Журнал «Здоровье ребенка» Том 14, №1, 2019

Вступ

До цього часу хвороби органів дихання залишаються найпоширенішою патологією в структурі дитячої захворюваності [1, 2]. Серед хронічних запальних захворювань органів дихання в дітей, що супроводжуються порушенням мукоциліарного кліренсу (МЦК), гіперсекрецією бронхіального слизу, провідне місце посідає бронхіальна астма (БА) [2–6].

Результати досліджень свідчать, що в пацієнтів із БА, особливо під час загострення, бронхіальний секрет має дуже високу в’язкість унаслідок збільшення муцинів зі зміненою вторинною структурою, що може призводити до мукостазу й асоціюється з тяжким перебігом і фатальними наслідками хвороби [5–7].

Відомо, що БА — гетерогенне захворювання з різними клітинними й молекулярними механізмами, що обумовлюють клінічні особливості перебігу захворювання й відповідь на лікування. Так, хворі з так званою вологою БА мають хронічний малопродуктивний або продуктивний кашель, у них відзначається неконтрольований перебіг захворювання зі збільшенням частоти його загострень [6]. Даний фенотип супроводжується резистентністю до інгаляційних кортикостероїдів (ІГКС), а за певних обставин стероїди можуть посилювати продукцію змінених муцинів [8].

Утворення трахеобронхіального секрету є важливим захисним механізмом, що порушується при дії на слизову оболонку респіраторного тракту різноманітних алергічних, інфекційних, хімічних, фізичних та інших чинників. Унаслідок персистуючого запалення у хворих на БА відбувається ремоделювання дихальних шляхів, що характеризується гіперплазією й гіпертрофією келихоподібних клітин і субслизових залоз із гіперсекрецією бронхіального секрету зі зміненими властивостями слизу, а саме в’язкості й еластичності. Гіперпродукцію бронхіального слизу й гіперплазію келихоподібних клітин при цьому пов’язують із впливом цитокінів Т-хелперів 2-го типу, зокрема інтерлейкінів (IЛ) 13 і 9. При цьому IЛ-9 впливає на епітеліальні клітини безпосередньо, а також непрямим шляхом взаємодії з ІЛ-13 [3, 5].

На сьогодні молекулярні механізми гіперсекреції бронхіального слизу остаточно не з’ясовані. Tyner та співавтори запропонували двоступеневу модель, що пояснює механізми гіперсекреції бронхіального слизу при БА, вона подана на рис. 1 [5, 8]. Згідно з цією теорією, війковий епітелій дихальних шляхів, у тому числі клітини Клара, трансформується в келихоподібні клітини за участю двох сигнальних механізмів: 1) із залученням активації рецепторів епітеліального ростового фактора, що призводить до пригнічення процесів апоптозу (клітинної смерті) війкового епітелію, з їх подальшою здатністю до активації рецептора ІЛ-13; 2) у результаті взаємодії внутрішньоклітинних сигнальних систем, продукції муцинів (MUC5AC, головного гель-формуючого муцину), втрати війкової структури клітин. У хворих із БА до 20–25 % усіх епітеліальних клітин становлять келихоподібні клітини, навіть при легкому персистучому перебігу. У цих умовах війковий епітелій працює з надлишковим навантаженням і не може забезпечити адекватний мукоциліарний транспорт бронхіального слизу.

Отже, зміна кількості й реологічних властивостей бронхіального секрету в результаті хронічного запального процесу в бронхах при БА розглядається як один із головних компонентів бронхіальної обструкції, вентиляційно-перфузійних порушень, гіпоксемії, що веде до візингу, диспное та кашлю. Тому контроль запалення залишається головною стратегією лікування БА.

Однак останніми роками запропонована стратегія персоніфікованого підходу до лікування хворих з БА, у якій обговорюються можливості застосування моноклональних антитіл, спрямованого на конт–роль гіперсекреції бронхіального слизу, і додаткової мукоактивної терапії [3].

Призначення мукоактивної терапії у хворих з БА є предметом дискусії до цього часу. З одного боку, дані препарати патогенетично обґрунтовані. З іншого боку, більшість відхаркувальних і муколітичних засобів збільшують об’єм бронхіального секрету, посилюючи обструкцію, що обтяжує стан хворого. Тому вони призначаються за індивідуальними показаннями, важливим є раціональний вибір мукоактивного препарату для даної категорії хворих, що залежить від особливостей перебігу й фази хвороби, механізму дії препарату.

Класифікація мукоактивних препаратів за даними міжнародних медичних публікацій подана в табл. 1 [3].

У лікуванні обструктивних станів у дітей і дорослих привертає увагу рослинний препарат з оригінального екстракту листя плюща EA 575^® Проспан, який має комбіновану дію: відхаркувальну, бронхолітичну й протизапальну. Головними активними компонентами препарату є сапоніни, особливо a-гедерин, з яким пов’язані вищезазначені терапевтичні ефекти. Дані експериментальних, молекулярних досліджень in vitro дозволили зробити висновок про наявність b₂-адреноміметичної дії, ініційованої a-гедерином. Доведено, що a-гедерин перешкоджає зануренню й руйнуванню b₂-адренорецепторів (інтерналізації рецепторів). У результаті збільшується площа активних рецепторів на поверхні клітини й чутливість її до адреналіну. Це призводить до зменшення концентрації внутрішньоклітинного Ca²⁺ у м’язах бронхів і розслаблення бронхів. Одночасно з цим процесом у результаті стимулювання b₂-активності епітеліальні альвеолярні клітини легень II типу продукують більшу кількість сурфактанту, отже, зменшується в’язкість слизу й полегшується відходження мокротиння при кашлі [9, 10].

Вивчення ефективності й безпеки препарату Проспан у клінічних дослідженнях дозволило визначити додаткові його ефекти: мукокінетичний, протизапальний, протимікробний, протигрибковий, агніопротекторний і гепатопротекторний.

Важливим є протизапальний ефект, обумовлений пригніченням синтезу медіаторів запалення. Зокрема, a-гедерин зменшує рівень IЛ-4, IЛ-6, IЛ-17 у сироватці крові й підвищує концентрацію інтерферону гамма, що було показано в експериментальних роботах. Автори зробили висновок, що a-гедерин може успішно застосовуватись при захворюваннях, що асоційовані з Т-хелпер-2-запальною відповіддю [11].

Високий профіль безпеки й ефективності препарату Проспан доведений у 18 клінічних дослідженнях, у яких взяли участь 65 383 дитини і дорослих із різними гострими й хронічними запальними захворюваннями дихальних шляхів, включно з БА [10]. Так, у двох подвійних сліпих плацебо-конт–рольованих рандомізованих дослідженнях з вивчення ефективності й безпеки застосування препарату Проспан у формі крапель і сиропу в дітей із БА доведено позитивний вплив на функцію зовнішнього дихання [10, 12]. Зростаючий інтерес до можливості застосування препарату Проспан у дітей з БА з огляду на його бронхолітичний, секретолітичний і протизапальний ефекти обумовлює необхідність продовження подальших клінічних досліджень з вивчення ефективності, переносимості препарату й уточнення показань до його призначення.

Метою нашого дослідження було вивчення ефективності й безпеки застосування двох форм (краплі, сироп) препарату Проспан у дітей із легким та середньотяжким загостренням БА легкого персистуючого перебігу.

Матеріали та методи

Під нашим спостереженням перебували 73 дитини віком 6–12 років, які знаходились на лікуванні в ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України» з приводу легкого й середньотяжкого загострення БА. Ступінь тяжкості й період захворювання оцінювалися відповідно до міжнародних і національних рекомендацій з діагностики й лікування БА у дітей [2, 13]. Критерії включення пацієнтів у дослідження: діти відповідного віку з установленим діагнозом БА, у яких отримано інформовану згоду на участь, а також у їх батьків; відповідність критеріям загострення легкого й середнього ступеня тяжкості; здатність виконувати спірометричні дослідження; діти отримували базисну терапію із застосуванням ІГКС у низьких дозах і не застосовували системні глюкокортикостероїди. Критеріями виключення були: тяжкі супутні захворювання серцево-судинної системи, печінки, центральної нервової системи; застосування інших муколітичних і відхаркувальних засобів, індивідуальна непереносимість фруктози й компонентів препарату.

Для оцінки ефективності й переносимості крапель і сиропу Проспан діти основної групи були розподілені методом пар-копій на дві підгрупи (1а, n = 20; 1b, n = 19). Діти основної групи отримували лікування відповідно до наказу МОЗ України № 868 [13] і додатково Проспан у вигляді крапель (1а підгрупа) і сиропу (1b підгрупа). Проспан сироп призначався по 5 мл, краплі — по 16 крапель (дітям 6–9 років) і 24 краплі (дітям 10–12 років) 3 рази на добу. Дітям групи порівняння (2-га група, n = 34) призначалась стандартна терапія. Контрольну групу становили 20 практично здорових дітей відповідного віку.

Усі діти, взяті під спостереження, були ідентичні за віком, статтю й тяжкістю перебігу БА.

Дизайн дослідження відповідав моделі відкритого рандомізованого проспективного порівняльного дослідження і включав візити: скринінгу, лікувального періоду (на 3–4-й і 8–10-й день лікування) й етапу спостереження протягом 2 тижнів. Дослідження було проведене за період із лютого по жовтень 2016 року.

Критеріями ефективності проведеного лікування були: регрес основних клінічних проявів хвороби (задишка, частота і характер кашлю, кількість мокротиння, аускультативні дані в легенях, потреба в b₂-агоністах короткої дії), динаміка показників спірометрії з використанням бронхолітичної проби із сальбутамолом (200–400 мкг), зміни клітинного складу індукованого мокротиння (ІМ).

Одночасно з ретельним вивченням анамнезу захворювання й життя, даних клінічного огляду проводився комплекс клініко-функціональних досліджень, що включав оцінку загальноклінічних аналізів крові, сечі, біохімічних досліджень і даних 12-канальної електрокардіографії (ЕКГ).

Клінічні прояви захворювання були ранжирувані залежно від їх інтенсивності за бальною шкалою: 0 балів — відсутність ознаки, 1 бал — незначна інтенсивність ознаки або симптому, 2 бали — помірна, 3 бали — виражена.

Дослідження функції зовнішнього дихання (ФЗД) проводилось на спірографі BTL Type № 2003110660 на основі Mіcro Quark. За допомогою спірографії вивчались загальноприйняті статистичні (легеневі об’єми) та функціональні показники легеневої вентиляції. Реєстрація показників здійснювалась у відсотках від належних значень згідно з нормативом Європейського респіраторного товариства (1993), що обчислювалось автоматично комп’ютерною програмою спірографа. Нормальними вважались показники, що становили 80–120 % від належних.

З метою оцінки запальних змін дихальних шляхів проводили цитологічне дослідження індукованого мокротиння за спрощеною методикою, яка була нами розроблена й запатентована («Спосіб діагностики запальних змін дихальних шляхів у дітей із захворюваннями органів дихання» [14]).

Статистична обробка отриманих результатів дослідження здійснювалася з використанням статистичних програм.

Результати та обговорення

Серед обстежених дітей переважали діти 8–12 років (73,9 %), за статтю — хлопчики (69,8 %). Середня тривалість захворювання становила 3,90 ± 0,50 року.

Особливостями перебігу загострення БА в обстежених дітей була наявність: зв’язку з гострою респіраторною інфекцією, диспное — у 100,0 % хворих, субфебрилітету — у 14 (19,2 %), сухого кашлю — 61 (83,6 %) і малопродуктивного кашлю — 12 (16,4 %), аускультативних змін у легенях у вигляді сухих свистячих хрипів — 33 (45,2 %) і сухих і різнокаліберних вологих хрипів — 40 (54,8 %). Вірусологічними дослідженнями встановлено, що в 62 (84,9 %) обстежених хворих мала місце інфікованість респіраторними вірусами (аденовірус, парагрип, RS-вірус).

Згідно з результатами проведених досліджень, у дітей основної групи, які отримували краплі й сироп Проспан, мала місце більш виражена позитивна динаміка основних клінічних проявів загострення захворювання порівняно з другою групою (рис. 2).

Так, на 3-тю — 4-ту добу від початку лікування реєструвались зменшення частоти кашлю й зміна його характеру на продуктивний, відсутність диспное порівняно з дітьми 2-ї групи (р < 0,05). На 8–10-й день лікування в дітей основної групи (підгрупи 1а, 1b) відмічався епізодичний продуктивний кашель, аускультативно вислуховувалось жорстке дихання. У 18 (52, 9 %) дітей групи порівняння протягом лікувального етапу реєструвався малопродуктивний кашель, при аускультації легень вислуховувались сухі й вологі хрипи. З огляду на збереження клінічних проявів бронхообструкції ці діти потребували корекції лікування (призначення більш тривалого застосування b₂-агоністів короткої дії, бронхолітика комбінованої дії, збільшених доз ІГКС, муколітичних засобів).

Відповідно до покращення основних симптомів хвороби в дітей обох підгруп основної групи зменшувалась частота застосування b₂-агоністів короткої дії, що може пояснюватись збільшенням доступних b₂-рецепторів і бронхолітичним ефектом мукоактивного препарату Проспан. Потреба в призначенні b₂-агоністів короткої дії в обстежених дітей відображена в табл. 2.

Згідно з отриманими даними, на 3-тю — 4-ту добу лікування лише 5 (25,0 %) дітей підгрупи 1а і 4 (21,1 %) дитини підгрупи 1b застосовували бронхолітичну терапію. Діти групи порівняння потребували більш тривалого застосування даної терапії.

Проведене спірометричне дослідження встановило, що у 8 (40,0 %) дітей підгрупи 1а, 6 (31,6 %) пацієнтів підгрупи 1b і 11 (32,4 %) хворих 2-ї групи спостереження реєструвались легкі обструктивні порушення (FEV₁/FVC по групах — 87,4 ± 1,4 %, 87,5 ± 1,3 %, 82,7 ± 2,6 % відповідно). У третини дітей усіх груп спостереження з нормальними показниками легеневої функції на початку лікування при проведенні бронходилатаційної проби з сальбутамолом визначався латентний бронхоспазм.

Про адекватність проведеного лікування в обстежених дітей свідчила позитивна динаміка показників ФЗД (табл. 3).

Так, у дітей усіх груп спостереження після лікування реєструвались нормальні показники ФЗД. При цьому не встановлено вірогідних відмінностей у динаміці лікування дітей усіх груп, окрім показника пікової об’ємної швидкості потоку при проведенні пікфлоуметрії в дітей підгрупи 1а. Відсутність значимих відмінностей у динаміці основних спірометричних показників можна пояснити вихідними нормальними середньостатистичними показниками легеневої функції в обстежених дітей і коротким терміном спостереження. Слід зазначити, що в 9 (26, 5 %) дітей групи порівняння після лікування зберігались ознаки латентного бронхо–спазму (проти 2 (10,0 %) дітей підгрупи 1а і 2 (10,5 %) дітей підгрупи 1b, p < 0,05). Отримані дані щодо динаміки показників ФЗД у дітей основної групи можуть свідчити про посилення бронхолітичного ефекту комплексного лікування із застосуванням препарату Проспан як у формі крапель, так і у формі сиропу.

З метою оцінки динаміки запальних змін дихальних шляхів у обстежених дітей нами вивчався цитологічний склад індукованого мокротиння. У табл. 4 подано клітинний склад індукованого мокротиння обстежених дітей на тлі лікування.

Згідно з результатами проведених досліджень у дітей з БА відмічалося вірогідне збільшення загальної абсолютної кількості ефекторних клітин (нейтрофілів, лімфоцитів, еозинофілів, базофілів, епітеліальних клітин), що беруть участь у запаленні дихальних шляхів. При оцінці типів цитограм було встановлено, що для дітей із БА характерним був е–озинофільний субтип запалення. При аналізі клітин бронхіального епітелію в більшості обстежених дітей виявлено відносне збільшення келихоподібних і зменшення війкових клітин при збільшенні їх дистрофії до 78,50 ± 3,50 % (у конт–ролі — 23,45 ± 1,21 %, р < 0,05). Це вказує на структурно-функціональну перебудову війкових клітин слизової оболонки респіраторного тракту й збільшену продукцію муцинів за рахунок посилення запалення, що значно порушує роботу мукоциліарного транспорту при загостренні БА у дітей.

На тлі комплексної терапії із застосуванням препарату Проспан у дітей підгрупи 1а порівняно із хворими підгрупи 1b і пацієнтами 2-ї групи спостереження вірогідно зменшувалася відносна кількість епітеліоцитів, еозинофілів, базофілів і підвищувалась кількість лімфоцитів, що свідчило про зменшення інтенсивності алергічного запалення. У дітей підгрупи 1b і 2-ї групи спостерігалась позитивна динаміка щодо кількості зазначених клітин в ІМ, але не реєструвалось вірогідних відмінностей. Більш виражена динаміка кількості еозинофілів і базофілів ІМ дітей підгрупи 1а може бути пояснена більшою біодоступністю форми крапель Проспан і свідчить про посилення протизапального ефекту проведеного лікування.

Клінічна ефективність проведеного лікування в дітей основної групи оцінена як «значне покращення» (контроль симптомів загострення) у 76,7 % хворих, «покращення» — у 15,1 % і «без покращення» — у 6,8 %. Моніторинг клініко-біохімічних, ЕКГ-показників на тлі лікування із застосуванням двох форм препарату Проспан у досліджуваних дітей не виявив вірогідно значущих побічних реакцій, що свідчило про добру його переносимість. Усі діти відмітили добрі смакові якості як сиропу, так і крапель.

Отже, застосування як додаткової мукоактивної терапії двох форм (крапель або сиропу) препарату Проспан сприяло більш швидкому регресу основних клінічних симптомів загострення БА у дітей за рахунок посилення бронхолітичного й протизапального ефекту стандартного лікування, покращення мукоциліарного транспорту й мукокінетичного ефекту.

Висновки

1. Загострення БА у дітей легкого й середьотяжкого ступеня характеризується вираженими запальними змінами в слизовій оболонці бронхів, легкими обструктивними порушеннями легеневої функції або латентним бронхоспазмом у третини хворих.

2. Застосування двох форм препарату Проспан (краплі, сироп) у комплексному лікуванні дітей із загостренням БА легкого й середьотяжкого ступеня позитивно впливає на клінічний перебіг захворювання, сприяє більш швидкому регресу основних клінічних проявів бронхообструкції, знижує потребу в застосуванні b₂-агоністів короткої дії, що пов’язано з його бронхолітичним, мукокінетичним і непрямим протизапальним ефектом.

3. Ефективність і добра переносимість препарату в обстежених дітей дозволяє рекомендувати Проспан для широкого застосування в клінічній практиці при лікуванні дітей із бронхообструктивними захворюваннями.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.