Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Internal medicine" 3(9) 2008

Back to issue

Безпека глюкокортикоїдів у лікуванні ревматоїдного артриту

Authors: Johannes W.J. Bijlsma, Департамент ревматології та клінічної імунології, Медичний центр університету м. Утрехта, Нідерланди

Categories: Family medicine/Therapy, Rheumatology, Therapy

Sections: Specialist manual

print version

Як відомо, саме клінічні спостереження стали передумовою застосування глюкокортикоїдів (ГК) у лікуванні ревматичних захворювань: навесні 1929 року лікар-ревматолог Ph. Hench, який працював у клініці Мейо (США), спостерігав спонтанну ремісію ревматоїдного артриту (РА) на тлі появи жовтяниці в однієї з своїх пацієнток, а наступного року — подібне покращення стану хворих на РА жінок, які завагітніли. Ці спостереження дозволили йому зробити припущення, що під час вагітності та в разі захворювання на гепатит в організмі продукується протизапальна речовина («субстанція Х»), яка, найбільш імовірно, є адренокортикотропним гормоном. З середини 30-х років минулого століття група американських біохіміків, очолювана E. Kendall, працювала над цією проблемою, і нарешті їм вдалося виділити з жовчі 17-окси-11-дегідрокортикостерон, який назвали «субстанцією Е» (E. Kendall, L. Sarett). У вересні 1948 року фармакологічний препарат кортизону було введено 29-річній жінці-інваліду, хворій на РА, і клінічний ефект декількох внутрішньом’язових ін’єкцій нагадував «позитивний вплив вагітності та жовтяниці». Отже, розпочалися дослідження, і в пацієнтів з РА результати ГК-терапії виявились вражаючими — за декілька днів відзначалося суттєве покращення, яке, на жаль, швидко зникало після припинення ін’єкцій. Вважали, що знайдена справжня панацея від одного з найбільш загадкових і важких ревматичних захворювань. У 1950 році Ph. Hench та E. Kendall було присуджено Нобелівську премію в галузі фізіології та медицини — за відкриття кортизолу та створення на цій основі протизапальних гормональних препаратів. Цей справжній прорив сприяв розвитку ревматології в багатьох країнах світу, в т.ч. у Нідерландах. Введення гідрокортизону до колінного суглоба хворого на РА вперше зробив у 1951 році американський ревматолог Hollander, при тому спостерігалося не лише зменшення ознак артриту, а й покращення загального стану пацієнта (через 10 років, проаналізувавши результати понад 100 тисяч внутрішньосуглобових ін’єкцій ГК, відомий дослідник довів ефективність і безпечність повторних процедур). Проте незабаром з’ясувалося, що побічні дії гормонів (насамперед, остеопоротичні переломи кісток) можуть бути не менш вираженими, ніж позитивні клінічні ефекти, і ентузіазм щодо ГК змінився скептичним ставленням до них, надзвичайно вираженим саме в Нідерландах. На сьогодні ГК все ж є незамінними засобами лікування пацієнтів з РА, хоча безпека режимів, доз і тривалості їх застосування постійно обговорюється науково-медичною спільнотою. Наші уявлення про механізми протизапальної та імуносупресивної дії ГК також стають більш досконалими.

Основний молекулярний механізм, що є основою біологічної активності ГК, — регуляція експресії генів на етапі транскрипції та післятранскрипційного процесингу. За механізмом дифузії вільна форма ГК легко проникає через клітинну мембрану та зв’язується з специфічними цитозольними рецепторами, до яких має високу афінність. ГК-рецептори регулюють транскрипцію ГК-залежних генів за допомогою прямого та опосередкованого механізмів: по-перше, після утворення ними комплексів «рецептор — ліганд» відбувається їх активація, тобто транспорт до ядра та зв’язування з акцепторними локусами — glucocorticoid-response elements (GRE), розташованими в промоторній ділянці ГК-залежного гена. Після транскрипції цих специфічних генів відбувається синтез певних білків, що «забезпечують» ефекти ГК. По-друге, відбувається взаємодія ГК-рецепторів з різними ядерними факторами (nuclear factors — NF), серед яких саме NF-κB та активаторний білок транскрипції (AP-1) виявилися природними регуляторами декількох генів, що беруть участь у запаленні та імунних реакціях, — генів цитокінів, їх рецепторів, молекул адгезії, протеаз  та ін. Нарешті, на рівні транскрипції ГК впливають на активацію цитоплазматичного інгібітора NF-κB — ІκBa. Як відомо, в низьких концентраціях (> 10–12 ммоль/л) спостерігають так звані геномні ефекти ГК, в середніх (> 10–9 ммоль/л) — геномні та рецептор-опосередковані, в високих (> 10–4 ммоль/л) «додається» вплив ГК на властивості мембран клітин-мішеней.

Саме імунні розлади відіграють центральну роль в патогенезі РА, при тому клітини імунної системи мають специфічні ГК-рецептори, щільність яких залежить від фази клітинного циклу та її типу (або субтипу). Вплив ГК на імунну систему також може бути опосередкованим, наприклад, через дію на систему «гіпоталамус-гіпофіз-наднирникові залози» та стресові реакції. Отже, в фізіологічних дозах ГК регулюють імунну відповідь через зміну секреції цитокінів і впливу на селекцію тимоцитів. «Фармакологічні» дози ГК попереджують чи припиняють розвиток запалення через гальмування міграції лейкоцитів до зони ушкодження, модуляцію функціональної активності лейкоцитів, ендотеліальних клітин і фібробластів, гальмування секреції та цитотоксичних ефектів гуморальних медіаторів запалення. При використанні ГК виникає транзиторна лімфопенія, до якої залучені всі субпопуляції лімфоцитів; її зумовлює зміщення циркулюючих лімфоцитів до інших лімфоїдних тканин (у т.ч. до кісткового мозку), а також гальмування експресії на лімфоцитах молекул адгезії. Через це зв’язування лімфоцитів з ендотелієм ускладнюється, і в такий спосіб гальмується один з ранніх етапів розвитку запальної реакції. Ранній стадії РА притаманна перевага Tl-хелперів (що продукують переважно гамма-інтерферон та інтерлейкін IL-2) над активністю «протизапальних» Т2-хелперів (які синтезують IL-4 та IL-10). ГК зменшують співвідношення Т1-/Т2-хелперів, що супроводжується зменшенням вираженості запалення та зниженням активності РА. Важливо, що препарати ГК гальмують експресію генів, що кодують синтез таких добре вивчених прозапальних цитокінів, як TNFα, IL-1, IL-6 та IL-8, а також стромелізину, колагенази, міжклітинних і судинних молекул адгезії (ICAM-1, VCAM-1) та циклооксигенази-2 (ЦОГ-2). Відомо, що активність ЦОГ-2 як «індуцибельного» ізоферменту зростає переважно в вогнищах запалення — через індукцію ростовими факторами, лімфокінами чи іншими продуктами запалення. Проте утворення метаболітів арахідонової кислоти ГК гальмують і шляхом індукції ліпокортину. Отже, ГК-терапія впливає на найбільш важливі ланки патогенезу ревматоїдного запалення.

В-лімфоцити є менш чутливими до імуносупресивної дії ГК, ніж Т-лімфоцити. Як відомо, ГК гальмують диференціацію та численні функції макрофагів, а саме — експресію антигенів головного комплексу гістосумісності, продукцію та вивільнення простагландинів (Pg), лейкотрієнів і цитокінів; вони також здатні пригнічити протипухлинну та антибактеріальну активність макрофагів. Вплив ГК на ендотеліальні клітини проявляється змінами гемостазу, гальмуванням проникливості кровоносних судин та утримання лейкоцитів у зоні запалення. Щодо нейтрофільних гранулоцитів, то ГК пригнічують їхню міграцію до порожнини суглоба та адгезію до ендотелію в вогнищах запалення. При лікуванні ГК часто виникає транзиторна нейтрофілія периферичної крові; крім того, ГК зменшують число циркулюючих еозинофільних і базофільних гранулоцитів, дегрануляцію опасистих клітин, вивільнення гістаміну та лейкотрієнів і в такий спосіб припиняють розвиток алергічних реакцій. Цікаво, що низькі дози ГК гальмують міграцію лейкоцитів і клітинну імунну відповідь, а для пригнічення функції лейкоцитів і гуморального захисту необхідні більш високі їх дози. Крім того, клініцисти нерідко відзначають індивідуальні відмінності відповіді на ГК-терапію в хворих на РА.

Протизапальна дія ГК обумовлена також їх впливом на вісь гіпоталамус-гіпофіз-наднирники (ГГН). Ця нейроендокринна система відіграє важливу роль у регуляції імунної відповіді: прозапальні речовини (TNFα, IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, PgF2 та фактор активації тромбоцитів), що продукуються в синовіальних оболонках, стимулюють гіпоталамус до виділення кортиколіберину. В свою чергу, ГК гальмують розвиток запальної реакції та імунну відповідь, і в такий спосіб відбувається негативний зворотний зв’язок. По-друге, відомо, що під впливом кортиколіберину виникають і поведінкові зміни. Саме лімбічна система (locus coeruleus) координує фізіологічні та поведінкові реакції в умовах стресу: автономна відповідь опосередкована переважно катехоламінами (норепінефрином) і призводить як до гемодинамічних і метаболічних змін — периферичної адаптації, так і до поведінкової адаптації. Перша спрямована на оптимізацію використання енергії, друга проявляється підвищеною настороженістю, скороченням часу рефлексів, пригніченням харчових і сексуальних реакцій. Отже, дефект системи ГГН на гіпоталамічному рівні може впливати на стресові та поведінкові реакції в хворих. Довівши це, можна обгрунтувати необхідність використання низьких доз ГК при тривалому лікуванні пацієнтів з РА.

Клінічні дослідження ГК у низьких дозах. ГК навіть у низьких дозах (до 5 мг/добу по преднізолону) швидко та ефективно гальмують прояви запалення. Лікарська практика довела, що ГК сприятливо впливають на ранішню скутість та інші системні прояви — втомлюваність, загальне нездужання та втрату апетиту. В більшості випадків спостерігається збільшення вмісту гемоглобіну в крові, що супроводжується зниженням ШОЕ та рівня С-реактивного білка (СРБ). Дещо менш явним є зменшення ознак суглобового запалення. Здатність ГК гальмувати ерозивно-деструктивний процес у суглобах не є остаточно з’ясованим питанням і не є загальноприйнятим положенням. Проте чимало ревматологів призначають ГК у низьких дозах — за наявності певних показань, для зменшення скарг і покращення якості життя пацієнтів з РА.

На початку 50-х років ХХ ст. англійський Medical Research Council провів дослідження за участю 122 пацієнтів з раннім РА, в якому ефект преднізолону в дозі 16 мг/добу порівнювали з впливом аспірину в дозі 4,5 г/добу протягом 2 років. За 1 рік відмінностей між групами не спостерігали, за 2 роки клінічні результати були кращими в пацієнтів, які отримували ГК. Проте за допомогою рентгенологічних досліджень виявляли прогресування деструкції суглобів у пацієнтів обох груп. Отже, було проведено друге дослідження, в якому ефективність преднізолону в дозі 12 мг/добу протягом 1-го року та в дозі 10 мг/добу протягом 2-го року порівнювали з ефективністю аспірину та деяких інших нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) у 77 хворих на РА. За 2 роки рентгенологічні дослідження продемонстрували, що в групі ГК-терапії збільшення ерозій відбувалося значно повільніше, ніж у разі лікування НПЗЗ. Ті самі пацієнти за 7 років були ще раз обстежені, і переваги також спостерігали в тих, хто отримував преднізолон.

За декілька років Empire Rheumatisme Council провів дослідження, в якому в 100 хворих на РА ефект преднізолону в дозі 15 мг/добу порівнювали з впливом аспірину в дозі 3,3 г/добу, спостереження тривало 3 роки. Як за 2, так і за 3 роки результати лікування в групах виявились майже однаковими, але загальне самопочуття було набагато кращим в тих, хто отримував ГК. У наступному дослідженні взяли участь лише 34 пацієнта з РА. Ефект преднізолону в дозі 5 мг/добу порівнювали з впливом плацебо протягом 24 тижнів. Було відмічено статистично значуще покращення функціональної здатності, загального самопочуття, а також повільніше збільшення кількості ерозій в пацієнтів, які отримували преднізолон. Однак методологія проведених досліджень викликала чимало зауважень. Вони стосуються недостатньо чітких критеріїв, неадекватності доз аспірину та НПЗЗ, методології формування груп пацієнтів, а також стандартизації оцінок ефективності терапії та моніторингу побічних ефектів.

Розглянемо результати дослідження UTRECHT, проведеного в Нідерландах, до якого були включені пацієнти з раннім РA, які не отримували базисної терапії. Ефективність монотерапії преднізолоном у низькій дозі (до 10 мг/добу) порівнювали з впливом плацебо. Спостереження тривало 2 роки. Сульфасалазин вважали «терапією рятування», призначення якої дозволялось через 6 місяців.

Як це представлено на рис. 1, сумарна доза НПЗЗ, застосованих протягом 2 років, була значно меншою в тих, хто отримував ГК, ніж в групі плацебо. Крім того, рентгенологічне дослідження кистей та стоп (рахунок за Sharp/van der Heijde) показало сповільнення суглобової деструкції в групі преднізолону на 12-му, 18-му та 24-му місяцях його застосування (рис. 2). Цікаво, що в групі, яка почала лікування з ГК, кращий рентгенологічний профіль зберігався і протягом наступних 5 років спостереження.

Оскільки потенційні побічні ефекти преднізолону суттєво впливають на рішення лікарів щодо його призначення в пацієнтів з ревматичними хворобами, розглянемо і цей аспект проблеми, а саме дані деяких проведених досліджень відносно розвитку м’язово-скелетних, ендокринних і метаболічних, кардіоваскулярних, дерматологічних, офтальмологічних, гастроінтестинальних та інфекційних ускладнень ГК-терапії в хворих на РА. Представимо дані 5 проспективних досліджень «раннього» РА — ARC, COBRA, UTRECHT, LDTP та WOSERACT.

Щодо змін мінеральної щільності кісткової тканини, то, за даними досліджень ARC, COBRA, UTRECHT та WOSERACT, впливу ГК не було відмічено; в дослідженні LDPT таких даних не наведено. Щодо остеопоротичних переломів кісток, то центри, що взяли участь у дослідженнях ARC, COBRA та WOSERACT, про такі події не доповідали; за даними LDPT, значущих відмінностей в групах не було. На 3-му році дослідження UTRECHT відмічено, що кількість переломів кісток була вдвічі вищою в разі приймання преднізолону в дозі 10 мг/добу, ніж у дозі 5 мг/добу чи плацебо.

Щодо розвитку діабету, то в дослідженнях ARC, COBRA, WOSERACT серед тих, хто отримував преднізолон, випадків розвитку діабету не було. В дослідженні UTRECHT сповіщали про порушення толерантності до глюкози — 2 випадки в групі ГК та 1 в контрольній групі. Дані LDTP: відмінностей за рівнем глюкози між групами не встановлено. Висновок: ГК-асоційована гіперглікемія є дозозалежною та швидко зникає після припинення лікування. Проте досліджень контролю метаболізму глюкози при застосуванні низьких доз ГК немає, і їх планування та проведення слід вважати доцільним.

Відомий ефект ГК — збільшення маси тіла. В середньому за 2 роки низькодозової ГК-терапії вага зростає на 1–4 кг. Проте, слід брати до уваги, що активний РА має катаболічний вплив, отже, в деяких пацієнтів збільшення ваги ми повинні оцінювати позитивно.

Дерматологічні ускладнення. Відомо, що на тлі ГК-терапії відмічаються типові зміни зовнішності (кушингоїд), виникають атрофія шкіри, пурпура, стрії, схильність до крововиливів, порушується загоєння ран, з’являються акне, гірсутизм або випадіння волосся — алопеція. При аналізі літератури важко не звернути увагу на незначну кількість повідомлень про ці ускладнення. Ймовірно, це свідчить про меншу «зацікавленість» лікарів у встановленні таких побічних ефектів, але для пацієнтів вони є важкою проблемою.

Офтальмологічні ускладнення. ГК можуть індукувати розвиток задньої субкапсулярної катаракти. За результатами 6-річного дослідження переносності преднізолону при РА в дозі 5–15 мг/добу частота цього ускладнення досягла 15 % (проти 4,5 % в групі контролю). Проте в дослідженні UTRECHT спостерігали по 1 випадку катаракти в групах ГК та плацебо, в LDTP — 5 випадків розвитку катаракти в групі ГК та 6 випадків у групі плацебо. В 18–36 % пацієнтів, які приймають ГК, встановлюють підвищення внутрішньоочного тиску, проте зв’язок із глаукомою не є переконливим. ГК можуть посилити відкритокутову глаукому, особливо в осіб з обтяженим родинним анамнезом. У дослідженні UTRECHT відмічено 1 випадок глаукоми de novo на тлі ГК-терапії, в LDTP — 3 таких випадки; в обох дослідженнях виникнення глаукоми в групах плацебо не спостерігали.

Гастроінтестинальні побічні ефекти. Загальновідомо, що ГК є значно менш ульцерогенними, ніж НПЗЗ. У дослідженнях ARC та COBRA появи виразок шлунково-кишкового тракту не спостерігали, в UTRECHT діагностована 1 виразка шлунку в групі ГК та 2 — в групі плацебо. В дослідженнях LDTP та WOSERACT у групах плацебо таких ускладнень не виявляли, а в групах преднізолону з’явилось 3 та 1 виразки відповідно. Щодо ризику інфекційних ускладнень, то раніше здійснений метааналіз 71 дослідження (Stuck, 1989) показав, що відносний ризик інфекцій при застосуванні ГК становить 2.0. Ревматичні захворювання оцінювалися лише в 5 з цих досліджень, і зростання ризику інфекцій в них не спостерігалось.

Отже, на що слід очікувати при призначенні низьких доз ГК хворим на РА? Традиційно — на розвиток остеопорозу, кушингоїду, діабету (в пацієнтів з груп ризику), порушення контролю глікемії, появу катаракти/глаукоми, АГ і виразок шлунка. Нами впроваджені такі заходи профілактики: в усіх випадках ГК-терапії призначаємо препарати кальцію та вітаміну D, а за наявності показань — і бісфосфонати. Якщо призначення ГК супроводжується додаванням НПЗЗ, то розглядаємо призначення інгібітора протонної помпи чи замінюємо «неселективний» НПЗЗ на інгібітор ЦОГ-2.

Підготувала О.Г. Пузанова, к.м.н.,
асистент кафедри пропедевтики
внутрішньої медицини № 1
Національного медичного університету імені
О.О. Богомольця (за матеріалами
ІХ Міжнародного семінару лікарів
внутрішньої медицини)  



Back to issue