Журнал «» №6 (62), 2018
Вернуться к номеру
Хронотерапія артеріальної гіпертонії: сучасний стан питання
Авторы: Боєв С.С., Доценко М.Я., Шехунова І.О., Герасименко Л.В.
ДЗ «Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України», м. Запоріжжя, Україна
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Ця стаття є оглядом даних літератури про клінічне значення хронотерапії артеріальної гіпертонії в пацієнтів із гіпертонічною хворобою. Наведено хронотерапевтичний підхід до лікування артеріальної гіпертонії, що дозволяє підвищити ефективність лікування з урахуванням часу призначення антигіпертензивних препаратів. Наведені результати численних досліджень, присвячених можливості зниження ризику серцево-судинних ускладнень при нормалізації добового ритму артеріального тиску.
Настоящая статья является обзором данных литературы о клиническом значении хронотерапии артериальной гипертонии у пациентов с гипертонической болезнью. Приведен хронотерапевтический подход к лечению артериальной гипертонии, позволяющий повысить эффективность лечения с учетом времени назначения антигипертензивных препаратов. Представлены результаты многочисленных исследований, посвященных возможности снижения риска сердечно-сосудистых осложнений при нормализации суточного ритма артериального давления.
This article is a review of literature data on the clinical significance of chronotherapy for arterial hypertension in hypertensive patients. The chronotherapeutic approach to the treatment of arterial hypertension is given, which allows increasing the effectiveness of treatment taking into account the time of prescription of antihypertensive drugs. The results are presented of numerous studies on the possibility of reducing the risk of cardiovascular complications in the normalization of the daily rhythm of blood pressure.
артеріальна гіпертензія; хронотерапія; добове моніторування артеріального тиску; огляд
артериальная гипертензия; хронотерапия; суточное мониторирование артериального давления; обзор
arterial hypertension; chronotherapy; ambulatory blood pressure monitoring; review
Артеріальна гіпертонія (АГ) є основним фактором ризику несприятливих серцево-судинних ускладнень (ССУ) [1]. Поширеність цього захворювання коливається серед європейської популяції до 36 % [2, 3], у США — до 46 % [4, 5]. А з урахуванням нових рекомендацій Американської асоціації серця/Американського кардіологічного коледжу (American Heart Association/American College of Cardiology — AHA/ACC), що змінили дефініцію АГ і позначили новий рівень артеріального тиску (АТ) для I стадії захворювання як 130/80 мм рт.ст., поширеність АГ буде ще підвищуватися [6]. Майже три чверті пацієнтів використовують антигіпертензивні препарати (АГП), але тільки половина підтримують середній АТ на прийнятному рівні [1]. Незважаючи на досягнення сучасної науки і широкий спектр АГП, лікування пацієнтів з АГ залишається однією з найактуальніших проблем у медицині.
Традиційні схеми лікування АГ, засновані на концепції гомеостазу, не враховують біологічні ритми та їх вплив на фізіологічні та патологічні процеси в організмі людини. Цей підхід часто не забезпечує достатньої ефективності антигіпертензивної терапії (АГТ) і супроводжується розвитком ряду побічних ефектів, таких як гіпоперфузія внутрішніх органів, порушення гуморального профілю і порушення електролітного балансу. Тому пошук шляхів і методів поліпшення результатів лікування залишається досить актуальним.
Перспективною і доступною альтернативою може служити застосування хронотерапевтичного підходу, що дозволяє підвищити ефективність лікування при нетрадиційному режимі призначення АГП. Його можна використовувати як при неускладненій, так і при рефрактерній АГ. Метод відрізняється крайньою простотою застосування, разом із тим накопичуються дані про його високу ефективність [7]. Хронотерапія — це «комплекс діагностичних і лікувальних заходів, в основі яких лежить пошук оптимальних тимчасових схем лікування з урахуванням добових ритмів організму і його чутливості до терапевтичних впливів» [8]. За визначенням M.N. Smolensky, R.C. Hermida і співавт. [9], хронотерапевтичний підхід при гіпертонії спрямований не тільки на нормалізацію денного і нічного АТ, а й на «переклад» патологічного добового ритму в нормальний з одночасною мінімізацією небажаних явищ. Хронотерапія базується на виборі оптимальної дози і найбільш підходящого часу прийому препарату, а також на використанні спеціальних лікарських форм із контрольованим початком дії (controlled-onset) і з уповільненим вивільненням (extended-release). Існують два підходи до хронотерапії АГ [10]. При першому з них, «грунтуючись на цілодобовому визначенні АТ, встановлюють його циркадний профіль і оптимальний час прийому ліків. Їх призначають з урахуванням часу піків АТ і фармакокінетики препаратів, що використовують, таким чином, щоб максимальний антигіпертензивний ефект припадав на періоди доби з найбільшими цифрами АТ. При другому підході «визначають хроночутливість до АГП, призначаючи його в різні години доби і проводячи клініко-фармакологічні дослідження протягом декількох днів для з’ясування оптимального часу прийому препарату» [10].
Добова динаміка (параметри циркадного ритму, ступінь нічного зниження, структура загальної варіабельності і спектральний склад) АТ залежить від сукупності факторів як ендогенної, так й екзогенної природи [11]. В основі ендогенного компонента добового ритму АТ лежать ритмічні процеси, що координують 24-годинну динаміку серцевого викиду (ударного об’єму) і периферичного опору судин (діаметра просвіту і тонусу). Екзогенні фактори обумовлені переважно рівнем фізичної активності, сном, харчуванням тощо, а також рівнем зовнішнього освітлення (фактором світла) [12–14].
Амбулаторне моніторування АТ (АМАТ) — це метод, що дозволяє виконувати найбільш повний хронобіологічний аналіз профілю АТ у звичайній повсякденній діяльності пацієнта. При 24-годинному моніторуванні АТ у більшості нормотензивних осіб і пацієнтів із неускладненою АГ динаміка АТ характеризується: 1) значним підвищенням вранці; 2) 2 денними піками — перші 2–3 години після пробудження і другий — раннім вечором; 3) невеликим денним зниженням; 4 ) зниженням на 10–20 % під час сну порівняно із середнім значенням після пробудження, причому зниження рівня систолічного АТ (САТ) вище, ніж діастолічного АТ (ДАТ) [15].
З огляду на 24-годинні профілі АТ особи з АГ можуть бути загалом класифіковані так: 1. Dipper — нормальний (оптимальний) ступінь нічного зниження АТ (СІ 10–20 %). Перепад АТ у 10–20 % розцінюють як нормальний добовий ритм. 2. Non-dipper — недостатній ступінь нічного зниження АТ (СІ 0–10 %). 3. Оver-dipper — надмірне зниження АТ у нічний час (СІ > 20 %). 4. Night-peaker — інвертований характер добової кривої позначають як нічний пік (СІ < 0 %), рівень нічного АТ більший від денного.
Non-dipper відзначається у 32–46 % дорослих пацієнтів з АГ [16], пов’язаний із порушеною серцевою функцією, включаючи збільшений систолічний об’єм лівого передсердя і товщину стінки лівого шлуночка [17–19]. Non-dipper АТ також пов’язаний із численними хронічними станами, включаючи вегетативну дисфункцію, ниркову недостатність, порушення толерантності до глюкози й обструктивнє апное уві сні [20–22]. Менш поширений night-peaker, що зустрічається в 5–19 % дорослих пацієнтів з АГ [16]. Він пов’язаний із тяжкою нирковою дисфункцією, ішемічною хворобою серця, утворенням каротидної бляшки і лакунарним інфарктом [23, 25]. Пацієнти із over-dipper, що відзначений у 4–20 % дорослих пацієнтів із хронічною термінальною недостатністю [16], мають підвищений ризик безсимптомних церебральних інфарктів [26]. Крім того, метааналіз показує, що серед пацієнтів, які не лікувалися, при оver-dipper АТ є підвищений ризик загальних випадків серцево-судинних захворювань (ССЗ) порівняно з особами з dipper АТ при АГ [16].
Однак вищевказана класифікація пацієнтів пов’язана з низкою методологічних проблем [27]:
1. Обмежена відтворюваність. За даними більшості досліджень, від 20 до 30 % пацієнтів при повторному проведенні добового моніторування АТ (ДМАТ) переміщаються з групи dipper у non-dipper, і навпаки. Спеціальний кореляційний аналіз також показав лише помірну узгодженість результатів двох ДМАТ [28].
2. Відсутність загальновизнаних меж дня і ночі [28, 29].
3. Належність пацієнта до розряду dipper і non-dipper може залежати від ряду умов, таких як якість і кількість нічного сну, денний сон, характер повсякденної активності, положення руки при вимірюванні АТ у денний і нічний час. Усі ці фактори, безумовно, впливають і на відтворюваність характеристик АТ, що класифікуються в пацієнтів, які можуть бути поліпшені при строгому методичному підході до визначення часу дня і ночі [28, 29].
Можливо, на практиці доцільніше орієнтуватися на усереднений рівень нічного АТ. У цьому разі прийом АГП у вечірній час слід рекомендувати хворим, у яких нічний АТ перевищує 120/70 мм рт.ст. Привабливим представляється використання для цілей хронотерапії тільки величини ранкового підйому АТ (ВРП). ВРП є різницею між максимальним і мінімальним рівнем АТ у заданий відрізок часу. Прогностичне значення ВРП, особливо щодо ризику мозкового інсульту, було доведено в декількох дослідженнях [30]. Доведено, що ВРП може модифікуватися під дією деяких АГП [30, 31] і, отже, бути потенційною «мішенню» хронотерапії. Оцінка ВРП також пов’язана з рядом проблем: взаємозалежністю зі ступенем нічного зниження АТ, обмеженою відтворюваністю, використанням у різних дослідженнях різних визначень показника [30, 32]. Нарешті, мабуть, основною проблемою використання ВРП на практиці є етнічні відмінності в рівні цього показника, що переконливо показані в дослідженні інтернаціонального колективу авторів більше ніж у 3500 пацієнтів [33].
Але ясно одне, що підтверджено в численних дослідженнях, що середнє значення нічного (під час сну) АТ, отримане в результаті АМАТ, є як незалежним, так і більш сильним предиктором ризику ССЗ, ніж денні клінічні (офісні/неофісні) вимірювання АТ або моніторинг тільки денного АТ [34].
Таким чином, методичні проблеми інтерпретації розрахункових показників добового профілю АТ ускладнюють реалізацію першого хронотерапевтичного підходу. Тому практично у всіх хронотерапевтичних дослідженнях знайшов застосування другий підхід, оскільки він більш простий і менш методично «вразливий».
Елементи хронотерапевтичного підходу до АГ були використані в ряді великих міжнародних багатоцентрових досліджень, що проводилися протягом останніх 20 років. Як приклад можуть служити дослідження HOPE, Syst-Eur, CONVINCE, ASCOT. G.C. Roush та співавт. у своєму метааналізі досліджень, опублікованих із 1 січня 2008 року по 31 грудня 2013 року, дійшли висновку про значне (48 %) зниження відносного ризику несприятливих ССУ в пацієнтів, які приймали ліки ввечері, порівняно з ранковим прийомом [35].
Однак найбільшим власне хронотерапевтичним дослідженням на сьогодні є дослідження МАРЕС (Ambulatory Blood Pressure Monitoring in the Prediction of Cardiovascular Events and Efficacy of Chronotherapy) [36]. Воно було спеціально розроблено для вивчення питання про можливість зниження ризику ССУ при нормалізації добового ритму АТ, викликаної призначенням АГП на ніч. Учасники з підвищеним АТ на початку дослідження були рандомізовані у дві групи: групу з прийомом всіх АГП відразу після пробудження і групу з прийомом одного або більше препаратів перед сном. Незважаючи на те, що ключовим показником дослідження був ступінь нічного зниження АТ, був використаний другий хронотерапевтичний підхід: схема лікування не залежала від вихідного добового профілю АТ у пацієнта. Хронотерапія приводила до значного зниження нічного АТ, поліпшення добового ритму (у напрямку до статусу dipper) і, що особливо важливо, до зниження ризику виникнення первинної кінцевої точки. У пацієнтів, які отримували хоча б один АГП на ніч, порівняно з групою, що приймала препарати вранці, було відзначено надзвичайно виражене зменшення частоти ССУ: 12,0 проти 27,8 події на 1000 пацієнтів на рік (відносний ризик 0,39; р < 0,001) [37]. У дослідженні було підтверджено прогностичне значення нічного АТ: його зниження на кожні 5 мм рт.ст. супроводжувалося зменшенням ризику виникнення первинної кінцевої точки на 17 % (ці результати відносяться як до САТ, так і до ДАТ).
Однак на сьогодні в більшості країн продовжує застосовуватися стратегія, орієнтована переважно на ранкове дозування АГП. Для досягнення цільового рівня АТ лікарі зазвичай збільшують дози до максимальних і/або використовують множинну комбінацію препаратів [38–40]. Підвищене лікарське навантаження збільшує частоту небажаних побічних ефектів і може знизити прихильність пацієнта до передбачуваного режиму лікування [41, 42]. Здається ймовірним, що побічні ефекти препаратів і кількість запропонованих ліків можуть бути зменшені шляхом простого врахування часу природного зростання і зменшення АТ і впливу на регуляторні механізми цих коливань.
Ми хотіли б підкреслити, що дослідження MAPEC — це перше завершене, проспективне дослідження, яке не тільки підтверджує, що нічний рівень САТ є найбільш значущим незалежним прогностичним маркером ССУ і смертності від ССЗ [43, 44], що також підтверджено в кількох інших проспективних дослідженнях із застосуванням АМАТ при АГ [45–49], але ще і доводить, що зниження нічного АТ (під час сну) за допомогою стратегії призначення при неускладненій АГ одного і більше АГП перед сном знижує загальну кількість ССЗ на 61 % й основних ССУ (смерть, інфаркт міокарда, ішемічний і геморагічний інсульт) на 67 % [50] і покращує прогноз АГ при таких супутніх захворюваннях, як цукровий діабет 2-го типу [51], ішемічна хвороба серця [52], включаючи і резистентну АГ [53].
Таким чином, не дивно, що кілька міжнародних медичних і наукових товариств [54–59] тепер визнають клінічну значимість нічного АТ як основну мету зниження АТ і рекомендують прийом перед сном одного і більше препаратів із запропонованих пацієнту з АГ.
Висновок
Циркадний тимчасовий механізм властивий усьому живому і кодується нашою ДНК [60]. Циркадні ритми лежать в основі багатьох аспектів здоров’я людини [60]. Це особливо важливо для серцево-судинної системи [61] й інтегрованих ендокринних систем [62], функції вегетативної нервової системи [63], мікробіому [64], оскільки цей механізм впливає на біодоступність та тривалість дії лікарського засобу за рахунок варіації поглинання, розподілу, метаболізму й елімінації. Ефекти препарату також залежать від доступності та функції рецепторів [65], на які також може впливати добова фаза [66].
У нещодавніх дослідженнях було показано, що інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту більш ефективно впливають на серцево-судинну систему, якщо вони вводяться під час сну [67]. А в експериментальних дослідженнях (на моделях мишей) продемонстровано, що ступінь взаємодії білкових мішеней різних органів з основними лікарськими засобами коливається залежно від часу доби [68].
Більше того, внутрішній біологічний час (добова фаза) може різнитися між людьми порівняно із зовнішнім годинним часом [69], однак, оскільки важко миттєво оцінити циркадну фазу, сьогодні практично немає ліків, заснованих на внутрішньому біологічному часі.
Хронотерапія, будь то з точки зору зовнішнього часу або внутрішнього біологічного часу, недовикористовується і може бути важливим фактором поліпшення сучасної персоналізованої медицини. Хронотерапія становить собою потенційно перспективний метод підвищення ефективності лікування АГ і призначення лікарських засобів протягом доби з урахуванням циркадності [70]. Однак наявні сьогодні наукові дані, що свідчать на користь цього методу, вимагають підтвердження в проспективних багатоцентрових дослідженнях із ретельною незалежною верифікацією кінцевих точок і небажаних явищ. Відносно нещодавно з’явилися повідомлення про початок двох таких досліджень [71, 72]. Позитивний результат цих проектів, безсумнівно, буде сприяти поступовому впровадженню хронотерапевтичних методів у нові міжнародні рекомендації з АГ, сприяти підвищенню ефективності лікування АГ і, зокрема, рішенням його основного завдання — зниження ризику ССУ.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
1. Go A.S. Executive summary: heart disease and stroke statistics — 2014 update a report from the American Heart Association / A.S. Go, D. Mozaffarian, V.L. Roger [et al.] // Circulation. — 2014. — Vol. 129(3). — Р. 399-410.
2. Mozaffarian D. American Heart Association Statistics Committee; Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2016 Update: A Report From the American Heart Association / D. Mozaffarian, E.J. Benjamin, A.S. Go [et al.] // Circulation. — 2016. — Vol. 133. — Р. 38-360.
3. Timmis A. Atlas Writing Group (2017) European Society of Cardiology: Cardiovascular Disease Statistics 2017 / A. Timmis, N. Townsend, C. Gale [et al.] // Eur. Heart J. — 2018. — Vol. 39(7). — Р. 508-579. doi: 10.1093/eurheartj/ehx628.
4. Muntner P. Potential U.S. Population Impact of the 2017 American College of Cardiology/American Heart Association High Blood Pressure Guideline / P. Muntner, R.M. Carey, S. Gidding [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. — 2018. — Vol. 71. — Р. 109-118. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032582.
5. Reboussin D.M. Systematic Review for the 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines / D.M. Reboussin, N.B. Allen, M.E. Griswold [et al.] // Hypertension. — 2018. — Vol. 71(6). — Р. 116-135. doi: 10.1161/HYP.0000000000000067.
6. John M. Flack. The New ACC/AHA Hypertension Guidelines for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults / John M. Flack, David Calhoun Ernesto, L. Schiffrin // American Journal of Hypertension. — 2018. — Vol. 31. — Issue 2. — P. 133-135. DOI: 10.1093/ajh/hpx207.
7. Горбунов В.М. Хронотерапия артериальной гипертонии: современное состояние проблемы / В.М. Горбунов, Е.Ю. Федорова, Е.В. Платонова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2017. — № 13(5). — С. 706-715. DOI: 10.20996/1819-6446-2017-13-5-706-715.
8. Ольбинская Л.И. Хронотерапевтические аспекты применения различных форм нифедипина у больных гипертонической болезнью / Л.И. Ольбинская, Б.А. Хапаев // Кардиология. — 2000. — № 6. — С. 59-62.
9. Smolensky M.H. Administration-time-dependent effects of blood pressure-lowering medications: basis for the chronotherapy of hypertension / M.H. Smolensky, R.C. Hermida, D.E. Ayala [et al.] // Blood Press Monit. — 2010. — Vol. 15. — Р. 173-180. doi: 10.1097/MBP0b01 3e32833c7308.
10. Ольбинская Л.И. Мониторирование артериального давления в кардиологии / Л.И. Ольбинская, А.И. Мартынов, Б.А. Хапаев — М.: Русский врач, 1998. — 99 с.
11. Гапон Л.И. Ритмы артериального давления и частота сердечных сокращений у лиц с артериальной гипертонией в условиях Крайнего Севера / Л.И. Гапон, Н.П. Шуркевич, А.С. Ветошкин [и др.] // Клиническая медицина. — 2006. — Т. 84, № 2. — С. 39-44.
12. Gubin D.G. Activity, Sleep and Ambient Light Have aDifferent Impacton Circadian Blood Pressure, Heart Rate and Body Temperature Rhythms / D.G. Gubin, D. Weinert, S.V Rybina [et al.] // Chronobiology Int. — 2017. — Vol. 34(5). — Р. 632-649. doi: 10.1080/07420528.2017.1288632.
13. Gubin D.G. Melatonin attenuates effects of light-at-night on systolic blood pressure and body temperature but does not affect diastolic blood pressure and heart rate circadian rhythms / D.G. Gubin, D. Weinert, S.V. Solovieva // Chronobiology Int. — 2018. pending.
14. Губин Д.Г., Вайнерт Д., Соловьева С.В., Дуров А.М. Роль активности, сна и внешней освещенности в суточной динамике артериального давления / Д.Г. Губин, Д. Вайнерт, С.В. Соловьева [и др.] // Медицинский алфавит. — 2018. — Т. 1, № 3. Артериальная гипертензия. — С. 20-23.
15. Hermida R.C. Circadian variation of blood pressure: the basis for the chronotherapy of hypertension / R.C. Hermida, D.E. Ayala, F. Portaluppi // Adv. Drug Deliv. Rev. — 2007. — Vol. 59. — Р. 904-922. DOI: 10.1016/ j.addr.2006.08.003
16. Salles G.F. Prognostic effect of the nocturnal blood pressure fall in hypertensive patients: the ambulatory blood pressure collaboration in patients with hypertension (ABC-H) meta-analysis / G.F. Salles, G. Reboldi, R.H. Fagard [et al.] // Hypertension. — 2016. — Vol. 67(4). — Р. 693-700. DOI: 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.115.06981.
17. Ermiş N. Comparison of left atrial volume and function in non-dipper versus dipper hypertensives: a real-time three-dimensional echocardiography study / N. Ermiş, Y.Ö. Otlu, A. Afşin [et al.] // The Anatolian journal of cardiology. — 2016. — Vol. 16(6). — Р. 428-433. doi: 10.14744/AnatolJCardiol.2015.6569.
18. Acar G. Comparison of left atrial mechanical function in nondipper versus dipper hypertensive patients: a speckle tra-
cking study / G. Açar, М. Bulut, К. Arslan [et al.] // Echocardio-graphy. — 2013. — Vol. 30(2). — Р. 164-170. DOI: 10.1111 / echo.12023.
19. Tadic M. Circadian blood pressure pattern and right ventricular and right atrial mechanics: a two- and three-dimensional echocardiographic study / M. Tadic, C. Cuspidi, B. Pencic [et al.] // J. Am. Soc. Hypertens. — 2014. — Vol. 8(1). — Р. 45-53. DOI: 10.1016/j.jash.2013.07.008.
20. Liu M. Non-dipping is a potent predictor of cardiovascular mortality and is associated with autonomic dysfunction in haemodialysis patients / M. Liu, H. Takahashi, Y. Morita [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. — 2003. — Vol. 18(3). — Р. 563-569. DOI: 10.1093/ndt/18.3.563.
21. Timio M. “Non-dipper” hypertensive patients and progressive renal insufficiency: a 3-year longitudinal study / M. Timio, S. Venanzi, S. Lolli [et al.] // Clin. Nephrol. — 1995. — Vol. 43(6). — Р. 382-387.
22. Ukkola O. Non-dipping pattern in ambulatory blood pressure monitoring is associated with metabolic abnormalities in a random sample of middle-aged subjects / O. Ukkola, R.-L. Vasunta, Y.A. Kesäniemi // Hypertens Res. — 2009. — Vol. 32(11). — Р. 1022-1027. DOI: 10.1038/hr.2009.137.
23. Wang C. Reversed dipper blood-pressure pattern is closely related to severe renal and cardiovascular damage in patients with chronic kidney disease / C. Wang, J. Zhang, X. Liu [et al.] // PLoS One. — 2013. — Vol. 8(2). — Р. e55419. doi: 10.1371/journal.pone.0055419.
24. Yan B. Blood pressure reverse-dipping is associated with early formation of carotid plaque in senior hypertensive patients / B. Yan, L. Peng, D. Han [et al.] // Medicine (Baltimore). — 2015. — Vol. 94(10). — Р. e604. doi: 10.1097/MD.0000000000000604.
25. Yan B. Reverse-dipper pattern of blood pressure may predict lacunar infarction in patients with essential hypertension / B. Yan, L. Peng, Q. Dong [et al.] // Eur. J. Neurol. — 2015. — Vol. 22(6). — Р. 1022-1025. DOI: 10.1111/ene.12659.
26. Kario K. Risers and extreme-dippers of nocturnal blood pressure in hypertension: antihypertensive strategy for nocturnal blood pressure / K. Kario, K. Shimada // Clin. Exp. Hypertens. — 2004. — Vol. 26(2). — Р. 177-189.
27. Schillaci G. Antihypertensive Drug Treatment and Circadian Blood Pressure Rhythm: A Review of the Role of Chronotherapy in Hypertension / G. Schillaci, F. Battista, L. Settimi [et al.] // Current Pharmaceutical Design. — 2015. — Vol. 21. — Р. 756-772. doi: 10.2174/138161282066614102413001325.
28. Henskens L.H. Different classifications of nocturnal blood pressure dipping affect the prevalence of dippers and non-dippers and the relation with target-organ damage / L.H. Henskens, A.A. Kroon, R.J. van Oostenbrugge [et al.] // J. Hypertens. — 2008. — Vol. 26. — Р. 691-698. doi: 10.1097/HJH.0b013e3282f4225f.
29. Van Ittersum F.J. Analysis of twenty-four-hour ambulatory blood pressure monitoring: what time period to assess blood pressures during waking and sleeping? / F.J. Van Ittersum, R.G. Ijzerman, C.D. Stehouwer // J. Hypertens. — 1995. — Vol. 13. — Р. 1053-1058.
30. Kario K. Morning Surge in Blood Pressure and Cardiovascular Risk. Evidence and Perspectives / K. Kario // Hypertension. — 2010. — Vol. 56. — Р. 765-773. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.157149.
31. Kario K. Clinician's Manual on Early Morning Risk Management in Hypertension / K. Kario. London: Science Press, 2004. — 68 p.
32. O’Brien E. European Society of Hypertension position paper on ambulatory blood pressure monitoring / E. O’Brien, G. Parati, G. Stergiou [et al.] // Journal of Hypertension. — 2013. — Vol. 31. — Р. 1731-1768. doi: 10.1097/HJH.0b013e328363e964.
33. Hoshide S. Ethnic differences in the degree of morning blood pressure. Surge and in its determinants between Japanese and European hypertensive subjects data from the ARTEMIS Study / S. Hoshide, K. Kario, A. de la Sierra [et al.] // Hypertension. — 2015. — Vol. 66(4). — Р. 750-756. doi: 10.1161 /HYPERTENSIONAHA.115.05958.
34. Hermida R.C. Bedtime Blood Pressure Chronotherapy Significantly Improves Hypertension Management / C.R. Hermida, D.E. Ayala, J.R. Fernändez [et al.] // Heart Failure Clinics. — 2017. — Vol. 13. — Iss. 4. — P.759-777. DOI: 10.1016/j.hfc.2017.05.010.
35. Roush G.C. Evening dosing of antihypertensive therapy to reduce cardiovascular events: a third type of evidence based on a systematic review and meta-analysis of randomized trials / G.C. Roush, J. Fapohunda, J.B. Kostis // J. Clin. Hypertens (Greenwich). — 2014. — Vol. 16(8). — Р. 561-568. DOI: 10,1111/jch.12354.
36. Hermida R.C. Bedtime ingestion of hypertension medications reduces of new-onset type 2 diabetes: a randomized controlled trial / R.C. Hermida, D.E. Ayala, A. Mojon [et al.] // Diabetologia. — 2015. — Vol. 59(2). — Р. 395- 405. doi: 10.1007/s001 25-01 5-3749-7.
37. Hermida R.C. Chronotherapy with conventional blood pressure medications improves management of hypertension and reduces cardiovascular and stroke risks / R.C. Hermida, E.A. Diana, M.H. Smolensky [et al.] // Hypertens Res. — 2016. — Vol. 39(5). — Р. 277-292. doi: 10.1038/hr.2015.142.
38. Neldam S. Early combination therapy with telmisartan plus amlodipine for rapid achievement of blood pressure goals / S. Neldam, B. Dahlof, W. Oigman [et al.] // Int. J. Clin. Pract. — 2013. — Vol. 67(9). — Р. 843-852. doi: 10.1111/ijcp.12180.
39. Chobanian A.V. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure / A.V. Chobanian, G.L. Bakris, H.R. Black [et al.] // Hypertension. — 2003. — Vol. 42(6). — Р. 1206-1252. DOI: 10.1161/01.HYP.0000107251.49515.c2.
40. Mancia G. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, G. De Backer, A. Dominiczak [et al.] / J. Hypertens. — 2007. — Vol. 25(6). — Р. 1105-1187. DOI: 10,1097 / HJH.0b013e3281fc975a.
41. Law M.R. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials / M.R. Law, N.J. Wald, J.K. Morris [et al.] // BMJ. — 2003. — Vol. 326(7404). — Р. 1427. DOI: 10.1136/bmj.326.7404.1427.
42. Saini S.D. Effect of medication dosing frequency on adherence in chronic diseases / S.D. Saini, P. Schoenfeld, K. Kaulback [et al.] // Am. J. Manag. Care. — 2009. — Vol. 15(6). — Р. 22-33.
43. Hermida R.C., Ayala D.E., Mojón A. Decreasing sleep time blood pressure determined by ambulatory monitoring reduces cardiovascular risk / R.C. Hermida, D.E. Ayala, A. Mojón // J. Am. Coll. Cardiol. — 2011. — Vol. 58. — Р. 1165-1173. Doi: 10.1016/j.jacc.2011.04.043.
44. Hermida R.C. Sleep-time blood pressure: prognostic value and relevance as a therapeutic target for cardiovascular risk reduction / R.C. Hermida, D.E. Ayala, J.R. Fernández [et al.] // Chronobiol Int. — 2013. — Vol. 30. — Р. 68-86. doi: 10.3109/07420528.2012.702581.
45. Minutolo R. Prognostic role of ambulatory blood pressure measurement in patients with nondialysis chronic kidney di-sease / R. Minutolo, R. Agarwal, S. Borrelli [et al.] // Arch. Intern. Med. — 2011. — Vol. 171. — Р. 1090-1098. DOI: 10,1001/archinternmed.2011.230.
46. Roush G.C. Prognostic impact from clinic, daytime, and nighttime systolic blood pressure in 9 cohorts on 13,844 patients with hypertension / G.C. Roush, R.H. Fagard, G.F. Salles [et al.] // J. Hypertens. — 2014. — Vol. 32. — Р. 2332-2340. DOI: 10.1097/HJH.0000000000000355.
47. Ben-Dov I.Z. Predictors of all cause mortality in clinical ambulatory monitoring. Unique aspects of blood pressure during sleep / I.Z. Ben-Dov, J.D. Kark, D. Ben-Ishay [et al.] // Hypertension. — 2007. — Vol. 49. — Р. 1235-1241. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.087262.
48. Fagard R.H. Daytime and nighttime blood pressure as predictors of death and cause-specific cardiovascular events in hypertension / R.H. Fagard, H. Celis, L. Thijs [et al.] // Hypertension. — 2008. — Vol. 51. — Р. 55-61. DOI: 10,1161/HYPERTENSIONAHA.107.100727.
49. Fan H.Q. Prognostic value of isolated nocturnal hypertension on ambulatory measurement in 8711 individuals from 10 populations / H.Q. Fan, Y. Li, L. Thijs [et al.] // J. Hypertens. — 2010. — Vol. 28. — Р. 2036-2045. DOI: 10.1097/HJH.0b013e32833b49fe.
50. Hermida R.C. Hypertension: New perspective on its definition and clinical management by bedtime therapy substantially reduces cardiovascular disease risk / C.R. Hermida, E. Diana Ayala, R. José Fernández [et al.] // European Journal of Clinical investigation. — 2018. — Vol. 48(5). — Р. e12909. doi: 10.1111/
eci.12909.
51. Hermida R.C. Influence of time of day of blood pressure lowering treatment on cardiovascular risk in hypertensive patients with type 2 diabetes / R.C. Hermida, D.E. Ayala, A. Mojón [et al.] // Diabetes Care. — 2011. — Vol. 34. — Р. 1270-1276. DOI: 10.2337/dc11-0297.
52. Hermida R.C. Bedtime dosing of antihypertensive medications reduces cardiovascular risk in CKD / R.C. Hermida, D.E. Ayala, A. Mojón [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. — 2011. — Vol. 22. — Р. 2313-2321. DOI: 10.1681/ASN.2011040361.
53. Ayala D.E. Cardiovascular risk of resistant hypertension: dependence on treatment time regimen of blood pressure lowering medications / D.E. Ayala, R.C. Hermida, A. Mojón [et al.] // Chronobiol. Int. — 2013. — Vol. 30. — Р. 340-352. DOI: 10,3109/07420528.2012.701455.
54. Hermida R.C. 2013 Аmbulatory blood pressure monito-ring recommendations for the diagnosis of adult hypertension, assessment of cardiovascular and other hypertension associated risk, and attainment of therapeutic goals. Joint recommendations from the International Society for Chronobiology (ISC), American Association of Medical Chronobiology and Chronotherapeutics (AAMCC), Spanish Society of Applied Chronobiology, Chronotherapy, and Vascular Risk (SECAC), Spanish Society of Athe-
rosclerosis (SEA), and Romanian Society of Internal Medicine (RSIM) / R.C. Hermida, M.H. Smolensky, D.E. Ayala [et al.] // Chronobiol. Int. — 2013. — Vol. 30. — Р. 355-410. DOI: 10.1016/j.arteri.2013.03.002.
55. Hermida R.C. Ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) as the reference standard for diagnosis of hypertension and assessment of vascular risk in adults / R.C. Hermida, M.H. Smolensky, D.E. Ayala [et al.] // Chronobiol. Int. — 2015. — Vol. 32. — Р. 1329-1342. DOI: 10,3109/07420528.2015.1113804.
56. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes — 2012 // Diabetes Care. — 2012. — Vol. 35. —
Suppl. 1. — Р. 11-63. doi: 10.2337/dc12-s011.
57. Rydén L. ESC guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD / L. Rydén, P.J. Grant [et al.] // Eur. Heart J. — 2013. — Vol. 34. — Р. 3035-3087. DOI: 10,1093/eurheartj/eht108.
58. Shimamoto K. The Japanese Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension (JSH2014) / K. Shimamoto, K. Ando, T. Fujita [et al.] // Hypertens Res. — 2014. — Vol. 37. — Р. 253-390. DOI: 10.1038/hr.2014.20.
59. Chiang C.E. 2015 guidelines of the Taiwan Society of Cardiology and the Taiwan Hypertension Society for the Management of Hypertension / C.E. Chiang, T.D. Wang, K.C. Ueng [et al.] // J. Chin. Med. Assoc. — 2015. — Vol. 78. — Р. 1-47. DOI: 10,1016/j.jcma.2014.11.005.
60. Callaway E. Medicine Nobel awarded for work on circadian clocks / E. Callaway, H. Ledford // Nature. — 2017. — Vol. 550. — Р. 18. DOI: 10.1038/nature.2017.22736.
61. Martino T.A. Influence of the cardiomyocyte circadian clock on cardiac physiology and pathophysiology / T.A. Martino, M.E. Young // J. Biol. Rhythms. — 2015. — Vol. 30. — Р. 183-205. DOI: 10,1177/0748730415575246.
62. Gamble K.L. Circadian clock control of endocrine factors / K.L. Gamble, R. Berry [et al.] // Nat. Rev. Endocrinol. — 2014. — Vol. 10. — Р. 466-475. DOI: 10,1038/nrendo.2014.78.
63. Scheer F.A. Impact of the human circadian system, exercise, and their interaction on cardiovascular function / F.A. Scheer, K. Hu, H. Evoniuk [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2010. — Vol. 107. — Р. 20541-20546. doi: 10.1073/pnas.1006749107.
64. Paschos G.K. Circadian clocks and metabolism: implications for microbiome and aging / G.K. Paschos, G.A. Fitz Gerald // Trends Genet. — 2017. — Vol. 33. — Р. 760-769. doi: 10.1016/j.tig.2017.07.010.
65. Natesh R. Structural details on the binding of antihypertensive drugs captopril and enalaprilat to human testicular angiotensin I-converting enzyme / R. Natesh, S.L. Schwager,
H.R. Evans // Biochemistry. — 2004. — Vol. 43(27). — Р. 8718-8724. DOI: 10.1021/bi049480n.
66. Baraldo M. The influence of circadian rhythms on the kinetics of drugs in humans / M. Baraldo // Expert Opin. Drug. Metab. Toxicol. — 2008. — Vol. 4(2). — Р. 175-192. DOI: 10.1517/17425255.4.2.175.
67. Martino T.A. The primary benefits of angiotensin-converting enzyme inhibition on cardiac remodeling occur during sleep time in murine pressure overload hypertrophy / T.A. Martino, N. Tata, J.A. Simpson [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. — 2011. — Vol. 57. — Р. 2020-2028. DOI: 10.3389/fphar.2015.00077.
68. Zhang R. A circadian gene expression atlas in mammals: implications for biology and medicine / R. Zhang, N.F. Lahens, H.I. Ballance // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 2014. — Vol. 111(45). — Р. 16219-16224. DOI: 10.1073/pnas.1408886111.
69. Morris C.J. Circadian misalignment increases C-reactive protein and blood pressure in chronic shift workers / C.J. Morris, T.E. Purvis, J. Mistretta // J. Biol. Rhythm. — 2017. — Vol. 32(2). — Р. 154-164. DOI: 10.1177/0748730417697537.
70. Tsimakouridze E.V. Therapeutic applications of circadian rhythms for the cardiovascular system / E.V. Tsimakouridze, F.J. Alibhai, T.A. Martino // Front. Pharmacol. — 2015. — Vol. 6. — Р. 77. DOI: 10.3389/fphar.2015.00077.
71. Carter B.L. Efficacy and safety of nighttime dosing of antihypertensive: review of the literature and design of a pragmatic clinical trial / B.L. Carter, E.A. Chrischilles, G. Rosenthal [et al.] // J. Clin. Hypertens (Greenwich). — 2014. — Vol. 16. — Р. 115-121. doi: 10.1111/jch.1 2238.
72. Rorie D.A. Methods of a large prospective, randomized, open-label, blinded end-point study comparing morning versus evening dosing in hypertensive patients: the Treatment In Morning versus Evening (TIME) study / D.A. Rorie, A. Rogers, I.S. Mackenzie [et al.] // BMJ Open. — 2016. — Vol. 6(2). — Р. 1-10. doi: 10.1136/bmjopen-2015-010313.