Журнал «Здоровье ребенка» Том 13, №7, 2018

Вступ

Важко переоцінити внесок дисфункції ендотелію судин у розвиток і прогресування різноманітних захворювань, включно з патологією нирок [1–4]. Ендотеліальна дисфункція (ЕД) визначає несприятливий перебіг патології нирок і є визнаним винуватцем серцево-судинних порушень, які розвиваються в пацієнтів із хронічною хворобою нирок (ХХН) зі значною частотою [4–6]. Корекція ЕД багато в чому визначає ефективність запобігання органним ураженням, покращання серцево-судинного й ниркового прогнозу [5, 7, 8].

Визнаними засобами модуляції ЕД є інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) [9–11]. Останнім часом з’являються роботи, присвячені використанню інших засобів, зокрема L-аргініну. Важливо не тільки зменшити вираженість проявів ЕД, але й, наскільки це можливо, сприяти зворотному розвитку ЕД [4, 6, 12, 13].

Вазопротективний, антипроліферативний, антисклеротичний і вазодилататорний ефекти іАПФ забезпечуються ендотелійзалежними реакціями, пов’язаними з властивостями іАПФ [11, 14]. Запобігаючи розщепленню брадикініну, іАПФ приводять до збільшення кількості останнього в тканинах, а він, у свою чергу, є потужним стимулятором вивільнення ендотелійзалежних розслаблюючих факторів, зокрема оксиду азоту (NО), ендотелійзалежного фактора гіперполяризації й простацикліну [10, 15]. Іншим механізмом впливу іАПФ на ендотеліальну функцію є блокада утворення ангіотензину II, що розглядається як індуктор оксидантного стресу. Вірогідно доведено, що іАПФ покращують ацетилхолін-опосредковану й брадикінін-зумовлену дилатацію артерій різної локалізації [14, 16].

Аргінін — амінокислота, що належить до класу умовно незамінних і може надходити з їжею або синтезуватися в проксимальних канальцях нирки. L-аргінін, як активний донатор NO, відіграє величезну роль у клінічній практиці при різноманітній патології, і в першу чергу при патології нирок і серцево-судинної системи [6, 17]. Аргінін активує гуанілатциклазу й підвищує рівень циклічного гуанідинмонофосфату в ендотелії судин, зменшує активацію й адгезію лейкоцитів і тромбоцитів до ендотелію судин, пригнічує синтез протеїнів адгезії. Важливою щодо усунення ЕД є здатність аргініну пригнічувати синтез ендотеліну-1 й асиметричного диметиларгініну (ДМА): перший є потужним вазоконстриктором і стимулятором проліферації й міграції гладких міоцитів судинної стінки, другий — ендогенним стимулятором оксидативного стресу. Оскільки L-аргінін є одним із субстратів у циклі синтезу сечовини в печінці, у нефрологічній практиці є важливою його властивість здійснювати гіпоамоніємічний ефект шляхом активації перетворення аміаку в сечовину. Отже, L-аргінін є активним і різнобічним клітинним регулятором численних життєво важливих функцій організму, він чинить антигіпоксичну, мембраностабілізуючу, цитопротекторну, антиоксидантну, антирадикальну, дезінтоксикаційну дію, проявляє себе як активний регулятор проміжного обміну й процесів енергозабезпечення.

Метою дослідження було вивчення ефективності різних схем медикаментозної корекції порушень судинного ендотелію в дітей із хронічним пієлонефритом.

Матеріали та методи

Нами обстежено 37 дітей віком 11–17 років із хронічним вторинним пієлонефритом (ХПН) із проявами хронічної ниркової недостатності (ХНН) 0–ІІ ступеня поза періодом загострення запального процесу, в стадії часткової або повної клініко-лабораторної ремісії. Хворі були розподілені на дві групи: перша (17 дітей) отримувала базисну терапію ХПН, включаючи іАПФ еналаприл. Друга група (20 хворих) крім стандартної терапії з іАПФ отримувала аргініну гідрохлорид. Контрольну групу становили 30 умовно здорових дітей.

Доза еналаприлу титрувалась індивідуально до максимально дозволеної з урахуванням віку, маси тіла, частоти серцевих скорочень, артеріального тиску (АТ), рівня калію в сироватці крові, індивідуальної переносимості препарату. Пацієнти отримували іАПФ не менше від 6 місяців поспіль із контролем добового моніторування АТ і електрокардіограми.

Аргініну гідрохлорид хворі на ХПН отримували у вигляді внутрішньовенної інфузії 4,2% розчину: дітям до 12 років — 10 мл/кг/добу, після 12 років — 100 мл 1 один раз на день протягом 7 днів. Після проведення довенних інфузій терапію продовжували пероральним розчином, 1 мл якого містить 200 мг L-аргініну аспартату: дітям до 12 років — по 4 мл, після 12 років — по 5 мл (1,0 г) 3–4 рази на день упродовж 8–14 днів.

Контроль вихідного стану й ефективності терапії здійснювали шляхом вимірювання потокозалежної дилатації плечової артерії за даними ультразвукового дослідження. Використовували пробу з реактивною гіперемією, адаптовану для дитячого віку (Патент № 32359 «Спосіб діагностики ендотелійзалежної вазодилятації у дітей», МПК(8): А61В8/00 від 12.05.2008 р., автори Волосовець О.П., Кривопустов С.П., Мороз Т.С.). Проба з ендотелійзалежною вазодилатацією (ЕЗВД) є неінвазивною, доступною, що значно спрощує й прискорює діагностику ЕД у дітей із різноманітною патологією [18–21].

Проводилось сканування правої плечової артерії на апараті Toshiba Xario (Japаn) за допомогою лінійного датчика 7,5 МГц. Враховували вихідні показники артеріального тиску, діаметра плечової артерії (ДПА₁) і лінійної швидкості кровотоку (ЛШК₁), потім накачували манжету на 50 мм рт.ст. вище від систолічного АТ пацієнта протягом 1,5–2 хв (час оклюзії залежав від появи болю, поколювання, заніміння пальців). За 30 с до декомпресії вимірювали діаметр плечової артерії (ДПА₂), через 15 с після декомпресії реєстрували лінійну швидкість кровотоку (ЛШК₂), через 60 с — діаметр плечової артерії (ДПА₃). ЕЗВД розраховували за величиною приросту ДПА за формулою: ∆d, % = 100  (ДПА₃ – ДПА₁) / ДПА₁.

Залежно від динаміки ДПА під час проведення проби визначали чотири типи реакції: нормоергічний тип — при збільшенні ДПА на 10–20 %; гіперергічний тип — при збільшення ДПА на 20–40 %; гіпоергічний тип — при збільшенні ДПА менше від 10 % або за відсутності реакції; парадоксальний тип — при зменшенні ДПА порівняно з вихідним. ЕД діагностували у випадку гіпоергічного або парадоксального типів реакції.

Крім того, визначали кількісні кутозалежні показники: максимальну швидкість кровотоку в систолу, мінімальну швидкість кровотоку в діастолу, усереднену за часом максимальну швидкість кровотоку.

Статистичну обробку даних, отриманих у дослідженнях, проводили за допомогою прикладних програм Microsoft Office 2010, інтегрованих у системі Windows 7. Вірогідність відмінностей середніх величин перевіряли з використанням параметричного критерію Стьюдента, c² і критерію Фішера. Відмінності вважалися значущими при р < 0,05.

Результати та обговорення

До проведення лікування в дітей із ХПН були виявлені ознаки ЕД. Зокрема, у хворих на ХПН значення ДПА під час проведення проби з реактивною гіперемією були вірогідно меншими від фізіологічної норми: в стані спокою за показником ДПА₁ (2,20 ± 0,12 мм; р₁ < 0,001), за 30 с до декомпресії за показником ДПА₂ (1,80 ± 0,14 мм; р₁ < 0,05), через 60 с після декомпресії за показником ДПА₃ (2,60 ± 0,17 мм; р₁ < 0,001) (табл. 1).

Виявлено, що приріст ДПА за показником ∆d у хворих на ХПН був статистично значуще меншим порівняно з контрольною групою (8,2 ± 0,2 мм; р₁ < 0,001).

У групі дітей із ХПН лише 37,8 % пацієнтів мали нормо- та гіперергічний типи реакції на пробу з ЕЗВД (рис. 1).

Нормоергічний тип реєструвався у 24,3% хворих (р < 0,05 порівняно з контрольною групою), гіперергічний тип — у 13,5 % (р > 0,05). Тобто більшість пацієнтів мали патологічні варіанти реакції: гіпоергічний тип, що реєструвався в переважної більшості (40,6 % випадків), вірогідно більше порівняно зі здоровими (р < 0,05), парадоксальний тип — 21,6 % (р < 0,05). Це підтверджувало значні порушення балансу вазорегуляторних механізмів у судинному ендотелії цих пацієнтів.

Значення ЛШК₁ у дітей, які мали хронічний запальний процес в нирках, було вірогідно більшим (142,10 ± 1,18 см/с; р < 0,05) за значення в контрольній групі (табл. 2). Через 15 с після декомпресії, у фазі реактивної гіперемії, показник ЛШК₂ у дітей із ХПН, маючи лише тенденцію до збільшення порівняно з вихідним, вірогідно перевищував фізіологічну норму порівняно з групою контролю (148,70 ± 0,14 см/с; р < 0,001).

Виявлені зміни свідчили про наявність ЕД у дітей з ХПН, що характеризувалася переважанням механізмів вазоконстрикції. На думку О.П. Волосовця та співавт. [22], порушення вазодилатації зумовлює зміну вазомоторного тонусу, міграцію й інфільтрацію лейкоцитів у стінку судини, ріст і проліферацію лейоміоцитів, посилення впливу прокоагулянтних факторів, генерації кисеньвмісних вільних радикалів. Тобто порушення функціонального стану ендотелію в пацієнтів з ХХН впливає на різноманітні патологічні процеси.

Одним із факторів формування ЕД при хронічній хворобі нирок є зниження здатності ендотелію судин синтезувати й вивільняти оксид азоту [6, 12, 13, 23]. NO, утворюючись з умовно незамінної амінокислоти L-аргініну за участю NO-синтази (NOS), має особливе значення в клінічній патофізіології нирок. Є дані про постійний синтез NO в ендотеліальних і гладком’язових клітинах ниркових судин, мезангіальних і епітеліальних канальцевих клітинах, завдяки чому він відіграє важливу роль у регуляції ниркового кровотоку, екскреторної функції нирок, тубулогломерулярного балансу [24, 25]. Ці ефекти частково реалізуються шляхом взаємодії NO з ренін-ангіотензиновою системою й іншими біорегуляторами функцій нирок.

Одним із механізмів дефіциту NO є обмеження доступності L-аргініну внаслідок зниження його синтезу в нирках або порушення транспорту в клітину, порушення ниркової тубулярної регенерації аргініну, утилізація аргініну аргіназою [2, 6, 13, 24–26]. Низький рівень сироваткового аргініну та його диметилових похідних може сприяти розвитку і/або прогресуванню ХХН у дітей [27]. Крім того, накопичення кінцевих продуктів глікозування при прогресуванні ХХН знижує доступ NO до його мішеней [23, 24].

Наявність запального процесу в нирках на тлі оксидантного стресу спричиняє інактивацію NO активними формами кисню (reactive oxygen species — ROS), що не тільки призводить до втрати вазодилататорних, антиагрегаційних, антиадгезивних ефектів NO, але і створює умови для реалізації цитотоксичних властивостей NO і подальшого пошкодження ниркової тканини [3, 6, 12, 24, 28].

При ЕД спостерігається кореляція між рівнем загальної продукції NO та концентрацією в плазмі крові асиметричного диметиларгініну — ендогенного інгібітору NO-синтази, що запобігає перетворенню аргініну в цитрулін, тобто порушує синтез NO [2, 13, 15]. Підвищений рівень симетричного ДМА у сироватці сильно корелює з порушеною функцією нирок у дітей і може розглядатися як предиктор погіршення функції нирок і прогресування ХХН [26].

Під час застосування різних схем лікування пацієнтів із ХПН ми отримали динаміку, яка в обох групах дещо відрізнялась (табл. 3).

У стані спокою значення ДПА₁ у 1-й групі становило 2,4 ± 0,1 мм (р > 0,05), маючи лише тенденцію до збільшення порівняно з вихідним станом до лікування, на той час як у 2-й групі ДПА₁ вірогідно збільшувався (2,80 ± 0,13 мм; р > 0,05).

Значення ДПА₂ в обох групах після лікування нормалізувалися й не мали вірогідної відмінності з показниками групи контролю (р > 0,05).

Динаміка значень показника ДПА₃ у групах відрізнялася: у 1-й групі вона було недостатньою, значення ДПА₃ вірогідно не відрізнялось від показника до лікування (2,9 ± 0,1 мм; р > 0,05). На відміну від 1-ї групи, у 2-й групі спостерігалась більш значна динаміка, і значення показника ДПА₃ у цій групі було статистично значуще більшим, ніж вихідне значення, але не мало вірогідної відмінності від значення в контрольній групі (3,40 ± 0,14 мм; р₂ > 0,05). Більш значна позитивна динаміка лікування пацієнтів 2-ї групи пояснюється впливом L-аргініну, що має цілу низку ефектів. Додавання аргініну відновлювало продукцію NO, покращувало функцію нирок і зменшувало запалення, знижувало індуковане асиметричним диметиларгініном інгібування синтезу NO, покращуючи функцію ендотелію [2].

Приріст ДПА за показником ∆d демонстрував позитивні зміни в обох групах під час лікування, при цьому динаміка у 2-й групі була більш істотною: реєструвався приріст ДПА, що вірогідно не відрізнявся від групи контролю (17,20 ± 0,41 мм; р₁ > 0,05). О.В. Курята та Є.О. Фролова [29] зареєстрували у хворих на ХХН ІІ–ІІІ стадії, які отримували L-аргінін, покращення ендотеліальної функції судин за показником ЕЗВД на 56,6 %. У 1-й групі, хоча показник ∆d і збільшився вірогідно порівняно зі значенням до лікування, приріст ДПА був вірогідно меншим порівняно з контролем (12,00 ± 0,39; р₁ < 0,001).

Динаміка розподілу варіантів реакції на пробу з ЕЗВД у дітей із хронічним пієлонефритом у процесі лікування була такою (табл. 4).

У 1-й групі більше ніж у 2 рази збільшилась кількість випадків з нормоергічним, гіперергічним варіантом реакції на пробу з ЕЗВД. Зміни відбувалися в основному за рахунок зменшення випадків парадоксального варіанту й меншою мірою — гіпоергічного. Проте результати не були статистично значущими порівняно з показниками до лікування, і жоден варіант не мав з ними вірогідної відмінності. У цілому позитивні зміни відбулися в 26,9 % випадків.

У пацієнтів 2-ї групи динаміка була більш вагомою, позитивні зміни відбувалися за рахунок вірогідного збільшення нормоергічного варіанту реакції на пробу з ЕЗВД порівняно зі станом до лікування (р < 0,05). Частота гіпоергічного варіанту реакції на пробу з ЕЗВД наближалась до значень у контрольній групі й не мала вірогідної відмінності від них (р > 0,05). Порівняно з вихідним станом реєструвалось зменшення у 2,7 раза частоти гіпоергічного варіанту. Після лікування не було зареєстровано жодного випадку парадоксального варіанту реакції на пробу з ЕЗВД. У цілому позитивні зміни в цій групі відбулися в 47,8 % пацієнтів, що більше ніж у 2 рази перевищувало ефективність лікування в 1-й групі.

Аналізуючи ефективність різних схем терапії, ми дійшли висновку, що лікування монопрепаратом іАПФ еналаприлом було ефективним у хворих на ХПН, які не мали проявів ХНН. Комбінована терапія з додаванням L-аргініну була доцільна у хворих, які мали прояви ХНН І–ІІ ступеня.

Динаміка значень показника ЛШК₁ у пацієнтів відповідала динаміці значень ДПА₁: у відповідь на зменшення вазоконстрикції під час лікування швидкість кровотоку зростала (табл. 5).

У 1-й групі зміни були вірогідно значущими порівняно з групою контролю, проте реєструвалась тенденція до покращення (146,90 ± 1,13 см/с, р₁ < 0,05). У 2-й групі динаміка ЛШК₁ була більш вагомою, значення наближались до показника групи контролю, вірогідно не відрізняючись від нього (141,20 ± 1,16 см/с, р₁ > 0,05). ЛШК₁ у цій групі вірогідно значуще зменшувалася порівняно зі станом до лікування й показником 1-ї групи. Динаміка показника ЛШК₂ в обох групах була позитивною, але вірогідно не значущою (127,30 ± 0,26 — у 1-й і 112,60 ± 1,11 — у 2-й групах, в обох випадках р₁ < 0,001). Проте значення показника ЛШК₂ у 2-й групі було вірогідно меншим порівняно зі значенням ЛШК₂ у 1-й групі, р₃ < 0,001.

Висновки

1. Період ремісії хронічного пієлонефриту у 62,2 % хворих супроводжується ознаками ендотеліальної дисфункції, яка характеризується перевагою активності факторів вазоконстрикції, що є ризик-фактором несприятливого перебігу хронічної хвороби нирок із розвитком і прогресуванням хронічної ниркової недостатності, формуванням ускладнень із боку серцево-судинної системи.

2. Використання схем лікування з включенням до базисної терапії еналаприлу або еналаприлу з внутрішньовенною інфузією аргініну гідрохлориду з подальшим переходом на пероральний прийом у комплексній терапії дітей із хронічним пієлонефритом дозволяє здійснити диференційований підхід.

3. У хворих на хронічний пієлонефрит без проявів хронічної ниркової недостатності ефективною є монотерапія іАПФ еналаприлом, а у хворих, які мають прояви хронічної ниркової недостатності І–ІІ ступеня, доцільно використовувати комбіновану терапію еналаприлом із L-аргініном.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.