Газета «Новости медицины и фармации» 6(238) 2008

Лечить лекарствами нужно тогда, когда нельзя не лечить

Б.Е. Вотчал [6]

В XX веке человечество пережило фармакологический бум, произошедший и в Украине. В последние десятилетия мы наблюдаем информационный взрыв в области клинической фармакологии, которая стремительно развивается, что, с одной стороны, заставляет практического врача хорошо разбираться в фармацевтическом рынке препаратов, а с другой — постоянно помнить о четырех важнейших принципах фармакотерапии (безопасность, рациональность, контролируемость и индивидуализация), тщательно обдумывать назначения лекарственных препаратов [11].

Старение населения развитых стран привело к лавинообразному возрастанию количества назначаемых больным лекарственных препаратов. Обратной стороной медали становится увеличение числа случаев нежелательных взаимодействий лекарств. Именно поэтому тема лекарственных взаимодействий в последнее время так активно обсуждается.

Имеющийся огромный клинический опыт совместного применения лекарственных препаратов не исключает ошибок в целесообразном и безопасном назначении медикаментов. Практическому врачу необходимо понимание основных положений, касающихся взаимодействия лекарств, что позволяет прогнозировать их совместное действие в организме еще до назначения пациенту.

Какие возможны механизмы лекарственных взаимодействий?

В основе большинства лекарственных взаимодействий чаще всего лежат два механизма — изменение фармакодинамики и фармакокинетики препаратов [1].

Фармакодинамическое взаимодействие

Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных препаратов наблюдается в тех случаях, когда совместное назначение препаратов повышает эффективность при уменьшении дозы и нет связи с изменением их концентрации [1].

Фармакокинетическое взаимодействие

Фармакокинетическое взаимодействие подразумевает изменение концентрации одного препарата под действием другого. К сожалению, именно данный механизм отвечает за большинство нежелательных лекарственных взаимодействий [8].

Что же является наиболее частой причиной изменения концентрации лекарственного вещества? Чаще всего это изменение скорости его выведения из организма. Изменение элиминации лекарства может означать замедление его выведения, так как концентрация препарата соответственно возрастает, а терапевтические и нежелательные эффекты усиливаются. С другой стороны, при ускорении метаболизма концентрация препарата и его действие уменьшаются.

Более редкой причиной изменения концентрации может быть изменение абсорбции препарата и его распределения в организме. Основную роль в данных механизмах играет система цитохрома Р-450.

Что собой представляет цитохром Р-450?

Цитохром Р-450 — семейство ферментов, осуществляющих окислительную биотрансформацию лекарственных препаратов и таким образом выполняющих дезинтоксикационную функцию. Цитохром Р-450 — это комплекс белка с гемом (металлопротеином). Гем обеспечивает присоединение кислорода. Цифровой индекс 450 показывает, что восстановленный гем, связанный с СО, отличается максимумом поглощения света при длине волны 450 нм. Следует отметить, что существуют значительные отличия в механизмах лекарственных взаимодействий, опосредованных различными ферментами семейства цитохрома Р-450. Сегодня известны результаты биотрансформации следующих изоферментов системы цитохрома Р-450: СYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 [8].

Разные лекарственные препараты метаболизируются разными группами цитохромов. Кроме того, не все группы цитохромов одинаково подвержены воздействию индукторов или ингибиторов.

Как влияет биодоступность на взаимодействие лекарственных препаратов?

Биодоступность — это доля лекарственного препарата, достигающего системного кровотока в неизмененном виде, которая обеспечивает эффект препарата. Биодоступность — скорость и степень, с которыми действующее вещество или его активный компонент адсорбируется (всасывается) из лекарственной формы и становится доступным в месте действия [1].

Низкая биодоступность

В случае, когда препарат назначается внутрь, возможна низкая биодоступность вследствие высокого пресистемного метаболизма. Это означает, что сопутствующее назначение лекарственного средства либо других веществ, влияющих на пресистемный метаболизм (т.е. являющихся его индукторами или ингибиторами), может значительно изменить его биодоступность, соответственно и действие, и привести к нежелательным эффектам. Например, ингибиторы цитохрома CYP3A4 могут резко увеличить биодоступность препарата, повысить его концентрацию в крови и таким образом усилить эффект, что может привести к передозировке препарата [1].

Высокая биодоступность

Лекарственный препарат с высокой биодоступностью при приеме внутрь менее подвержен риску подобного взаимодействия, поскольку его концентрация в крови в обычных условиях близка к максимальной. При длительном параллельном назначении лекарственного препарата, который является ингибитором изофермента CYP3A4, также может развиться лекарственное взаимодействие. 100% биодоступность наблюдается только при назначении препарата внутривенно. Следует отметить, что биодоступность амиодарона — 30–70 %.[1 ].

Какай механизм биотрансформации амиодарона в организме?

Метаболизм амиодарона происходит в печени, где от его молекул отщепляется йод. Препарат выводится преимущественно с желчью, в меньшей степени — с мочой. Амиодарон способен кумулироваться в организме. Метаболизм происходит с участием изоферментов CYP3A4, СYP2D6, СYP2C9 [8].

Какие возможны побочные реакции при ингибировании амиодароном изофермента CYP3A4?

Известно, что амиодарон является ингибитором изофермента CYP3A4 цитохрома Р-450. Наблюдается унимодальное распределение в популяции изофермента CYP3A4, которое не зависит от генетического полиморфизма и локализуется в энтероцитах, гепатоцитах. Кроме того, данный изофермент метаболизирует лекарственные препараты как с высокой, так и с низкой биодоступностью.

Что это означает? Например, cовместное назначение амиодарона с ловастатином или симвастатином может приводить к увеличению концентрации данных препаратов в крови в 10–20 раз и развитию побочных реакций со стороны статинов у тех лиц, у которых метаболизм происходит с помощью изофермента CYP3A4. Концентрация аторвастатина, имеющего биодоступность до 70 %, может возрасти в 2–4 раза при совместном назначении с амиодароном. Следует отметить, что розувастатин вообще не метаболизируется системой цитохрома Р-450 [8]. Также вследствие возможности развития побочных реакций необходимо с осторожностью назначать совместно с амиодароном и диазепам, лозартан, дилтиазем, нифедипин, силденафил, которые также метаболизируются с помощью изофермента CYP3A4, но для которых амиодарон является ингибитором [8]. Небольшое число препаратов, метаболизируемых с участием CYP3A4, также метаболизируются CYP2D6.

Какие возможны побочные реакции при ингибировании амиодароном изофермента CYP2D6?

Амиодарон является ингибитором и для изофермента СYP2D6. Данный изофермент участвует в метаболизме 15–20 % лекарственных препаратов. Наблюдается генетический полиморфизм в распространении данного изофермента в популяции, т.е. существование различных форм (аллелей) гена CYP2D6 в результате мутаций. Некоторые из этих аллелей функционально полноценны, активность других значительно снижена [8].

Клинически различают два основных фенотипа — быстрые и медленные метаболизаторы. У медленных генотип гомозиготен по рецессивному аллелю, т.е. несет два плохо функционирующих аллеля. Частота встречаемости медленных метаболизаторов среди различных популяций варьирует от 5–10 % среди европейцев до 1% среди монголоидов.

Так, медленными метаболизаторами являются 5–10 % населения Европы и до 1 % монголоидов [8].

Изучен ряд препаратов, которые метаболизируются с помощью данного изофермента, зарегистрированных в Украине. Это амитриптилин, метопролол, кодеин, риспепридон, сертралин, пароксетин, флуоксетин. Это означает, что совместное назначение данных лекарственных средств с амиодароном может привести к передозировке не только бета-адреноблокатора, но и перечисленных антипсихотических препаратов. Легко представить возможные побочные реакции, развивающиеся в данной ситуации.

Какие возможны побочные реакции при ингибировании амиодароном изофермента СYP2C9?

Амиодарон также является ингибитором изофермента СYP2C9 (20 % содержится в гепатоцитах), вследствие наличия полиморфного индуцируемого гена данный фермент распространен у 1 % населения Европы, 0,1 % — Африки и менее 0,1 % — Азии [8].

Это означает, что совместное назначение амиодарона с рядом препаратов, наиболее часто применяемых в кардиологии, может привести к необратимым побочным реакциям. Особая осторожность и мониторирование международного нормализующего отношения (при невозможности — протромбинового индекса) необходимы при сочетанном назначении амиодарона и варфарина. Данная рекомендация является наиболее частой при лечении фибрилляции предсердий [14]. Известно, что варфарин относится к препаратам с узким терапевтическим интервалом. Это значит, что небольшое увеличение его дозы приводит и к значительному увеличению эффекта. Кроме того, действие индукторов или ингибиторов препарата, приводящее к изменению его концентрации в крови, также может значительно снижать эффективность лечения и увеличивать риск побочных действий — кровотечений, что гораздо опаснее.

Подобное предостережение относится к совместному назначению амиодарона с целекоксибом, ирбесартаном, лозартаном, кандесартаном, диклофенаком, ибупрофеном, напроксеном, флувастатином.

Какие возможны побочные реакции при ингибировании амиодароном активности белка-транспортера гликопротеина Р?

Имеются клинические аспекты нарушения транспорта лекарственных препаратов вследствие изменения активности белка-транспортера гликопротеина Р под влиянием амиодарона, который является ингибитором данного белка. Гликопротеин Р является АТФ-зависимым насосом, транспортирующим множество структурно и биохимически несвязанных веществ. Локализуясь в тонкой кишке, он располагается на обращенной в просвет поверхности эпителиоцита. Кроме того, гликопротеин Р находится на мембранах желчных канальцев печени, проксимальных канальцев почек и эндотелиоцитов, составляющих гематоэнцефалический и гематотестикулярный барьеры. Гликопротеин Р влияет на распределение препарата, ограничивая всасывание лекарственного вещества из кишечника, облегчая его выведение посредством секреции в желчь и мочу и снижая поступление в мозг и яички [8].

К каким последствиям это приводит? Может произойти замедление элиминации противоопухолевых препаратов, ловастатина, хинидина, телмисартана, верапамила, циклоспорина, дигоксина, дилтиазема, эритромицина, лоперамида при совместном назначении с амиодароном, что приводит к развитию побочных реакций.

Наблюдаются взаимодействия амиодарона и дигоксина, который не метаболизируется в организме человека. Этот препарат экскретируется в неизмененном виде почками и с желчью. Данные взаимодействия могут быть следствием угнетения опосредованного гликопротеином Р выведения дигоксина через желудочно-кишечный тракт и/или системной элиминации через почки и с желчью, т.к. амиодарон является ингибитром гликопротеина Р вплоть до увеличения уровня дигоксина в плазме на 50–300 %. Результатом накопления дигоксина в организме могут быть симптомы дигиталисной интоксикации.

Следует отметить, что в большинстве случаев существует альтернатива лекарственным препаратам, вступающим во взаимодействие в результате изменения активности описанных изоферментов цитохрома Р-450 и белка-транспортера гликопротеина Р. Продуманная комбинация препаратов должна позволить пациенту получать все необходимые лекарства при минимизации риска их нежелательного взаимодействия.

Какие имеются данные доказательной медицины о побочных реакциях амиодарона?

Высокая токсичность амиодарона давно известна [17–21]. К сожалению, зачастую наблюдаемая высокая частота развития побочных реакций вызывает необходимость отменить данный препарат, не достигнув желаемого антиаритмического эффекта. В 6 двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях [15] было показано, что амиодарон повышал риск развития следующих реакций: гипотиреоза — отношение шансов (ОШ) составило 7,3; гипертиреоза (ОШ = 2,5); легочных инфильтратов (ОШ = 3,1); брадикардии (ОШ = 2,6) и нарушения функции печени (ОШ = 2,7). Через 2 года в группе пациентов, принимавших амиодарон, главным образом из-за побочных эффектов отказались от лечения больше больных, чем в группе плацебо (41 и 27 % соответственно). В метаанализе ATMAI были использованы данные по каждому больному; к сожалению, многофакторный регрессионный анализ проведен не был.

В исследовании CAMIAT (1997) также из-за высокой частоты осложнений при лечении амиодароном до полного окончания испытания было исключены 42,3 % больных, получавших препарат, и 28,5 % получавших плацебо. Большая часть разности между этими показателями — 14 % была обусловлена побочными эффектами амиодарона [16].

Какие известны клинические случаи побочных реакций амиодарона в Украине?

В многоцентровом исследовании КОРСАР-СН, проведенном в Украине в 2005 году, частота побочных эффектов амиодарона, вызвавших его отмену, составила 4,9 %. Однако исследование проводилось в течение трех недель, чего явно недостаточно для достоверной оценки безопасности длительного применения препарата как в клинике, так и в эксперименте [5]. Наиболее тяжелые побочные эффекты амиодарона (нейропатии, фульминантные гепатиты, циррозы печени) отмечались у лиц, принимавших амиодарон постоянно, в средней терапевтической дозе 200–600 мг на протяжении 6 месяцев и более [18, 21].

Из информационных сообщений отдела фармакологического надзора ГФЦ МЗ Украины (зав. отделом фармакологического надзора ГФЦ МЗ Украины А.П. Викторов, д.м.н., профессор) известны зарегистрированные сообщения о побочных реакциях амиодарона. Приводим следующие клинические случаи:

350.1 У больного 62 лет с хронической ИБС, кардиосклерозом, пароксизмами фибрилляции предсердий, тиреотоксикозом, хроническим холециститом назначение в виде монофармакотерапии амиодарона (перорально по 0,6 г в сутки) на 7-й день привело к возникновению явлений рефрактерности. Препарат был отменен, но позитивная клиническая динамика, связанная с тиреотоксикозом, в день сообщения не наблюдалась.

Аллергологический анамнез не отягощен. Какие-либо необычные реакции на лекарственные средства или химические вещества не известны.

350.2 У больного 36 лет с миокардитическим кардиосклерозом, пароксизмами ФП, гиперплазией щитовидной железы назначение в виде монофармакотерапии амиодарона (перорально по 0,2 г в сутки в течение 2 лет) привело к развитию гиперплазии щитовидной железы II ст. с признаками гипертиреоза. Препарат был отменен, назначен ритмонорм. В день сообщения отмечалась положительная клиническая динамика, связанная с уменьшением побочного действия лекарственного средства.

Аллергологический анамнез не отягощен. Какие-либо необычные реакции на лекарственные средства или химические вещества не известны.

350.3 У больного 52 лет с хронической ИБС, кардиосклерозом, постоянной формой мерцательной аритмии, хроническим бронхитом, хроническим гепатитом назначение в виде монофармакотерапии амиодарона (перорально по 0,4 г в сутки в течение месяца) привело к возникновению высыпаний на всей поверхности тела. Препарат был отменен. Дополнительная фармакотерапия не назначалась.

Аллергологический анамнез не отягощен. Какие-либо необычные реакции на лекарственные средства или химические вещества не известны.

350.4 У больного 62 лет с миокардитическим кардиосклерозом, трепетанием предсердий назначение в виде монофармакотерапии амиодарона (перорально по 0,1 г в сутки в течение 2 лет) привело к возникновению признаков гипотиреоза. Препарат был отменен. В день заполнения карты-сообщения положительной клинической динамики указанного явления не наблюдалось.

Аллергологический анамнез не отягощен. Какие-либо необычные реакции на лекарственные средства или химические вещества не известны.

350.5 У больной 50 лет с миокардиодистрофией, пароксизмами ФП, остеохондрозом, желчнокаменной болезнью назначение в виде монофармакотерапии амиодарона (перорально по 0,2 г в сутки в течение 12 месяцев) привело к возникновению явлений гипотиреоза. Препарат был отменен, дополнительно назначен корапейс.

В день сообщения существенных изменений состояния больного относительно побочных явлений не наблюдалось.

Аллергологический анамнез не отягощен. Какие-либо необычные реакции на лекарственные средства или химические вещества не известны.

350.6 У больного 50 лет с хронической ИБС, кардиосклерозом, смешанным зобом II ст., тиреотоксикозом назначение в виде монофармакотерапии амиодарона (перорально по 0,1 г в сутки в течение 4 лет) привело к усилению пароксизмальной мерцательной аритмии, ухудшению течения тиреотоксикоза на фоне гипотиреоза. Препарат был отменен. Указанные явления в день сообщения оставались без изменений.

Аллергологический анамнез не отягощен. Какие-либо необычные реакции на лекарственные средства или химические вещества не известны.

Информация поступила из Института кардиологии им. академика Н.Д. Стражеско АМН Украины.

Какое влияние амиодарон оказывает на печень?

Известно, что накапливаясь в митохондриях гепатоцитов, амиодарон подавляет метаболизм жирных кислот и вызывает стеатоз печени (теория «первичного толчка») [13].

Амиодарон также нарушает перенос электронов в дыхательной цепи, что способствует выработке супероксиданионов, инициирующих каскад оксидативного стресса, приводящего к повреждению печени и развитию стеатогепатита (теория «второго толчка»). Данный препарат значительно повышает продукцию митохондриями активных форм кислорода и в 5–10 раз интенсифицирует активность оксидативного стресса. Активные формы кислорода вызывают перекисное окисление липидов, высвобождаются продукты ПОЛ, повреждающие мембраны гепатоцитов и других клеток печени. В дальнейшем активные формы кислорода и продукты ПОЛ повреждают дыхательную цепь и митохондриальный геном, возникает энергетический дисбаланс, что приводит к апоптозу и некрозу. Активные формы кислорода оказывают также стимулирующее влияние на звездчатые клетки, что в итоге вызывает фиброз.

При микроскопическом исследовании установлено появление крупнокапельного ожирения гепатоцитов на фоне приема амиодарона. Жировые капли непосредственно не повреждают гепатоциты, однако в ряде случаев вызывают воспалительные изменения, подобные алкогольному гепатиту. Наблюдается набухание гепатоцитов, отложение в их цитоплазме телец Меллори, инфильтрация лимфоцитами и нейтрофилами ткани с развитием перицеллюлярного фиброза, что было описано как неалкогольный стеатогепатит [13].

Учитывая тот факт, что основным патофизиологическим компонентом стеатогепатита является оксидативный стресс, при котором значительно снижен уровень супероксиддисмутазы, назначение эффективной антиоксидантной и антиапоптической терапии при назначении амиодарона представляется актуальным и рациональным [6].

Входящий в состав Тиодарона тиотриазолин обладает одновременно антитоксическим, мембраностабилизирующим, антиоксидантным, репаративным, противовоспалительным и иммуномодулирующим влиянием на печень, что значительно снижает гепатотоксичность амиодарона [9, 12].

Как возможно снизить количество и тяжесть побочных реакций при приеме амиодарона?

К счастью, прием потенциально взаимодействующих препаратов не всегда сопровождается нежелательными реакциями, а возможно фармакодинамическое потенцирование позитивных эффектов и даже снижение побочных реакций одного препарата за счет другого. Во многих случаях развитие лекарственного взаимодействия зависит от индивидуальных особенностей организма. У одних пациентов нежелательное взаимодействие проявляется тяжелыми симптомами, у других — протекает субклинически.

Известно несколько связанных с индивидуальными особенностями пациента факторов, влияющих на склонность к лекарственным взаимодействиям. В первую очередь, очевидно, следует назвать генетические особенности конкретного пациента или определенной популяции.

Другим важным фактором является состояние здоровья конкретного пациента. Особое внимание следует обратить на возможные признаки нарушения функции печени и почек, что имеет критическое значение для препаратов с преимущественно почечным или печеночным путем выведения.

Влияние возраста пациента на предрасположенность к лекарственным взаимодействиям еще недостаточно изучено.

Особая группа — пациенты пожилого и старческого возраста, которые получают больше всего лекарственных препаратов. У них зачастую наблюдается снижение печеночной и/или почечной функции.

Важно отметить еще несколько моментов, от которых зависит, будет развиваться или нет лекарственное взаимодействие у конкретного пациента. Фармакокинетическая реакция в большинстве случаев запускается непосредственно после приема двух взаимодействующих препаратов. Возможен и другой вариант — уменьшение клинического проявления лекарственного взаимодействия при целесообразном фармакодинамическом сочетании препаратов. Таким сочетанием препаратов, снижающих побочные реакции амиодарона, является препарат Тиодарон, который содержит в качестве действующих веществ 0,2 г амиодарона гидрохлорида и 0,1 г тиотриазолина .

Какие проведены клинические исследования по изучению эффективности и безопасности Тиодарона?

На клинической базе кафедры терапии стоматологического факультета Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца под руководством д.м.н., профессора И.И. Сахарчука было изучено применение Тиодарона у больных с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III функционального классов и желудочковыми нарушениями ритма (II–III класс по Лауну) [10].

Тиодарон оказывал достоверное антиангинальное, антиишемическое и антиаритмическое действие, что проявилось в достоверном уменьшении частоты и выраженности ангинозных приступов, снижении потребности в нитратах, уменьшении количества желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол, подтвержденных проведенным холтеровским мониторированием ЭКГ до и через 28 дней лечения. Переносимость Тиодарона у большинства больных была оценена как хорошая.

На клинической базе кафедры терапии Харьковской медицинской академии последипломного образования под руководством д.м.н., профессора И.Г. Березнякова были изучены эффективность и переносимость Тиодарона у больных с персистирующей фибрилляцией предсердий. Анализ полученных результатов показал высокую клиническую эффективность Тиодарона, проявляющуюся в способности восстанавливать и удерживать синусовый ритм у пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий [2].

Следует отметить, что в группе пациентов, получавших Тиодарон, не было отмечено нарушений ритма, в то время как в группе больных, получавших референтный препарат амиодарона, доля пациентов, у которых не удалось восстановить синусовый ритм, возросла до 14,7 %.

Соответственно, эффективность Тиодарона в восстановлении синусового ритма составила 91,2 %, а референтного препарата — 85,3 %. Переносимость Тиодарона в большинстве случаев (94,1 %) была хорошей и удовлетворительной (5,9 %), за время исследования не было выявлено ни одного случая серьезных нежелательных явлений, связанных с приемом исследуемого препарата и препарата сравнения. Не было зарегистрировано также ни одного случая декомпенсации сердечной недостаточности, что позволило исследователям рекомендовать применение Тиодарона для купирования персистирующих фибрилляций предсердий у больных с сопутствующей сердечной недостаточностью I–II стадии, а также в случаях неэффективности других лекарственных средств [2].

На клинической базе кафедры госпитальной терапии № 1 Запорожского государственного медицинского университета под руководством д.м.н., профессора В.А. Визира была изучена способность Тиодарона контролировать ЧСС в пределах 60–80 ударов в минуту в покое и 90–115 ударов в минуту при умеренной нагрузке или восстанавливать синусовый ритм у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий на фоне ИБС [3].

Полученные результаты исследования свидетельствовали о том, что Тиодарон проявлял отчетливый антиангинальный и антиаритмический эффект у пациентов со стабильной стенокардией напряжения, что можно объяснить фармакодинамическим потенцированием амиодарона и тиотриазолина. Тиодарон способствовал значимому уменьшению количества желудочковых экстрасистол (ЖЭС) в течение суток у пациентов с фибрилляцией предсердий. По степени редукции желудочковых экстрасистол Тиодарон сопоставим с референтным препаратом [3].

Таким образом, в данном исследовании Тиодарон продемонстрировал достаточную эффективность в лечении наиболее распространенных в клинической практике аритмий. При этом в проведенных исследованиях была отмечена тенденция к более высокой эффективности Тиодарона в сравнении с референтным препаратом амиодарона по способности восстанавливать и удерживать синусовый ритм, а также контролировать частоту сокращений желудочков у больных с фибрилляцией предсердий.

Следует отметить, что наряду с высокой антиангинальной и антиаритмической эффективностью Тиодарона была продемонстрирована безопасность его применения. Не было выявлено достоверных изменений при сравнении данных общего анализа крови, общего анализа мочи, уровня общего билирубина, АлАТ, АсАТ, креатинина и глюкозы крови, уровня общего холестерина, сывороточного натрия и калия. Была отмечена общая тенденция к снижению СОЭ, гликемии. Необходимо отметить, что уровни трансаминаз на фоне применения Тиодарона в течение 28 дней достоверно не изменялись. У пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий уровень АЛТ после лечения в основной группе был достоверно ниже, чем у больных, принимавших референтный препарат [3]. Серьезных побочных реакций при приеме Тиодарона не наблюдалось.

Итак, в аптеках Украины появился новый эффективный, антиаритмический препарат Тиодарон, обладающий дополнительными гепатопротекторными свойствами, которые способствуют нивелированию побочных реакций, развивающихся при приеме амиодарона.