Журнал «Здоровье ребенка» Том 13, №7, 2018

Вступ

Концепція застосування пероральних пробіотиків у медицині є відносно новою й дискусійною [1, 2], адже індигенна мікрофлора — це один із основних компонентів неспецифічного імунітету людини, її науковим підґрунтям став феномен бактеріальної інтерференції, в основі якої лежить конкурентна взаємодія між спорідненими патогенними й непатогенними мікроорганізмами. Сьогодні добре вивчені пробіотики як препарати, що допомагають відновити функцію шлунково-кишкового тракту, вони є одними з основних препаратів у лікуванні діареї, запорів і синдрому подразненого кишечника [3, 4]. Дослідження штамів K12, селекціонованих із симбіотичних зразків Streptococcus salivarius, що виділені з ротової порожнини, свідчать про можливості бактеріоцинів пригнічувати ріст патогенної мікрофлори [5]. Перші структури цих протимікробних агентів були отримані в кінці 1960-х років, ознаменувавши формальне введення поняття «лантибіотик». Streptococcus salivarius — це штам корисних бактерій, який у нормі присутній у здоровій ротовій порожнині й становить 40 % від загальної популяції бактерій. BLIS K12 (Вacteriocin-Like Inhibitory Substance, бактеріоцин-подібна інгібіторна субстанція) захищений більше ніж сорока патентами в різних країнах світу, включно з США, Японією, країнами ЄС і Новою Зеландією. Streptococcus salivarius K12 (SsK12) має статус GRAS (Generally Recognized as safe) від FDA, тобто «загальновизнаний як безпечний».

Уперше штам K12 був виділений професором Джоном Таггом у Новій Зеландії з ротової порожнини абсолютно здорової дитини, яка не була інфікована Streptococcus pyogenes і тривалий час не хворіла на захворювання лор-органів. Згодом Streptococcus salivarius K12 був застосований з метою пригнічення бактеріальних патогенів у порожнині рота, зокрема Streptococcus pyogenes, у пацієнтів із фарингітами й гострими середніми отитами. Більше ніж півстоліття лантибіотики успішно використовуються для збереження харчових продуктів, і тут прикладом може бути нізин, до якого бактеріальна резистентність не розвивається до сьогодні.

Останнім часом лантибіотики стали об’єктом пильної уваги через їх високу специфічну активність щодо медикаментозно-резистентних бактерій [6, 7]. Світовий і власний досвід продемонстрував виражений профілактичний ефект К12 у пацієнтів із рецидивуючою тонзилярною інфекцією — суттєве зменшення частоти стрептококових фаринготонзилітів на фоні тривалого його застосування [8–11]. Важливо зауважити, що даний ефект є дозозалежним і потребує тривалого терапевтичного курсу (до 90 днів). Результати нещодавно проведеного проспективного дослідження, у якому вивчали профілактичну дію К12 у здорових 3-річних дітей без рецидивуючих інфекцій, свідчать, що тривале щоденне застосування К12 (180 днів поспіль) запобігає розвитку стрептококових інфекцій і гострого середнього отиту [4].

Аналізуючи досвід закордонних вчених і результати власних досліджень, можна зробити висновок про дозозалежний ефект застосування SsK12, який свідчить про зменшення профілактичної ефективності залежно від тривалості призначення препарату, що обумовило мету нашого наступного дослідження [11, 12].

Метою дослідження стали вивчення ефективності профілактичного застосування двох курсів препарату Бактобліс на основі Streptococcus salivarius K12 у дітей із вірусно-бактеріальними захворюваннями респіраторного тракту й оцінка побічних ефектів і безпечності його застосування.

Матеріали та методи

Проведено відкрите нерандомізоване клінічне дослідження, що включало 48 дітей віком 3–14 років. Клінічна оцінка пацієнтів проводилась на підставі даних анамнезу щодо епізодів фаринготонзилітів і вірусних захворювань дихальних шляхів, особливостей їх перебігу, швидкості досягнення лікувального ефекту при використанні симптоматичної терапії.

Діти групи обстеження приймали лантибіотик Бактобліс за схемою, зазначеною в інструкції (по 1 таблетці 1 раз на день безпосередньо перед сном, розсмоктуючи в порожнині рота), протягом 30 днів. Кожна таблетка містить один мільярд одиниць, що утворюють колонії SsK12. Дослідження тривало 6 місяців і включало два повторних курси прийому препарату по 30 днів.

Із дослідження виключались діти з автоімунними захворюваннями, вродженими хворобами брохолегеневої системи чи аномаліями щелепно-лицевої ділянки, імунодефіцитами, супутніми соматичними захворюваннями в стадії декомпенсації, туберкульозом, а також діти, яким була проведена аденотомія і/або тонзилектомія, у яких в анамнезі були епізоди бронхоспазму, які хворіли на ревматизм або отримували якусь превентивну терапію з приводу рекурентних респіраторних захворювань. Усі пацієнти підлягали загальноклінічному обстеженню, а за необхідності, з метою оцінки локального статусу, діти були оглянуті оториноларингологом.

Дослідження проводилось за згодою локального етичного комітету, батьки підписали поінформовану згоду. Критерії включення пацієнтів (вік, вага під час народження, пологи, характер вигодовування, етнічна приналежність, відвідування організованих дитячих колективів, використання лікарських засобів) були оцінені за допомогою точного тесту Фішера. Відмінності щодо епізодів інфекції, втрачених днів і прийому медикаментів визначали за допомогою критерію суми рангів Уїлкоксона, для аналізу порядкових змінних був використаний непараметричний U-критерій Манна — Уїтні. Застосовано програмне забезпечення JMP Version 10 для Mac OS X, статистична значимість була встановлена на рівні 95 %.

Результати

За віком обстежені діти розподілились так: 23 дівчинки (середній вік 7,9 ± 3,2 року) і 25 хлопчиків (8,1 ± 3,4 року), ці групи статистично не відрізнялися й були практично однорідними (табл. 1).

Серед досліджуваних основну частку становили діти з організованих дитячих колективів (дошкільні й шкільні заклади) — 85 % від загальної кількості. Такі діти підлягають більш високому ризику виникнення респіраторних інфекцій, у тому числі й фаринготонзилітів, тому було наявне об’єктивне підґрунтя для профілактичного застосування препарату Бактобліс у даної категорії дітей.

Дані табл. 2 чітко демонструють, що кількість випадків фаринготонзилітів стрептококової й нестрептококової природи після застосування Бактоблісу знижена майже на 90 % в обох групах. Значна позитивна динаміка спостерігалась також серед пацієнтів з епізодами гострих середніх отитів (70 %).

Вірогідні дані ми також отримали, аналізуючи частоту гострих респіраторних інфекцій до та після застосування лантибіотика (табл. 3).

Отримані дані наочно демонструють позитивний ефект превентивного застосування Бактоблісу в профілактиці епізодів інфекцій верхніх дихальних шляхів. Важливо також зауважити, що очевидний захисний ефект, пов’язаний із застосуванням пробіотика BLIS K12, поширюється не лише на респіраторну систему, адже вірогідно зменшилось також число епізодів стоматиту серед дитячої популяції групи спостереження.

Аналіз прийому лікарських засобів, які найчастіше призначають під час респіраторних інфекцій, що відображено в табл. 4, продемонстрував, що більше ніж на 80 % випадків зменшилось застосування антибіотиків і антипіретиків у дітей, які отримували Бактобліс.

Аналогічна тенденція спостерігалась і щодо відвідування дитячих організованих колективів: частота пропусків відвідування дошкільних закладів зменшилась на 81 %, а шкіл — на 77 %.

Дані, наведені в табл. 5, свідчать про відмінні переносимість і комплайєнс. Тільки в однієї дівчинки виник епізод гострої кропив’янки без порушення загального стану. За результатами аналізу причинно-наслідкового зв’язку між клінічними проявами побічної реакції й клініко-фармакологічною характеристикою лікарського засобу дана реакція може бути класифікована як сумнівна, тобто відсутній чіткий зв’язок із прийомом лікарського засобу (у пацієнта також були погрішності в харчуванні). Інших негативних явищ під час дослідження виявлено не було.

Обговорення

Ця робота, проведена в рамках нерандомізованого клінічного дослідження, є продовженням вивчення ефективності й безпечності застосування препарату Бактобліс на основі Streptococcus salivarius K12 у дітей із рекурентними вірусно-бактеріальними захворюваннями респіраторного тракту [11]. Аналізуючи дані, отримані під час попереднього дослідження, ми дійшли висновку про необхідність удосконалення схем застосування, адже аналіз ефективності препарату в часовому інтервалі продемонстрував тенденцію до поступового (після четвертого місяця спостереження) збільшення частоти респіраторних інфекцій у дітей, які отримували лантибіотик протягом одного місяця.

 Продемонстровані вище результати свідчать про істотне зменшення епізодів стрептококових і нестрептококових тонзилітів на 86 і 90 % відповідно; частоти рецидивів гострих середніх отитів — на 70 %; кількості пропусків відвідування організованих дитячих колективів — на 80 %; кількості й тривалості використання антипіретиків та антибіотиків — на 80 і 86 % відповідно. Ефективність лікування обумовлена широким спектром антимікробної дії Бактоблісу: не тільки щодо Streptococcus pyogenes, а також щодо Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae та Streptococcus рneumoniae [13]. Позитивний ефект на фоні застосування штаму SsK12 при нестрептококових інфекціях може бути пов’язаний із його здатністю підвищувати концентрацію g-інтерферону слини без модифікації рівнів IL-1b або фактора некрозу пухлини альфа, а також істотно знижувати продукцію IL-8 [2].

В одному з останніх опублікованих ретроспективних аналізів продемонстровано, що введення штаму SsK12 протягом 180 днів, розділене на два триместри, коли максимально збільшується ризик виникнення стрептококової інфекції, захищає суб’єктів від вірусних і бактеріальних захворювань респіраторного тракту [12]. Результати, отримані під час даного дослідження, також підтверджують дозозалежний ефект застосування Бактоблісу і одночасно підкреслюють безпечність такого тривалого його використання.

Лантибіотики мають широке коло застосування. Такі характеристики, як низька молекулярна маса, широкий спектр антимікробної активності, відсутність токсичності й низька імуногенність (Asaduzzaman & Sonomoto, 2009; Dischinger et al., 2014), дозволяють застосовувати їх не тільки в медицині, але й у харчовій промисловості, ветеринарній медицині, прикладом чого є нізин. Проте лантибіотики повинні подолати певні перешкоди, перш ніж вони можуть бути використані в медичних програмах. На сучасному етапі проводяться дослідження з усунення низки недоліків, які має нізин: низька стійкість при фізіологічному рівні pH шлунково-кишкового тракту, низька розчинність і тенденція до взаємодії з компонентами крові (Dischinger et al., 2014).

Натомість описано декілька лантипептидів — NVB302 (похідна атагардин) і Moli1901 (також відомий як дураміцин, структурний аналог цинаміцину), що успішно пройшли перші дві фази клінічних випробувань у лікуванні хворих з інфекціями, асоційованими з Clostridium difficіle (Crowther et al. 2013), і пацієнтів із муковісцидозом (Grasemann et al., 2007; Oliynyk et al., 2010). Аналогічно NAI-107 (також відомий як мікробіспорицин) знаходиться на останньому етапі доклінічного вивчення як засіб для лікування захворювань, пов’язаних із грампозитивними мультирезистентними збудниками (Jabes et al., 2011).

Лантибіотики мають величезний потенціал як засоби, альтернативні антимікробним препаратам [14]. У недалекому майбутньому завдяки активному вивченню не тільки спектра й механізму дії пробіотиків даної групи, але й дослідженням щодо резистентності є перспектива створення нових форм препаратів, зокрема, для дітей раннього віку. Сучасний рівень біоінформатики з новітніми технологічними можливостями допоможе відкрити нові форми лантибіотиків і шляхом комбінації з іншими імунотропними компонентами, що забезпечують додаткову модуляцію імунної відповіді, розширити сферу їх застосування щодо різних видів бактерій, вірусів і грибів.

Висновки

Позитивні результати, отримані в процесі дослідження, свідчать про виражену профілактичну ефективність застосування Бактоблісу (Streptococcus salivarius K12) з метою запобігання вірусним і бактеріальним захворюванням респіраторного тракту в дітей. Добрий комплайєнс і відсутність побічних явищ свідчать про безпечність і доцільність прийому 2 курсів Streptococcus salivarius K12 по 30 днів протягом року.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.