Журнал "Гастроэнтерология" Том 52, №4, 2018

Введение

По высокому уровню распространенности и экономическим затратам на лечение пептические язвы желудка (ЯЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯК) входят в число наиболее актуальных проблем современной медицины [1, 2]. При этом сахарный диабет (СД) 2 типа является независимым фактором риска развития ЯЖ и ЯК [3–5], повышает частоту осложнений этих заболеваний [6], в частности, гастродуоденальных кровотечений [7–9]. Коморбидный СД увеличивает на 40–50 % смертность таких больных в течение первого месяца [10]. Летальные исходы от гастродуоденальных язвенных кровотечений при коморбидном СД наблюдаются в 2–3 раза чаще, чем у остальных пациентов, но течение ЯЖ и ЯК на фоне СД требует дальнейшего изучения [11, 12].

Цель: проанализировать характер течения гастродуоденальных язв на фоне коморбидного СД, выделить прогностические критерии.

Материалы и методы

Проведен ретроспективный анализ 1392 больных с пептическими ЯЖ и ЯК. Среди обследованных больных было 986 (70,8 %) мужчин и 406 (29,2 %) женщин в возрасте от 14 до 90 лет (в среднем (51,20 ± 0,39) года). 68,2 % от числа пациентов страдали ЯК, 24,9 % — ЯЖ, 6,9 % — ЯЖ + ЯК, т. е. соотношение ЯК : ЯЖ : ЯЖ + ЯК составило 10 : 4 : 1. Длительность клинической манифестации была равна (6,20 ± 0,28) года. Заболевание впервые дебютировало с гастродуоденального кровотечения в 38,9 % случаев, достоверно чаще (χ² = 12,88, p < 0,001) у женщин (соответственно у 35,7 % от числа мужчин и у 46,6 % женщин). СД типа 2 диагностирован у 215 больных (17,1 %), которые включены в основную группу, а остальные (83 %) составили группу сравнения.

Всем пациентам выполнена фиброэзофагогастродуоденоскопия с использованием эндоскопов Olympus-GIF-Q20 (Япония), EXERA-II-Olympus (Япония), Fujinon-FG-1Z (Япония), 17,9 % из них — рентгенография пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (аппарат Multix-Compact-Siеmens, Германия). Идентификацию хеликобактерной инфекции проводили с помощью быстрого уреазного теста и по исследованию уровня антихеликобактерных антител классов иммуноглобулинов G и A иммуноферментным методом (ридер PR2100-Sanofi diagnostic pasteur, Франция), а также с помощью диагностической тест-системы «Хелико-БЕСТ-антитела» (Россия). Тяжесть течения пептических ЯЖ и ЯК (WI) оценивали по следующей формуле: WI = ln {[(∑₁ : n) + (∑₂ : n) + (2 × ∑₃ : n)] × g × h}, где ln — натуральный логарифм, ∑₁, ∑₂, ∑₃ — соответственно сумма клинических, эндоскопических и гистологических признаков болезни, n — число показателей, g — степень тяжести язвенного кровотечения (индекс Альговера — Бурри), h — коэффициент, равный 2, при наличии осложнений болезни в прошлом (кровотечение, стеноз, перфорация и пенетрация язвы).

Выполняли биопсию слизистой оболочки тела желудка, его пилорического отдела и луковицы двенадцатиперстной кишки в стороне от язвы. Срезы биоптатов окрашивали гематоксилином и эозином, толуидиновым синим по Шуенинову, ставили PAS-реакцию. Проводилась гистологическая визуализация Helicobacter pylori (Нр) после окраски биопсийных срезов по Гимзе и Генте. Материалы биопсий фиксировали в 10% нейтральном формалине, забуференном по Лилли, и заливали в парафин. Результаты гистологического исследования определяли в баллах (от 0 до 3). Степень тяжести морфологических изменений (гистологический индекс — HІ) оценивали по формуле: HІ = (a + 2b + 3c) : (a + b + c + d), где a — число случаев признака в 1 балл, b — число случаев признака в 2 балла, c — число случаев признака в 3 балла, d — число случаев с отсутствием признака.

Межфазная тензиометрия желудочного сока (ЖС) выполнена с помощью компьютерного адсорбционного тензиометра МРТ2-Lauda (Германия), а с применением компьютерного тензиометра ADSA-Toronto (Германия — Канада) определяли реологические свойства ЖС и сыворотки крови. В наших исследованиях осуществлялась быстрая стрессовая деформация расширения поверхности (при t = 20 минут для крови и t = 30 минут для ЖС) с определением модуля вязкоэластичности (сooтветственно VEb и VEj). После расширения капли статическое поверхностное натяжение (EST) медленно релаксировало, т.е. возвращалось к своему первоначальному значению. Время релаксации ЖС и крови (соответственно SRj и SRb) характеризовало способность монослоя восстанавливать исходное состояние (отражало кинетику адсорбции из раствора и процессы перестройки состояний адсорбированных молекул в условиях почти равновесного монослоя). Подсчитывали соотношения VEj/VEb и SRj/SRb.

Проведенные исследования одобрены комиссией по биоэтике Донецкого национального медицинского университета, больные представили письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного непараметрического корреляционного регрессионного одно- (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы Microsoft Excel и Statistica StatSoft, США). Оценивали средние значения (M), их стандартные ошибки (SE) и отклонения (SD), коэффициенты параметрической корреляции Пирсона (r) и непараметрической Кендалла (τ), критерии однофакторной дисперсии (D) и многофакторной Уилкоксона — Рао (WR), различий Стьюдента (t) и Макнемара — Фишера (χ²), а также достоверность статистических показателей (р). Подсчитывали степень прогностически позитивного результата модели (PPV).

Результаты

Соотношение ЯК : ЯЖ : ЯЖ + ЯК в группе с СД составило 6 : 2 : 1, а среди остальных обследованных — 10 : 4 : 1 (χ² = 5,94, р = 0,015). Если в основной группе показатель WI был равен (5,90 ± 0,16) о.е., то в группе сравнения без СД — (5,80 ± 0,07) о.е. Установлено влияние тяжести СД на тяжесть течения пептических язв, что продемонстрировал однофакторный дисперсионный анализ (D = 3,87, p < 0,001).

Легкая форма СД имела место у 23,3 % от числа больных, средней тяжести — у 49,3 %, тяжелая — у 27,4 %, показатели в крови глюкозы (Gl) составляли (10,70 ± 0,25) ммоль/л, гликозилированного гемоглобина (HbA1c) — (8,90 ± 0,17) %, инсулина (Ins) — (30,30 ± 1,28) мкМЕ/мл, критерия инсулинорезистентности (HOMA) — (14,50 ± 0,79) о.е., а частота выявления Нр при СД была в 2,2 раза большей (χ² = 10,74, р < 0,001). По данным дисперсионного анализа, на носительство Нр-инфекции оказывали влияние уровни Gl (D = 8,66, p = 0,006), Ins (D = 11,02, p = 0,007), HOMA (D = 4,95, p = 0,045).

Многофакторный дисперсионный анализ Уилкоксона — Рао продемонстрировал воздействие тяжести течения СД на интегральные проявления гастродуоденальных язв (WR = 10,06, p < 0,001). Выполненный однофакторный дисперсионный анализ показал влияние тяжести коморбидного СД на локализацию ЯЖ в кардиальном отделе, в передней его стенке и на параметры объемов гастроульцераций, что нашло свое отражение на рис. 1. У больных с коморбидным СД в 6,5 раза чаще отмечали язвы в выходном отделе желудка (χ² = 5,71, p = 0,017) и в 4,3 раза — признаки рефлюкс-эзофагита (χ² = 9,39, p = 0,002), но в 2,4 раза реже имело место изъязвление кардии (χ² = 4,47, р = 0,035). В основной группе больных и в группе сравнения средние размеры площади ЯЖ и их объемов были одинаковы. При этом отсутствовали влияние тяжести СД на этот показатель и корреляционные непараметрические связи Кендалла.

Тяжесть СД оказывает достоверное воздействие на формирование дуоденогастрального рефлюкса (D = 6,90, p = 0,010) и показатели объема ЯК (D = 4,25, p = 0,046). На фоне коморбидного СД дуоденогастральный рефлюкс встречался в 6,5 раза чаще, чем в группе сравнения без СД (χ² = 16,51, p < 0,001), в 1,6 раза — локализация изъязвлений слизистой оболочки в области медиальной стенки (χ² = 5,32, p = 0,021), но вдвое реже — в выходном отделе двенадцатиперстной кишки (χ² = 18,99, p < 0,001). Объем дуоденальных язв имел прямые корреляционные связи со степенью тяжести коморбидного СД (τ = +0,115, p = 0,048).

От наличия у больных с пептическими гастродуоденальными язвами СД зависели WI (D = 2,19, p = 0,032), а также возникновение рефлюкс-эзофагита (D = 4,02, p = 0,049) и параульцерозных эрозий слизистой оболочки желудка (D = 8,40, p = 0,005), первый из которых диагностирован на фоне СД на 67 % чаще (χ² = 3,90, p = 0,048), а второй в группе сравнения без СД вообще не встречалcя (χ² = 15,82, p < 0,001).

Тельца Русселя при гистологическом исследовании гастробиоптатов обнаружены у 64,1 % от числа больных, наличие фибрина в железах — у 70,2 %, снижение высоты эпителиоцитов — у 45,8 %, нейтрофильная инфильтрация — у 68,7 %, уменьшение глубины желудочных ямок — у 48,9 %, изменения конфигурации эпителиоцитов — у 64,1 %, клеточная воспалительная инфильтрация — у 97 %, утолщение желудочных валиков — у 61,1 %, лимфоплазмоцитарная инфильтрация — у 98,5 %. Показатель НІ в основной группе составил (1,730 ± 0,235) о.е., а в группе сравнения он был на 1/4 меньшим ((1,110 ± 0,117) о.е.; t = 2,39, p = 0,020). Коморбидный СД влияет на частоту телец Русселя (D = 3,05, p = 0,035) и наличие фибрина в железах (D = 2,79, p = 0,048). Эти показатели в основной группе были чаще выявлены соответственно на 61 % (χ² = 6,01, p = 0,014) и 42 % (χ² = 4,06, p = 0,044), а кроме сказанного, СД сопровождался вдвое более частым обнаружением уменьшения глубины желудочных ямок (χ² = 7,12, p = 0,008) и на 63 % — клеточной воспалительной инфильтрации (χ² = 7,73, p = 0,005).

Как видно из рис. 2, коморбидный СД проявляется достоверно большими на 93 % параметрами частоты нейтрофильной инфильтрации слизистой оболочки желудка и на 74 % — наличия фибрина в железах. На наличие телец Русселя и фибрина в железах желудка при гастродуоденальной язвенной болезни влияет концентрация гликемии (соответственно D = 4,05, p = 0,048 и D = 3,86, p = 0,045), на утолщение желудочных валиков и уменьшение глубины желудочных ямок — содержание инсулинемии (D = 3,78, p = 0,048 и D = 4,03, p = 0,041) и НОМА (D = 5,11, p = 0,021 и D = 4,32, p = 0,034), причем параметр последнего оказывает также достоверное воздействие на уменьшение глубины желудочных ямок (D = 4,02, p = 0,041) и изменения конфигурации эпителиоцитов (D = 5,11, p = 0,021). Степень выраженности нейтрофильной инфильтрации зависит от уровней в крови HbA1c (D = 4,42, p = 0,032), Ins (D = 3,99, p = 0,042), HOMA (D = 4,40, p = 0,032).

Непараметрический коэффициент корреляции Кендалла показал существование прямых корреляционных связей со степенью инсулинорезистентности таких гистологических критериев, как утолщение желудочных валиков (τ = +0,467, р = 0,020), уменьшение глубины желудочных ямок (τ = +0,483, р = 0,016), изменение конфигурации эпителиоцитов (τ = +0,465, р = 0,021), наличие телец Русселя (τ = +0,524, р = 0,009), степень клеточной нейтрофильной (τ = +0,576, р = 0,004) и лимфоплазмоцитарной (τ = +0,462, р = 0,021) инфильтрации. Эти связи во многом обусловлены уровнем инсулинемии, а между концентрацией в крови Ins и параметром HI существует достоверная прямая корреляция (τ = +0,466, p = 0,020).

Обсуждение

С учетом выполненного дисперсионного и корреляционного анализа сделано следующее заключение, имеющее определенную практическую значимость (PPV = 66,6 %): показатель HOMA > 21 о.е. (> M + SD больных с гастродуоденальными язвами и коморбидным СД) является прогнознеблагоприятным фактором и указывает на тяжелое морфологическое поражение слизистой оболочки желудка. На выраженность эндоскопических признаков пептических гастродуоденальных язв негативно влияет уровень в крови больных СД HbA1c. Сказанное касается развития рефлюкс-эзофагита (D = 4,48, p = 0,048) дуоденогастрального рефлюкса (D = 5,79, p = 0,033), рыхлости, гиперемии и эрозий слизистой оболочки желудка (соответственно D = 5,73, p = 0,020; D = 3,93, p = 0,043; D = 6,74, p = 0,023), формирования деформаций луковицы двенадцатиперстной кишки (D = 11,77, p = 0,002) и ее эрозий (D = 5,43, p = 0,023). На наш взгляд, уровень HbA1c > 11 % (> M + SD больных с гастродуоденальными язвами и коморбидным СД) является прогнознеблагоприятным фактором и указывает на выраженные язвенные эндоскопические изменения желудка и двенадцатиперстной кишки (PPV = 69,5 %).

На рис. 3 представлены прямые корреляционно-регрессионные связи Пирсона показателя HI с разными гистологическими признаками гастробиоптатов, а на рис. 4 — обратные соотношения Hi с параметрами реологического состояния ЖС у больных с гастродуоденальными язвами. Уровень ESTj у таких больных без коморбидного СД составил (38,50 ± 0,87) мН/м, VEj — (20,70 ± 3,18) мН/м, VEj/VEb — (357,30 ± 42,47) о.е., SRj — (249,80 ± 20,19) с, SRj/SRb — (78,80 ± 6,01) %, тогда как наличие СД сопровождалось достоверным уменьшением на 12 % показателя динамической межфазной активности ЖС (t = 2,54, p = 0,014) и на 41 % — соотношения релаксационных свойств ЖС и сыворотки крови (t = 2,82, p = 0,008).

Установлена обратная корреляционная связь Пирсона между показателями SRj и HI (r = –0,380, p = 0,019). Кроме того, мы выделили физико-химические адсорбционно-реологические параметры ЖС, которые одновременно имели достоверные дисперсионные и корреляционные связи Кендалла с гистологическими изменениями слизистой оболочки желудка. Отмечены негативные соотношения времени релаксации ЖС с уровнями утолщения желудочных валиков (D = 3,80, p = 0,049; t = –0,292, p = 0,002), изменения конфигурации эпителиоцитов (D = 2,89, p = 0,048; τ = –0,259, p = 0,006), уменьшения глубины желудочных ямок (D = 3,91, p = 0,014; τ = –0,319, p = 0,001), со степенью нейтрофильной (D = 5,60, p = 0,002; τ =–0,342, p < 0,001) и лимфоплазмоцитарной инфильтрации (D = 3,51, p = 0,037; τ = –0,303, p = 0,001). Степень рыхлости слизистой оболочки желудка обратно связана с показателем ESTj (D = 2,45, p = 0,009; τ = –0,248, p = 0,006), эрозирования слизистой двенадцатиперстной кишки — с VEj (D = 2,22, p = 0,025; τ = –0,220, p = 0,021).

Таким образом, коморбидный СД увеличивает тяжесть течения гастродуоденальных язв, степень выраженности гистологических признаков изменений слизистой оболочки желудка, повышает частоту Нр-носительства и нарушений адсорбционно-реологических свойств ЖС. С учетом данных литературы в этой связи дадим некоторые комментарии.

Общность патогенетических построений пептических ЯЖ/ЯК и СД связывают со сниженной продукцией гипофизом поверхностно-активного мелатонина (N-ацетио-5-метокситриптамина) [13], дисбалансом системы оксидазотных синтетаз и гиперпродукцией провоспалительных цитокинов [14], что продемонстрировано на больных людях и экспериментальных животных (крысах линии Вистар). Еще одним общим фактором патогенеза СД и гастродуоденальных язв является эндотелиальная дисфункция сосудов [15]. У так называемых диабетических крыс с моделью пептических гастродуоденальных язв повышается активность индуцибельной оксидазотной синтетазы, провоспалительных цитокинов и ядерного фактора κВ, а также процессы перекисного окисления липидов [16].

Частота Нр при наличии коморбидного СД выше, чем при ЯЖ и ЯК без такой эндокринной патологии [17, 18]. Серопозитивность больных СД по Нр составляет около 60 % [19], а носительство инфекции регистрируется на 90 % чаще, чем в общей популяции, что прямо коррелирует с уровнями в крови фактора некроза опухоли α, маннозосвязанного лектина и липопротеинов низкой плотности. С хеликобактерной инфекцией у таких больных тесно связаны генотипы rs1800450 AA и rs1800620 [20].

Выводы

1. Коморбидный СД в соотношении легкой, средней и тяжелой степени 1 : 2 : 1 наблюдается у 17 % от числа больных с гастродуоденальными пептическими язвами.

2. СД чаще сопровождается сочетанной патологией в желудке и двенадцатиперстной кишке, носительством хеликобактерной инфекции, определяет локализацию ульцерации, размеры изъязвлений, развитие рефлюкс-эзофагита и дуоденогастрального рефлюкса, изменений физико-химических адсорбционно-реологических свойств ЖС.

3. Тяжесть гистологических параметров повреждений слизистой оболочки желудка на фоне СД зависит от степени инсулинорезистентности.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Информация о финансировании: статья подготовлена исключительно за счет личного участия авторов.

Информация о вкладе каждого автора:

Синяченко О.В. — концепция, дизайн исследования, написание текста; Ермолаева М.В. — обработка материалов, анализ данных литературы; Гмошинский Н.В. — сбор материалов, оформление иллюстраций.