпопротеїдів дуже низької щільності, що призводить до накопичення тригліцеридів у печінці [2].
У хворих на ХВГС стеатоз печінки може бути обумовлений поєднанням чинників вірусу й факторів хазяїна (надмірна вага, резистентність до інсуліну, цукровий діабет і споживання алкоголю). Встановлено, що ожиріння, гіперліпідемія є кофакторами розвитку ускладнень при ХВГС, резистентності до лікування [3].
Встановлений негативний вплив безалкогольної жирової хвороби печінки, стеатогепатиту на результати терапії інтерферонами (ІФН) при HCV. Ateş et al. відмічають, що печінковий стеатоз призводить до зниження частоти стійкої вірусологічної відповіді (СВВ) при лікуванні ІФН. У той же час Cindoruk et al. не виявили ніякого зв’язку між стеатозом і відповіддю на терапію на основі інтерферону. Відсутність СВВ значною мірою пов’язана з розвитком інсулінорезистентності. Встановлено, що при ХВГС без діабету досягнення СВВ за допомогою ІФН + рибавірину запобігає розвитку резистентності до інсуліну. Також зі стеатозом значною мірою пов’язана невдача лікування ентекавіром [4].
Частота відповіді на лікування хронічного HCV пегільованим інтерфероном (у випадку генотипу 1 HCV, що є найбільш поширеним генотипом у США) у поєднанні з рибавірином є низькою — стійка вірусологічна відповідь ≤ 40 %. Додавання антивірусних препаратів прямої дії, нещодавно схвалених FDA, до стандартного протоколу збільшило частоту позитивної відповіді; проте HCV залишається основним показанням для трансплантації печінки в США [3].
На даний час потребує дослідження питання про те, як препарати прямої противірусної дії можуть вплинути на цукровий діабет 2-го типу або резистентність до інсуліну при ХВГС [4].
Останніми роками розробляються нові противірусні препарати для лікування ХВГС, що дозволяють досягнути добрих результатів. Так, за даними раніше проведених досліджень ION-1, ION-2, ION-3, ефективність противірусної терапії за допомогою препаратів прямої противірусної дії висока: стійка вірусологічна відповідь реєструвалась у 94–99 % осіб із хронічним вірусним гепатитом С, навіть із цирозом, а також тих, які вже раніше отримували противірусну терапію.
S. Singh et al. (2018) провели дослідження літератури до 2016 р. щодо змін у дорослих, хворих на ХВГС, після курсу противірусної терапії за допомогою препаратів прямої дії, ІФН. Ними встановлено, що після досягнення СВВ відбувалось зниження щільності печінки на 2,4 кПа наприкінці лікування, на 3,1 кПа — через 1–6 міс. після терапії, на 3,2 кПа — через 6–12 міс. після терапії, на 4,1 кПа — через 12 міс. і більше після терапії. Але суттєвих змін в осіб, які не досягли СВВ, не відбувалось. Встановлено, що зниження щільності печінки було більш значним в осіб, які отримували препарати прямої противірусної дії, порівняно з тими, які лікувалися за допомогою схем з ІФН (зниження на 4,5 і 2,6 кПа відповідно) [5].
На даний час також відомо, що навіть після досягнення стійкої вірусологічної відповіді може залишатися низка проблем, пов’язаних із хворобою: фіброз, стеатоз, гематологічні зміни (анемія, тромбоцитопенія, збільшений рівень печінкових трансаміназ — аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), гамма-глутамілтранспептидази (ГГТП), лужної фосфатази) та ін. Прикладом цього є також дані Ж.Б. Кліменко, ДУ «Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського НАМН України», які були озвучені на конференціях інфекціоністів у м. Одесі у 2017 р. і м. Києві у 2017 р.: серед 57 хворих на ХВГС 1-го генотипу (20 чоловіків і 37 жінок віком від 21 до 68 років), які закінчили курс противірусної терапії, в 11 (29,73 %) хворих зберігались підвищені показники АлАТ і в 14 (37,84 %) хворих — АсАТ. У цих хворих ступінь фіброзу печінки був таким: F0-1 — 22 % хворих, F2 — 43 %, F3 — 16 %, F4 — 19 %.
За даними інших дослідників, на фоні лікування 210 хворих на ХВГС за допомогою препаратів прямої противірусної дії рівень АлАТ поступово знижувався. Кількість тромбоцитів на початку лікування й наприкінці суттєво не відрізнялась, значна різниця реєструвалась тільки через 24 тижні після закінчення лікування. Середня щільність печінки на початку лікування, наприкінці й через 24 тижні після лікування була такою: 10,2 (7,7–14,7); 8,8 (7,1–12,1); 7,6 (6,3–10,3) кПа. У хворих з AлАТ ≤ 30 та індексом Fibrosis-4 > 2,0 показники щільності печінки становили 9,6 (7,7–15,2); 9,2 (7,3–12,1) і 7,7 (6,3–10,1) кПа. Автори дійшли висновку, що в осіб, які досягають СВВ, раннє покращення щільності печінки починається вже на фоні лікування [6].
В іншому дослідженні в період 2016–2017 рр. був обстежений 101 хворий на ХВГС після досягнення СВВ у результаті противірусного лікування за допомогою прямих противірусних препаратів. Середній вік хворих був 60,3 ± 10,7 року, індекс маси тіла (ІМТ) — 27,6 ± 6,9 кг/м2; середній бал фіброзу — 7,4 ± 1,9 кПа. Генотипи (GNT) HCV були такими: GNT1 (85 %), GNT2 (14 %) і GNT4 (1 %). Після закінчення лікування динаміка деяких показників крові була такою: рівень АсАТ — 51,8 ± 41,1 Од/л до початку лікування, 21,5 ± 8,0 Од/л — після закінчення, р < 0,0001; AлАT — 63,1 ± 62,6 Од/л і 17,8 ± 12,3 Од/л відповідно, р < 0,0001; лужна фосфатаза — 77,5 ± 34,0 Од/л і 71,0 ± 24,3 Од/л відповідно, р = 0,004; показники фіброзу — 7,4 ± 1,9 кПа і 6,1 ± 3,6 кПа відповідно, р = 0,013. Хворі зі стеатозом частіше, ніж хворі без стеатозу, мали діабет 2-го типу (18,7 проти 7,5 %), дисліпідемію (10,4 проти 5,7 %), більший ІМТ (28,9 ± 6,6 кг/м2 проти 26,1 ± 6,9 кг/м2, p = 0,049), AлАT (20,4 ± 16,5 Од/л проти 15,3 ± 5,5 Од/л, p = 0,048), більш високі рівні глюкози натще (107,8 ± 30,5 мг/дл проти 96,5 ± 11,1 мг/дл, p = 0,023) і тригліцеридів (138,8 ± 77,9 мг/дл проти 109,7 ± 63,9 мг/дл, p = 0,05).
Після проведеного лікування у хворих зі стеатозом зберігалась виражена щільність печінки (середній початковий рівень — 7,7 ± 1,7 кПа, після досягнення СВВ — 7,0 ± 4,8 кПа, p = 0,037), тоді як у хворих без стеатозу вона становила 7,1 ± 2,1 кПа і 5,3 ± 1,5 кПа відповідно, p < 0,0001. Серед хворих зі стеатозом після лікування в 6,25 % був розвинутий фіброз (≥ 11 кПа). У той же час у хворих без стеатозу фіброз не був виявлений. Після курсу противірусної терапії змін за масою тіла й ІМТ у групах хворих без стеатозу та із стеатозом не відмічалось. У той же час зменшувались рівні АлАТ (з 55,6 ± 60,9 Од/л до 15,3 ± 5,5 Од/л у хворих зі стеатозом, p < 0,0001, і з 68,78 ± 52,8 Од/л до 20,4 ± 16,5 Од/л у хворих без стеатозу, p < 0,0001); АсАТ (з 43,3 ± 35,6 Од/л до 20,2 ± 5,4 Од/л, p < 0,0001, і з 61,3 ± 44,7 Од/л до 22,9 ± 9,8 Од/л, p < 0,0001, відповідно); лужної фосфатази (з 78,5 ± 43,1 Од/л до 70,8 ± 28,8 Од/л; p = 0,01, і з 75,5 ± 21,8 Од/л до 71,3 ± 19,4 Од/л, p = 0,04).
Дуже часто на фоні HCV-інфекції реєструється виражений фіброз на тлі стеатозу, незважаючи на нормальні показники ферментів печінки, що викликає занепокоєння в лікарів. Тому в сучасних європейських настановах рекомендовано оцінювати рівні AлАТ і HCV через 48 тижнів у пацієнтів без цирозу із СВВ, без подальшого спостереження в осіб із нормальним рівнем AлАТ і невизначуваним рівнем РНК HCV. Нинішні керівні рекомендації США щодо пацієнтів, які досягнули СВВ, пропонують стежити тільки за тими з них, у кого розвинувся фіброз; спостереження за іншими рекомендується тільки в тому випадку, коли в пацієнтів є підвищені рівні трансаміназ. Водночас відомо, що стеатоз печінки може спостерігатися при нормальних показниках її ферментів. Тому щодо осіб після досягнення СВВ автори пропонують проведення обстеження на фіброз і стеатоз для тих пацієнтів, у яких є підвищений ІМТ та інші фактори ризику, характерні для безалкогольної жирової хвороби печінки (БЖХП). Особам, які мають стеатоз, потрібне довгострокове спостереження.
Є дані, що демонструють добру чутливість і специфічність використання еластографії для оцінки ступеня фіброзу, стеатозу. У восьми дослідженнях, у яких порівнювалася ефективність еластографії й біопсії печінки для оцінки фіброзу печінки в пацієнтів із БЖХП, було показано, що еластографія є дуже добрим методом діагностики фіброзу F ≥ 3 — має чутливість 84–100 % і специфічність 83–97 %. Аналогічні результати були одержані в недавньому великому систематичному огляді й метааналізі, вони підтвердили ці дані. Незважаючи на те, що при визначенні ранніх стадій фіброзу (F1-F2) точність еластографії знижена, є також істотні дані, які показують добру чутливість і специфічність еластографії й стеатометрії для оцінки стеатозу печінки.
Можливість розвитку стеатозу або його прогресування після досягнення СВВ може бути обумовлена тим, що деякі пацієнти після лікування можуть вільно ставитися до споживання алкоголю, що призводить до прогресування хвороби й збільшення показників щільності печінки.
Встановлено, що стеатоз корелює з внутрішньопечінковою вірусною реплікацією при GNT3 і зменшується після проведення ефективного противірусного лікування, що вказує на прямий стеатогенний ефект HCV 3-го генотипу (HCV-3). У той же час серед хворих, які отримували інтерферон, покращання стану печінки після досягнення СВВ спостерігали в 91 % пацієнтів з 3-м генотипом проти 43 % пацієнтів з іншими генотипами (p < 0,04). У дослідженні, в якому порівнювалися ефекти лікування інтерфероном у пацієнтів з 1-м та 3-м генотипами, печінковий стеатоз не змінювався в пацієнтів з 1-м генотипом незалежно від відповіді на лікування, на той час як стеатоз при 3-му генотипі значно зменшувався в пацієнтів, які досягли СВВ (p < 0,001), на відміну від тих, у кого не було досягнення СВВ.
У цілому після досягнення СВВ у 47,5 % пацієнтів із ВГС спостерігався стеатоз. У деяких пацієнтів зі стеатозом був клінічно значимий фіброз, незважаючи на нормальні рівні ферментів печінки [2].
Мета дослідження: встановити частоту наявності у хворих із ХВГС стеатозу, стеатогепатиту, фіброзу та їх вплив на стан здоров’я.
Матеріали та методи
Були опрацьовані літературні дані щодо стеатозу на фоні ХВГС, результатів противірусної терапії препаратами прямої дії при ХВГС, дані результатів обстеження хворих на ХВГС, які лікувались амбулаторно у ЦП МВС України та клініці інфекційних захворювань Національного військово-медичного клінічного центру «Головний військовий клінічний госпіталь» (НВМКЦ «ГВКГ»).
Результати та обговорення
За даними Abdel-Rahman El-Zayadi (2008), при обстеженні хворих із ХВГС була встановлена поширеність стеатозу від 40 до 86 % (у середньому 55 %). У 78 % хворих був виявлений незначний стеатоз, який уражав менше від 30 % гепатоцитів [7].
Як вказують інші дослідники, поширеність стеатозу в дорослого населення в цілому в країнах західного світу становить 20–30 %, а приблизно 10 % цих людей (2–3 % дорослих) мають стеатогепатит. Поширеність стеатозу в пацієнтів із патологічними печінковими тестами (у яких були виключені відомі причини захворювання печінки) становить 64 %; з них 50 % мали стеатоз, а 50 % — стеатогепатит. Із посиланням на Wanless і Lentz автори вказують, що стеатоз був виявлений у 70 % пацієнтів з ожирінням за життя й у 35 % пацієнтів з ожирінням — під час автопсії [1].
Відсоток і розподіл стеатозу у хворих із ХВГС із різними генотипами за даними T. Asselah, L. Rubbia-Brandt, P. Marcellin, F. Negro (2006) із посиланням на результати інших досліджень подано в табл. 1 [1].
/8_u.jpg)
Як показало обстеження 290 хворих із ХВГС, за результатами багатофакторного аналізу стеатоз був пов’язаний із генотипом вірусу, рівнем ІМТ і більш високим рівнем некрозапалення. У низці досліджень встановлена кореляція між рівнем стеатозу й рівнем внутрішньопечінкової РНК HCV-3. Отже, стеатоз частіше зустрічається при 3-му генотипі HCV, ніж при інших генотипах (73 і 50 % відповідно).
Як вказують дослідники, у хворих із HCV-інфекцією ожиріння, діабет, зловживання алкоголем можуть реєструватись одночасно, і вони будуть сприяти розвитку стеатозу печінки. У багатьох дослідженнях встановлений зв’язок між стеатозом печінки і високим індексом маси тіла. Автори з посиланням на Adinolfi et al. вказують, що в цілому стеатоз печінки не був пов’язаний з ІМТ, але коли аналіз проводився з урахуванням генотипів, був показаний значний зв’язок між високим вмістом вісцерального жиру й ступенем стеатозу в пацієнтів із 1-м генотопом HCV, але не 3-м генотипом. Висловлена думка, що у хворих із HCV-інфекцією є «метаболічний» (особливо в осіб із генотипом 1 HCV) і «вірусний» жир (особливо в осіб із 3-м генотипом).
Дані щодо генотипу HCV та інших показників, які пов’язані з наявністю стеатозу у хворих із ХВГС, подані в табл. 2 [1].
/10_u.jpg)
На рис. 1 надана інформація щодо поширеності HCV-3 у країнах світу [8].
Загалом у країнах світу частка 3-го генотипу HCV становить 22–30 % серед усіх генотипів HCV, поступаючись тільки 1-му генотипу HCV: у країнах Південної й Центральної Азії частка HCV-3 становить 71,6 %, у країнах Західної Європи — 24,8 %: Норвегії — 50 %, Англії — 47 %, Фінляндії — 46 %, Данії — 43 %; у Південній Америці — 26,9 %, Бразилії — до 30 %; у Північній Америці: у США — 10–12 %; у Канаді — 22 %. Значно нижча поширеність HCV-3 у країнах Африки [8].
/10_u2.jpg)
Більшість пацієнтів зі стеатозом (78 %) мають незначний стеатоз, що уражає менше від 30 % гепатоцитів. Встановлено, що хворі на хронічний вірусний гепатит С, які страждають від ожиріння, піддаються більшому ризику розвитку ГЦК. На думку дослідників, саме ожиріння, яке не пов’язане з інфікуванням HCV і/або вірусом гепатиту В (HBV), звичкою вживати алкоголь і курінням, збільшує ризик розвитку ГЦК. Жінки з ІМТ ≥ 35 кг/м2 мали вищий відносний ризик смерті від ГЦК — 4,52 (95% довірчий інтервал 2,94–9,94) порівняно з пацієнтами з більш низьким ІМТ [1].
Незначний стеатоз виявлений у 40 % пацієнтів із 4-м генотипом HCV. Помірний або виражений стеатоз значно рідше був виявлений при 4-му генотипі, ніж при 3-му генотипі, але щодо 4-го і 1-го генотипів показники були однаковими. У пацієнтів без діабету, які страждають від надмірної ваги, помірний або виражений стеатоз виявлений у 10–15 % при 4-му і 1-му генотипах порівняно з 40 % у пацієнтів із 3-м генотипом. При цьому макровезикулярний стеатоз діагностований у перипортальній ділянці печінки на відміну від центролобулярного, що характерний для пацієнтів із неалкогольним стеатогепатитом [7].
Також і низкою інших дослідників, на яких посилаються дані автори, виявлений зв’язок між діабетом типу 2, метаболічним синдромом, генотипом вірусу й хронічною інфекцією. Дослідниками було показано, що рівні аполіпопротеїну B, холестерину в сироватці крові знижуються в пацієнтів, у яких стеатоз реагує на антивірусну терапію. Показано, що вірус HCV може перешкоджати секреції ліпопротеїдів дуже низької щільності, і це може корегуватись антивірусною терапією [1].
За даними Austin Chan et al. (2017), при ХВГС, особливо 1-му і 4-му генотипах, стеатоз печінки пов’язаний із резистентністю до інсуліну і, можливо, пов’язаний із факторами людини. При 3-му генотипі HCV стеатоз печінки обумовлений вірусними факторами. При цьому генотипі стеатоз реєструється більш часто, ступінь його вираженості — від помірного до вираженого, спостерігається асоціація між вірусним навантаженням і ступенем стеатозу. Із даним генотипом також пов’язані більш швидке прогресування захворювання печінки й підвищений ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми. Після досягнення стійкої вірусологічної відповіді спостерігається регресія стеатозу. За відсутності СВВ стеатоз печінки прогресує. У той же час кількість РНК ВГС при інших генотипах не корелює зі ступенем стеатозу. При них він, ймовірно, пов’язаний з метаболічними факторами хазяїна (ІМТ, вісцеральним ожирінням). При досягненні СВВ при інших генотипах, крім 3-го, не спостерігали покращання показників стеатозу [8]. У той же час у дослідженні із США було виявлено, що середній ІМТ становив 28,5 кг/м2 і в 32 % хворих було зареєстровано ожиріння, але в дослідженні із Франції середній ІМТ становив 24 кг/м2, і лише 8 % осіб мали ожиріння [1].
Встановлені такі фактори, пов’язані зі стеатозом при ХВГС: фактор вірусу — 3-й генотип HCV, високе вірусне навантаження, фактори хазяїна — вживання алкоголю, надлишкова вага, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, цукровий діабет, резистентність до інсуліну, вживання таких ліків: кортикостероїдів, аміодарону, метотрексату тощо [1].
Предиктором відсутності стеатозу печінки після лікування за допомогою пегільованого ІФН + рибавірину є стійка вірусологічна відповідь. За даними множинного регресійного логістичного аналізу, нормальний ІМТ або зниження надлишкової маси тіла і рання вірусологічна відповідь були незалежними предикторами відсутності стеатозу печінки після завершення лікування [9].
Крім стеатозу, із хронічним вірусним гепатитом С також пов’язують і розвиток фіброзу. Існує безліч факторів, що суттєво впливають на швидкість розвитку фіброзу: вік, стать, коінфекція з ВІЛ або HBV, споживання алкоголю і, потенційно, генотип HCV. В одному великому ретроспективному аналізі при обстеженні 1189 пацієнтів було встановлено, що 3-й генотип також незалежно асоціюється з фіброзом. Метааналіз 8 окремих досліджень за допомогою біопсії 2349 пацієнтів із ХГС підтвердив зв’язок між фіброзом і 3-м генотипом. У той же час інший великий метааналіз даних, отриманих при обстеженні 3068 пацієнтів з ХГС з Північної Америки, Європи й Австралії, встановив, що HCV-3 асоціюється зі стеатозом, а не фіброзом. Багатофакторний аналіз фіброзу виявив, що стеатоз і рівень запальної активності є незалежними предикторами хвороби, а не вірус HCV-3. Також кілька досліджень підтвердили асоціацію ступеня стеатозу при ХВГС з більш високими показниками розвитку фіброзу [8].
Далі в табл. 3 наведені дані щодо зв’язку між наявністю фіброзу й гістологічними даними при ХВГС. За даними T. Asselah, L. Rubbia-Brandt, P. Marcellin, F. Negro (2006), ожиріння пов’язане з ризиком розвитку цирозу, метаболічний стеатоз сприяє розвитку фіброзу. У низці досліджень виявлено, що серед алкоголіків і хворих із HCV-інфекцією ожиріння сприяло фіброзу. У той же час дані дослідники не встановили зв’язку між ступенем стеатозу й фіброзом [1].
/11_u.jpg)
До факторів, з якими пов’язаний більш швидкий розвиток фіброзу при хронічному гепатиті С, належать: тривалість інфікування; вік хворого при інфекції (старше); тривале надмірне вживання алкоголю; тривала імуносупресія (трансплантація органів, трансплантація кісткового мозку); гомосексуалізм; коінфекція з ВІЛ; зайва вага; виражена початкова стадія фіброзу; до можливих факторів — стеатоз печінки, резистентність до інсуліну, висока гетерогенність HCV, HCV-3, споживання сигарет, високий початковий рівень некрозапалення [1].
При обстеженні за допомогою еластографії 1606 пацієнтів зі хронічним вірусним гепатитом В (ХВГВ) у Гонконзі в період 2015–2016 рр. (898 осіб було проліковано нуклеозидними аналогами, у середньому 75,4 місяця) встановлено, що поширеність незначного стеатозу, вираженого стеатозу й вираженого фіброзу становила: 40,8; 22,6 і 14,1 % відповідно. У більшої частини пацієнтів із вираженим стеатозом був виражений фіброз (21,4 проти 11,9 % у загальній когорті, p < 0,001). При багатофакторному аналізі виражений стеатоз асоціювався з вираженим фіброзом у пацієнтів, які не отримували лікування з приводу ХВГВ [10].
Авторами з посиланням на Hui et al. показано, що в осіб із ХВГС із незначним фіброзом (стадія 0 або 1) були більш високі рівні інсуліну, C-пептиду й HOMA-IR (усі p ≤ 0,01) порівняно зі здоровими. У 250 хворих на ХВГС (стадії фіброзу 0–4) незалежними предикторами HOMA-IR були: більш високий ІМТ (p < 0,001), невдале попереднє противірусне лікування (р < 0,001), портальний запальний процес (р < 0,001) та інфікування HCV-3 (р = 0,01). При 3-му генотипі HOMA-IR був значно більш низьким, ніж при інших генотипах. HOMA-IR був незалежним предиктором ступеня фіброзу (p < 0,001) і швидкості розвитку фіброзу (р = 0,03). При коінфекції з ВІЛ дане захворювання може індукувати резистентність до інсуліну незалежно від ступеня пошкодження печінки й генотипу. Резистентность до інсуліну при HCV може сприяти розвитку фіброзу незалежно від ступеня стеатозу. У цьому дослідженні при 3-му генотипі HCV реєструвалась значно менша резистентність до інсуліну, ніж при інших генотипах. Більш виражений фіброз був пов’язаний з ожирінням і концентрацією інсуліну. В осіб з ожирінням на фоні ХВГС рівні циркулюючого інсуліну зростали на ранній стадії фіброзу (аргумент за причинну роль). У пацієнтів із безалкогольною жировою хворобою печінки підвищення резистентності до інсуліну було пов’язане з більш тяжким захворюванням, і діабет був фактором ризику прогресування хвороби. Відмічено, що високий рівень глюкози в сироватці крові асоціювався з більш вираженим фіброзом і більш швидким розвитком фіброзу у хворих із ХВГС і не залежав від віку або тривалості інфікування. Профіброгенний вплив непереносимості глюкози був вищий, ніж ожиріння. Також встановлено, що високий рівень глюкози в сироватці крові був незалежно пов’язаний із фіброзом при алкогольній хворобі печінки [1].
У той же час при обстеженні 1202 хворих із ХВГВ стеатоз встановлений у 601 хворого. Середній вік становив 51,8 року. 696 пацієнтів (57,9 %) лікувалися нуклеозидними аналогами в середньому протягом 76,2 місяця. Серед пацієнтів, які не отримували лікування, середня кількість ДНК HBV у сироватці крові була нижчою в осіб зі стеатозом, ніж у контрольній групі (3,0 проти 3,4 log МО/мл, p < 0,05). Обернена залежність була значною в багатофакторному аналізі. Зі збільшенням ступеня вираженості стеатозу спостерігалося зниження медіани рівня ДНК HBV (3,1 і 2,6 log МО/мл за відсутності стеатозу й при вираженому стеатозі відповідно, p = 0,032). Встановлено, що виражений стеатоз порівняно з незначним/помірним стеатозом був пов’язаний зі збільшенням частки вираженого фіброзу (23,2 і 12,6 % відповідно, p = 0,005). Дослідники зробили висновок, що виражений стеатоз був пов’язаний з більш вираженим фіброзом при ХВГВ. У той же час збільшення вираженості стеатозу було незалежно пов’язано з більш низьким рівнем ДНК HBV у сироватці крові, що вказувало на його потенційний негативний вплив на реплікацію вірусу [11].
За іншими даними, при обстеженні 1154 хворих із ХВГВ у період 2007–2011 рр. у 23,39 % було виявлено безалкогольну жирову хворобу печінки, причому 88,5 % із них мали помірний стеатоз. Поширеність гіпертиреозу й гіпотиреозу (включно із субклінічними та явними) становила 1,56 і 1,64 % відповідно, як з аналогічними показниками в пацієнтів із БЖХП і без неї (1,85 проти 1,47 %; 1,48 проти 1,69 % відповідно, p > 0,05). Встановлено, що рівень сироваткового тиреотропного гормону (ТТГ) у пацієнтів із БЖХП був значно вищим, ніж у пацієнтів без БЖХП (2,22 ± 2,13 мМО/л проти 1,61 ± 1,20 мМО/л, p < 0,05). Дисфункція щитоподібної залози не характерна для пацієнтів із ХВГВ, а поширеність гіпотиреозу в осіб із ХВГВ із БЖХП або без неї аналогічна. Зроблений висновок, що збільшення концентрації ТТГ у сироватці крові є значним предиктором печінкового стеатозу в пацієнтів із ХВГВ [12].
При обстеженні хворих з ХВГВ і стеатозом іншими дослідниками зроблений також висновок, що індекс маси тіла, співвідношення окружності талії й стегон, рівень глюкози в крові натще, тригліцериди, загальний холестерин, мабуть, впливають на чинники ХВГВ у поєднанні зі стеатозом печінки. Стеатоз печінки в пацієнтів із ХВГВ був тісно пов’язаний зі змінами антропометричних показників і метаболічних факторів, але не з вірусом HBV [13].
Серед рекомендацій щодо лікування безалкогольного стеатогепатиту є пропозиції застосовувати орлістат, метформін, тіазолідини, ситагліптин, статини, езетиміб, урсодезоксихолеву кислоту, вітамін Е, елефібранор [14].
У той же час, за даними JSG/JSH (2014), EASL/EASD/EAO (2016), AASLD (2017), ставлення до вказаних препаратів різниться, і щодо них є різні рекомендації [15].
Нами при лікуванні ХВГС був застосований рослинний препарат китайського виробництва Трициклол, виробник — фірма Heilong jiang Sunflower Pharmaceutical Co., Ltd (China), що зареєстрований у країнах Південно-Східної Азії як лікарський засіб. Сертифікат про перереєстрацію препарату поданий на рис. 2.
/11_u2.jpg)
В Україні препарат зареєстрований як біологічна добавка. В упаковці 100 табл. по 0,36 г. Препарат має такий вміст: корінь володушки, трава полину метлистого, корінь вайди красильної, лимонник китайський, порошок жовчного міхура кабана, боби мунг; допоміжні речовини: натрію карбоксиметилцелюлоза.
Згідно з інструкцією, препарат має гепатопротекторну, регенеративну, антиоксидантну, детоксикаційну, антихолестеринемічну, жарознижуючу, антисептичну, жовчогінну, сечогінну, судинорозширювальну, антимікробну, противірусну, імуностимулюючу, протизапальну, протипухлинну дії.
Рекомендації щодо застосування препарату: може бути рекомендований лікарем у раціонах дієтичного харчування як джерело комплексу біологічно активних речовин рослинного й тваринного походження з метою створення оптимальних дієтологічних умов для функціонування печінки й жовчного міхура; за рекомендацією лікаря Трициклол використовується: при функціональних порушеннях роботи печінки, вірусних гепатитах, гепатозі, стеатозі, неалкогольному стеатогепатиті, цирозі, для усунення наслідків гепатотоксичної дії алкоголю, медикаментів та інших токсичних агентів. При застосуванні пропонується дотримуватися збалансованого раціону харчування, обмежувати тваринні жири, цукор, солодощі, алкоголь, смажені, копчені, мариновані страви, міцні бульйони. Приймати через 1 годину після їди по 2–4 табл. 3 рази на добу.
За даними Ляонінського інституту традиційної китайської медицини Лу Пинцзю (Шеньян), у 2001 р. було проліковано 100 хворих із ХВГВ, у тому числі з цирозом, переважно чоловіків. У досліджуваній групі Трициклол приймали по 4 табл. 3 рази на добу. У контрольній групі з 60 осіб хворі приймали ліганьлун тричі на добу по 10 г кожного разу. Хворі в обох групах приймали ліки протягом 2 курсів по 3 місяці кожен. У результаті лікування отримані позитивні результати щодо зменшення ступеня фіброзу в 11 % хворих у досліджуваній групі порівняно з 3,3 % у контрольній групі, у яких фіброз регресував. Після лікування в усіх хворих із незначними проявами фіброзу прояви гепатоспленомегалії минули. Із 32 хворих із вираженими проявами фіброзу печінки після лікування у 16 за даними УЗД відновився розмір селезінки, у 9 осіб ехогенність за даними УЗД була рівномірною, але все ще підвищеною. Серед 17 пацієнтів із цирозом печінки після лікування в трьох розмір печінки повернувся до нормального стану, у чотирьох — значно зменшився, у двох хворих значно відновилася морфологія печінки. Відновлення розмірів селезінки й печінки в пацієнтів із вираженим фіброзом печінки й цирозом було обмежене. Крім того, у всіх хворих досліджуваної групи нормалізувались показники АлАТ, загального білірубіну, ГГТП. Зменшився відсоток осіб, які мали HBsAg, HBeAg, ДНК HBV, зросла кількість осіб з анти-HBсAg.
Нами за період 2017–2018 рр. у ЦП МВС України й клініці інфекційних захворювань НВМКЦ «ГВКГ» в амбулаторних умовах були проліковані 34 хворі із ХВГС. Вік хворих був від 19 до 72 років, з них 26 чоловіків і 8 жінок.
Переважно хворі були з 1-м генотипом HCV (27 осіб), дані хворі лікувались за допомогою софосбувіру + ледипасвіру. Також проліковано 7 осіб із 3-м генотипом HCV за допомогою софосбувіру + даклатосвіру. Крім даних препаратів хворі отримували Трициклол по 4 табл. 3 рази на добу. Препарат призначався спочатку по 2 табл. 3 рази на добу протягом тижня з наступним застосуванням по 4 табл. 3 рази на добу. Курс противірусної терапії за допомогою препаратів прямої дії в середньому тривав 3 міс. У 6 хворих на цироз печінки курс терапії тривав 6–7 міс.
Обстеження (загальний аналіз крові, біохімічні показники) проводились через 2 тижні, 1, 3, 6, 12 місяців. УЗД із еластографією, стеатометрією — через 3, 6, 12 місяців.
Перед початком терапії при обстеженні 18 (52,9 %) хворих пред’являли скарги з приводу загальної тяжкості, неприємних відчуттів (незначного болю, тяжкості в правому підребер’ї). В інших 16 (47,1 %) хворих вірусний гепатит був верифікований при профілактичному щорічному обстеженні й передопераційному обстеженні. Одинадцять (32,4 %) хворих свій діагноз знали вже близько 7–10 років, противірусну терапію раніше не приймали. Самостійно або під наглядом лікаря поліклініки періодично отримували симптоматичну терапію (гепатопротектори, санаторно-курортне лікування). Спостерігали хвилеподібну динаміку біохімічних показників крові.
При обстеженні перед початком терапії встановлено: у 7 (20,6 %) хворих спостерігалась незначно виражена анемія (середня кількість еритроцитів — 3,4 ⋅ 1012/л, Нb — 112 г/л), у 6 (17,6 %) хворих — тромбоцитопенія (середня кількість — 112 ⋅ 109/л), середній рівень АлАТ — Ме = 87,5 Од/л (Q25 = 65, Q75 = 127), min = 40 Од/л, max = 298 Од/л, АсАТ — Ме = 134 Од/л (Q25 = 98, Q75 = 220), min = 40 Од/л, max = 298 Од/л, ГГТП — Ме = 96 Од/л (Q25 = 78, Q75 = 127), min = 64, max = 180 Од/л. У цих хворих ступінь фіброзу печінки був таким: F0-1 — 20,6 % хворих, F2 — 44,1 %, F3 — 17,6 %, F4 — 17,6 %. Ступінь стеатозу був таким: S0-1 — 29,4 %, S2 — 52,9 %, S3 — 17,6 %.
У всіх хворих після закінчення лікування отримали негативні результати ПЛР на РНК HCV. Переважна більшість хворих уже на фоні лікування відмічали покращення самопочуття: зменшились сонливість, загальна слабкість, тяжкість у правому підребер’ї.
За даними переважно еластографії, стеатометрії (у всіх хворих) і «ФіброМаксу» (у 8 хворих, 23,5 %) спостерігали динаміку фіброзу, що подана в табл. 4, 5. Результати досліджень із застосуванням цих методів практично збігалися, тому наведені середні дані.
/12_u.jpg)
У всіх хворих протягом 2 місяців отримали позитивну динаміку біохімічних показників крові (рівнів АлАТ, АсАТ, ГГТП), що подано на рис. 3–5.
У переважної більшості хворих (76,5 %) нормалізація рівня АлАТ відбувалась протягом місяця, протягом другого місяця нормалізація відбулась у 91,2 % хворих (рис. 3). Нормалізація рівня АсАТ протягом першого місяця лікування відбулась у 76,5 % хворих, протягом другого місяця — у 88,2 % хворих (рис. 4). Нормалізація рівня ГГТП через місяць була зареєстрована у 73,5 %, через 2 міс. — у 91,2 % хворих (рис. 5).
/12_u2.jpg)
Яскравим прикладом позитивного впливу лікування протягом 3 місяців є динаміка стеатозу за даними еластографії й «ФіброМаксу» у хворого на цироз печінки на фоні ХВГС 1-го генотипу.
Хворий К.Б.І., 65 років, звернувся з приводу вираженої загальної слабкості, здуття живота, тяжкості в правому підребер’ї, сухості шкіри. Хворіє тривалий час (понад 10 років). Приймав періодично гепатопротектори. Нами йому було призначено лікування за допомогою софосбувіру + ледипасвіру (7 міс.) і Трициклолу по 4 табл. 3 рази на добу (на даний час — півтора року). При первинному огляді в крові: прояви анемії (еритроцити — 2,8 ⋅ 1012/л, Нb — 112 г/л), тромбоцитопенії (72 ⋅ 109/л), загальний білірубін — 25,73 мкмоль/л, прямий білірубін — 15,17 мкмоль/л, загальний білок — 75,84 г/л, альбумін — 35,89 г/л, тимолова проба — 15,45 Од, АлАТ — 20 Од/л, АсАТ — 65 Од/л, ГГТП — 167 Од/л, лужна фосфатаза — 66,4 Од/л. За даними тесту «ФіброМакс» — F4, A3, S3, N2, H0.
Уже через місяць лікування хворий відмітив покращення самопочуття, став більш активним, значно зменшились загальна слабкість, сонливість, покращились показники крові: загальний білірубін — 24,77 мкмоль/л, АлАТ — 17 Од/л, АсАТ — 26 Од/л, ГГТП — 83 Од/л, лужна фосфатаза — 71,22 Од/л. З приводу тромбоцитопенії хворий отримував також револад по 0,25 мг 3 рази на добу. За цей період рівень тромбоцитів нормалізувався — до 223 ⋅ 109/л.
/13_u.jpg)
При подальшому обстеженні спостерігали також позитивну динаміку показників «ФіброМаксу» вже протягом 3 місяців, що видно на рис. 6.
Тобто на фоні лікування Трициклолом уже протягом 3 місяців спостерігали більш швидку позитивну динаміку зменшення ступеня стеатозу. Більш повільним було зменшення ступеня фіброзу. Також при незначно вираженому фіброзі і в більшості інших хворих значні позитивні зміни реєструвались через півроку.
У 4 хворих із цирозом ми змогли провести дослідження онкомаркерів (СА-125 і фактора некрозу пухлини). У них ми також спостерігали позитивну динаміку онкомаркерів, як і в даного хворого, що показано на рис. 7, 8.
/13_u2.jpg)
Висновки
1. У хворих на ХВГС часто реєструються стеатоз і фіброз печінки, які можуть бути навіть при нормальних біохімічних показниках крові, що потребує додаткових досліджень — еластографії й стеатометрії, «ФіброМаксу».
2. Навіть після проведення противірусного лікування сучасними противірусними препаратами у хворого залишаються стеатоз і фіброз печінки, що потребує диспансерного спостереження за хворими, тому що можливе подальше прогресування хвороби з розвитком цирозу й гепатоцелюлярної карциноми.
3. Включення до комплексного лікування ХВГС з різними генотипами вірусу препарату Трициклол сприяє значному покращенню самопочуття хворого, стану печінки: нормалізації печінкових трансаміназ, ГГТП, значному зменшенню рівня стеатозу й фіброзу, особливо в осіб із менш вираженими змінами (до F3 і S3). Рівень стеатозу зменшується швидше, ніж рівень фіброзу. В осіб із вираженим фіброзом (F4) застосування Трициклолу потребує подальших досліджень (щодо тривалості й дозування).
4. На фоні лікування у хворих на цироз також спостерігалась позитивна динаміка онкомаркерів, що потребує подальших досліджень.
Зараз триває збір інформації стосовно ефективності Трициклолу при хронічних вірусних гепатитах, цирозі, реактивних і токсичних гепатитах. За попередніми даними, отриманий позитивний ефект при лікуванні безалкогольної жирової хвороби печінки, реактивного гепатиту при кору, інфекційному мононуклеозі.
Телефони для консультацій і замовлень: 067 490 58 12, 095 625 52 29
Список литературы
1. Asselah T. Steatosis in chronic hepatitis C: why does it really matter? / T. Asselah, L. Rubbia-Brandt, P. Marcellin, F. Negro // Gut. — 2006. — Vol. 55(1). — P. 123-130. [Електронний ресурс]. — Режим доступу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1856395/
2. Noureddin M. Fatty liver in hepatitis C patients post-sustained virological response with direct-acting antivirals / M. Noureddin, M.M. Wong, T. Todo [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2018. — Vol. 24(11). — P. 1269-1277.
3. Steatosis and hepatitis C / Jamak Modaresi Esfeh, Kianoush Ansari-Gilani. [Електронний ресурс]. — Режим доступу: https://www.researchgate.net/publication/281055220_Steatosis_and_hepatitis_C
4. Haga Y. Nonalcoholic fatty liver disease and hepatic cirrhosis: Comparison with viral hepatitis-associated steatosis / Yuki Haga, Tatsuo Kanda, Reina Sasaki, Masato Nakamura, Shingo Nakamoto, Osamu Yokosuka // World J. Gastroenterol. — 2015. — Vol. 21(46). — P. 12989-12995.
5. Singh S. Magnitude and Kinetics of Decrease in Liver Stiffness After Antiviral Therapy in Patients With Chronic Hepatitis C: A Systematic Review and Meta-analysis. / S. Singh, A. Facciorusso, R. Loomba, Y.T. Falck-Ytter // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2018. — Vol. 16(1). — P. 27-38.
6. Tada T. Improvement of liver stiffness in patients with hepatitis C virus infection who received direct-acting antiviral therapy and achieved sustained virological response / T. Tada, T. Kumada, H. Toyoda [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2017. — Vol. 32(12). — P. 1982-1988.
7. Abdel-Rahman El-Zayadi. Hepatic steatosis: A benign di–sease or a silent killer / Abdel-Rahman El-Zayadi // World J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 14(26). — P. 4120-4126.
8. Chan A. Genotype 3 Infection — The Last Stand of Hepatitis C Virus / A. Chan, K. Patel, S. Naggie // Drugs. — 2017. — Vol. 77(2). — P. 131-144.
9. Диагностика и лечение гепатита. Рекомендации Американской гепатологической ассоциации 2004 (часть 1). — [Електронний ресурс]. — Режим доступу: http://www.hv-info.ru/info/statyi/gepatit-s/212-rekomendacii-aasld-1.html
10. Seto W.K. Association Between Hepatic Steatosis, Measured by Controlled Attenuation Parameter, and Fibrosis Burden in Chronic Hepatitis B / W.K. Seto, R.W.H. Hui, L.Y. Mak [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2018. — Vol. 16(4). — P. 575-583.
11. Hui R.W.H. Inverse relationship between hepatic steatosis and hepatitis B viremia: Results of a large case-control study / R.W.H. Hui, W.K. Seto, K.S. Cheung [et al.] // J. Viral. Hepat. — 2018. — Vol. 25(1). — P. 97-104.
12. Ding W.J. Thyroid function is associated with non-alcoholic fatty liver disease in chronic hepatitis B-infected subjects / W.J. Ding, M.M. Wang, G.S. Wang [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2015. — Vol. 30(12). — P. 1753-8.
13. Zheng R.D. Clinical and virological characteristics of chronic hepatitis B patients with hepatic steatosis / R.D. Zheng, J.N. Chen, Q.Y. Zhuang [et al.] // Int. J. Med. Sci. — 2013. — Vol. 10(5). — P. 641-6.
14. Ofosu A. Non-alcoholic fatty liver disease: controlling an emerging epidemic, challenges, and future directions / A. Ofosu, D. Ramai, M. Reddy // Ann. Gastroenterol. — 2018. — Vol. 31(3). — P. 288-295.
15. Sumida Y. Current and future pharmacological therapies for NAFLD/NASH / Y. Sumida, M. Yoneda // J. Gastroenterol. — 2018. — Vol. 53(3). — P. 362-376.