Журнал «Здоровье ребенка» Том 13, №8, 2018

Вступ

Проблема росту антибіотикорезистентності надзвичайно актуальна в усьому світі. Виникнення стійкості мікрофлори до антибіотиків і значне поширення стійких і панрезистентних штамів мікроорганізмів значно знижують ефективність антибактеріальної терапії. На Всесвітньому економічному форумі «Глобальні ризики» зазначено, що стійкість до антибіотиків є однією з найсерйозніших загроз здоров’ю людини [1–3]. За оцінками, у Європі на лікування антибіотикорезистентних бактеріальних інфекцій, від яких щорічно вмирають 25 000 осіб, витрачається до 1,5 млрд євро на рік [1]. У Сполучених Штатах щорічно понад 2 мільйони осіб інфікуються антибіотикорезистентними бактеріями, а 23 000 смертей є прямим результатом множинних лікарсько-стійких бактеріальних інфекцій [4, 5].

Появу й поширення резистентних штамів мікроорганізмів пов’язують із різними факторами, проте одним із найбільш важливих є нераціональне використання антибіотиків [6, 7]. В основі раціонального вибору антибактеріальних препаратів для емпіричної терапії бактеріальних інфекцій лежать знання про спектр ключових збудників і їх чутливість до засобів етіотропної терапії, що повинні спиратися на регіональні дані [8, 9].

Мета дослідження: аналіз етіологічної структури й профілю антибіотикорезистентності збудників гострих респіраторних інфекцій у дітей Запорізької області за 2017 рік.

Матеріали та методи

У дослідження були включені 483 дитини віком від 3 до 14 років, які були госпіталізовані у відділення КУ «Запорізька обласна дитяча лікарня» ЗОР протягом 2017 року у зв’язку з підозрою на наявність гострої бактеріальної респіраторної інфекції, серед яких у 96 хворих було діагностовано тонзилофарингіт, у 28 пацієнтів — риносинусит, 61 дитина хворіла на гострий бронхіт, у 169 дітей встановлено гостру пневмонію. До надходження в стаціонар пацієнти не отримували антибактеріальної терапії. Для встановлення етіологічного збудника гострих респіраторних захворювань і визначення його чутливості до антибіотиків у всіх дітей були взяті зразки біоматеріалу: за наявності захворювань верхніх дихальних шляхів проводився засів назофарингеального аспірату, при діагностиці інфекцій нижніх дихальних шляхів досліджувалося мокротиння. Збір біоматеріалу проводили вранці натще. Як транспортну систему використано пробірки з транспортним середовищем Amies. Клінічні зразки доставляли в лабораторію протягом 1 години після забору матеріалу й засівали на готові живильні середовища, виготовлені в заводських умовах: кров’яний агар колумбійський (ВioMérieux, Франція), селективний шоколадний агар (ВioMérieux, Франція). На користь етіологічної значущості виділеного мікроорганізму свідчила наявність ІІІ (понад 10⁴ КУО/мл)
або IV ступеня росту (10⁵ КУО/мл). Визначення видів і чутливості до антибіотиків грампозитивних і грамнегативних бактерій проводилося на бактеріологічному аналізаторі VITEK 2 Compact (ВioMérieux, Франція) з використанням програмного забезпечення AES: Global CLSI-based + Phenotypic. Чутливість до антибіотиків враховувалася відповідно до таблиць SLSI та EUCAST (2017) [10]. Активність напівсинтетичних пеніцилінів щодо мікроорганізмів досліджували, згідно з рекомендаціями EUCAST 2017 року, на підставі чутливості патогенів до оксациліну [10].

Результати та обговорення

За результатами бактеріологічного дослідження назофарингеального аспірату й мокротиння 483 госпіталізованих хворих на гострі респіраторніх захворювання було виділено 354 штамів етіологічно значущих мікроорганізмів (табл. 1).

Отже, наявність гострої бактеріальної інфекції респіраторного тракту було підтверджено в 73,3 % госпіталізованих дітей. Проведений аналіз показав, що найбільш частою причиною розвитку респіраторних інфекцій бактеріальної етіології в дітей були грампозитивні мікроорганізми, на частку яких припадало 53,1 % усіх виділених культур, серед яких найчастіше верифікувався Streptococcus pneumoniae — 175 штамів (49,4 %). На частку клінічно значущого збудника Streptococcus pyogenes припадає 2,2 %. У поодиноких випадках виявлялися Staphylococcus aureus (0,8 %) і b-гемолітичний Streptococcus групи G (0,6 %).

Серед грамнегативних бактерій, яких було виділено й ідентифіковано 166 (46,9 %) штамів, найчастіше зустрічалися бактерії роду Haemophilus (36,2 %). Друге й третє місце за частотою виявлення серед грамнегативної мікрофлори посідали Klebsiella pneumoniae (7,3 %) і Moraxella catarrhalis (2,8 %). По одному випадку (0,3 %) як етіологічний збудник було верифіковано Escherichia coli й Acinetobacter baumannii.

Отже, вивчення етіологічної структури гострих респіраторних інфекцій у дітей показало, що найбільш поширеними бактеріальними збудниками гострих респіраторних інфекцій у госпіталізованих хворих залишаються Streptococcus pneumoniae та бактерії роду Haemophilus.

На наступному етапі роботи ми дослідили частоту виявлення вищезазначених мікроорганізмів залежно від нозологічної форми респіраторної інфекції (рис. 1).

Як показано на рис. 1, у структурі виділених мікроорганізмів при засівах назофарингеального аспірату спостерігалося домінування бактерій роду Haemophilus, які виявлялися в більшості випадків гострих захворювань верхніх дихальних шляхів. При цьому частота їх виділення при тонзилофарингіті становила 53,2 %, а при риносинуситі — 55,5 %. У той же час за наявності в дитини захворювання нижніх дихальних шляхів за результатами культурального дослідження мокротиння було відмічено переважання Streptococcus pneumoniae, що закономірно посідав головну позицію при пневмонії, тобто частота його виділення становила 64,1 %. При гострому бронхіті Streptococcus pneumoniae й бактерії роду Haemophilus виступали збудниками захворювання майже з однаковою частотою — 31,8 і 21,9 % відповідно.

Наявність бактеріальної інфекції в дітей потребувала призначення антибактеріальної терапії, вибір якої проводився з урахуванням чутливості за даними антибіотикограм.

При аналізі антибіотикограм встановлено, що Streptococcus pneumoniae проявляв 100% чутливість до дії левофлоксацину, ванкоміцину й лінезоліду (рис. 2).

Зберігалася висока чутливість Streptococcus pneumoniae до дії цефалоспоринів III і IV покоління (цефтріаксону й цефепіму), однак слід зазначити, що за результатами дослідження 2017 року виявлено 12,6 і 2,9 % (відповідно) резистентних штамів, на той час як у 2013 році (за нашими даними) їх ще не було [11]. Чутливість Streptococcus pneumoniae до кліндаміцину й еритроміцину досягала лише 57,0 і 55,0 % відповідно. Найменшу ефективність мав оксацилін (метицилін), до якого чутливість мали менше від половини штамів мікроорганізму (44,0 %).

Аналіз чутливості штамів бактерій роду Haemophilus до дії антибактеріальних препаратів показав 100% чутливість до левофлоксацину й хлорамфеніколу (рис. 3). Другу позицію в спектрі антибактеріальної чутливості посідали цефалоспорини четвертого й третього покоління, тобто цефепім, резистентність до якого мали лише 4,8 % штамів, і цефтріаксон, що проявляв антибактеріальну активність до мікроорганізмів роду Haemophilus у 82,8 % випадків.

Відмічено високу частоту резистентності бактерій роду Haemophilus до ампіциліну (58,1 %). Викликає тривогу факт поширення штамів Haemophilus, резистентних до захищених пеніцилінів, чутливість до яких становила 48,0 %. У жодному випадку не було отримано чутливості Haemophilus до макролідів. Проведені нами дослідження показали, що основна частина бактерій роду Haemophilus (92 %) була здатна до синтезу цефінази, що обумовлювало резистентність мікроорганізмів до амінопеніцилінів і цефалоспоринів.

На сучасному етапі резистентні штами Streptococcus pneumoniae значно поширені. Частка пеніциліннечутливих штамів варіює від 1–5 % у Великобританії, Німеччині, Австрії, Норвегії та Швеції до 25–50 % в Іспанії, Франції, Греції й Ізраїлі [12, 13]. За даними досліджень TEST, у глобальному масштабі знижену чутливість до пеніциліну мають 33 % Streptococcus pneumoniae [12]. Резистентність Streptococcus pneumoniae до макролідів настільки ж різниться, як і його стійкість до пеніцилінів: 25–50 % у Франції, Італії й Греції; 10–25 % в Іспанії, Португалії, Великобританії, Німеччині, Польщі, Норвегії та Фінляндії; 1–5 % у Латвії й Швеції, що в середньому становить 23 % [13, 14]. Дані дослідження PROTEKT (1999–2002 рр.) свідчать, що близько 40 % Streptococcus pneumoniae мають мультирезистентні фенотипи, що проявляють стійкість до трьох або більше антибіотиків, з високою варіабельністю показників поширеності в різних країнах (від 97,3 і 92,7 % ізолятів у Китаї й Тайвані до 4,6 і 3,8 % у Великобританії й Росії відповідно) [13, 15]. Дані дослідження PROTEKT показали, що серед стійких до пеніциліну резистентних ізолятів у всьому світі корезистентність до макролідів спостерігається в 72–75 %, до тетрацикліну — в 65–72 %, а також корезистентність до ко-тримоксазолу — в 69–74 % ізолятів [15].

Важливу роль в еволюції Streptococcus pneumoniae відіграє генетична трансформація мікроорганізму, що призводить до збірки мозаїчних антибіотикорезистентних генів і розвитку декількох моделей стійкості до антибіотиків [13]. Антибактеріальна активність b-лактамів пов’язана з їх здатністю зв’язуватися з пеніцилінзв’язувальними протеїнами (penicillin binding proteins, PBPs) — ферментами, що беруть участь у заключних етапах синтезу клітинної стінки, і пригнічувати синтез і ремоделювання пептидогліканів. Це приводить до порушення цілісності клітинної стінки, затримки росту бактерій або їх лізису. Резистентність Streptococcus pneumoniae до пеніциліну й інших b-лактамних антибіотиків обумовлена зміною РВР [16].

Стійкість Streptococcus pneumoniae до макролідів опосередкована трьома основними механізмами, до яких належать: зміни ділянки рибосомальної мішені, ефлюкс антибіотика з бактеріальної клітини й модифікація антибіотика [17].

У багатьох регіонах світу відмічається також збільшення питомої ваги штамів бактерій роду Haemophilus, резистентних до ампіциліну, ко-тримоксазолу, хлорамфеніколу, поява штамів, резистентних до цефалоспоринів, що погіршує лікування хворих, формує ризик виникнення ускладнень і призводить до суттєвого збільшення вартості терапії [18].

Резистентність Haemophilus influenzae до ампіциліну й амоксициліну, а також до цефалоспоринів пов’язана з продукцією плазмідних ферментів ТЕМ-1 (пеніцилінази) b-лактамаз, що становлять понад 90 % від числа всіх b-лактамазопродукуючих штамів [19]. Крім плазмідної резистентності, у близько 8 % штамів резистентність до b-лактамів обумовлена синтезом хромосомної b-лактамази ROB-1 [20]. Було встановлено, що резистентність грамнегативних бактерій, у тому числі Haemophilus influenzae, пов’язана з біосинтезом мікроорганізмами ензимів, генетично пов’язаних з b-лактамазами широкого спектра. Нові ферменти отримали назву бета-лактамаз розширеного спектра (extended-spectrum beta-lactamases — ESBL), важливими властивостями яких із практичного погляду є здатність гідролізувати цефалоспорини I–III покоління й меншою мірою — IV покоління та стійкість до гідролізу карбапенемів і цефаміцинів (цефокситин, цефотетан і цефметазол). Походження ESBL низка дослідників пов’язують із точковими мутаціями в активному центрі ферментів бета-лактамаз широкого спектра дії [21].

Слід відмітити, що частота розвитку антибіотикорезистентності Haemophilus influenzae варіює в різних регіонах. Так, за даними проведеного мультицентрового дослідження SAUCE-4, в Іспанії протягом 11-річного періоду спостерігається тенденція до зниження темпу поширеності резистентності Haemophilus influenzae до ампіциліну (від 37,6 до 16,1 %) та амоксициліну/клавуланату (від 25,7 до 15,7 %) [22]. На той час як у Франції за період 1996–2001 рр. кількість штамів Haemophilus influenzae, стійких до b-лактамних антибіотиків, збільшилася з 20 до 40 % [23]. У Кореї протягом 2005 і 2006 років нечутливість Haemophilus influenzae, виділеної від хворих на гострі респіраторні інфекції, до ампіциліну становила 58,5 %, до цефуроксиму — 23,3 %, цефаклору — 17,0 %, амоксициліну/клавуланату — 10,4 % і хлорамфеніколу — 8,1 % [24]. Високу несприйнятливість ізолятів Haemophilus influenzae щодо ампіциліну й цефаклору (55 і 45 % відповідно) встановлено в Тайвані [25]. За даними досліджень, проведених у Китаї (1997–2002 рр.), було встановлено, що ізоляти Haemophilus influenzae, які були виділені від пацієнтів з інфекціями верхніх дихальних шляхів, у середньому проявляли резистентність до ампіциліну в 37,4 % випадків. Понад 59,4 і 16,9 % штамів проявляли стійкість до триметоприму/сульфаметоксазолу й хлорамфеніколу відповідно. Не більше від 10 % штамів Haemophilus influenzae були нечутливими до ампіциліну/сульбактаму, ципрофлоксацину, цефтазидиму, амоксициліну/клавуланату або цефуроксиму. Поширеність мультирезистентних штамів становила 25,3 % [26].

Антибіотики з групи макролідів у цілому відзначаються невисоким рівнем активності щодо Haemophilus spp., що пов’язано з наявністю в даного мікроорганізму фонової активності механізмів активного виведення. Переважна більшість штамів бактерій роду Haemophilus з мікробіологічного погляду належать до дикої популяції, позбавленої додаткових детермінант резистентності до цих антибактеріальних препаратів [27].

Отже, наведений вище матеріал вказує на високий рівень резистентності Streptococcus pneumoniae та бактерій роду Haemophilus до амінопеніцилінів і макролідів і є патогенетичним обґрунтуванням того факту, що препаратами вибору для лікування гострої бактеріальної респіраторної інфекції в дітей виступають цефалоспорини ІІІ–ІV покоління. Вибір шляху введення й тактики застосування повинен ґрунтуватися передусім на ступені тяжкості захворювання. В амбулаторних умовах перевагу надають пероральним засобам. В умовах стаціонару при тяжкому перебігу захворювання терапію починають з парентеральних форм із подальшим переходом при стабілізації процесу на пероральні форми.

При виборі препарату для емпіричної терапії гострих бактеріальних респіраторних інфекцій слід враховувати його ефективність щодо найбільш частих збудників, переносимість у терапевтичних дозах; біодоступність і ступінь проникнення в тканини дихальної системи. Вищезазначеним критеріям добору відповідає антибіотик із групи цефалоспоринів III покоління для перорального застосування цефподоксиму проксетил (Цефодокс компанії «Мегаком»), що проявляє високу активність проти грампозитивних і грамнегативних збудників [28]. Цефподоксиму проксетил є проліками, які в стінці травного тракту під впливом гідролаз перетворюються на активну форму — цефподоксим. Цефподоксиму проксетил добре розподіляється в органах і тканинах. Його концентрація швидко досягає максимальних рівнів, що значно перевищують мінімальну пригнічувальну концентрацію для більшості мікроорганізмів — збудників інфекцій дихальних шляхів. Даний препарат має високу біодоступність, добре переноситься й зручний у застосуванні (добова доза Цефодоксу становить 10 мг/кг, ділиться на 2 прийоми через кожні 12 годин). Власний досвід застосування цефподоксиму проксетилу в терапії дітей, хворих на гострі бактеріальні респіраторні інфекції, викликані Streptococcus pneumoniae та Haemophilius influenzae, показав високу ефективність препарату та його безпечність [29–31].

Висновки

1. Етіологічна структура гострих бактеріальних респіраторних інфекцій у дітей протягом останніх років залишається незмінною, домінують Streptococcus pneumoniae та бактерії роду Haemophilus, однак відмічається зростання резистентності вказаних патогенів до основних груп антибактеріальних препаратів.

2. Результати проведених досліджень патогенетично обґрунтовують доцільність застосування цефалоспоринів ІІІ покоління як препарату вибору в лікуванні гострої бактеріальної респіраторної інфекції в дітей.

3. Цефподоксиму проксетил (Цефодокс) може бути застосований як препарат першої ланки в амбулаторній практиці в лікуванні гострих бактеріальних респіраторних інфекцій і як одна з ланок терапії step by step тяжкої бактеріальної інфекції.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.