Международный эндокринологический журнал Том 15, №1, 2019

Введение

В последние десятилетия во всех странах мира отмечается стремительный рост численности пациентов, нуждающихся в проведении заместительной почечной терапии. Причина этого явления вполне очевидна: увеличение распространенности заболеваний, которые в первую очередь приводят к необратимой патологии почек. Это прежде всего сахарный диабет (СД) и артериальная гипертензия (АГ). В 2002 г. Национальный почечный фонд США (National Kidney Foundation) c целью унификации подходов к диагностике и лечению заболеваний почек предложил называть хронической болезнью почек (ХБП) структурные и функциональные изменения почек и/или снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² длительностью 3 месяца и более независимо от того, какие заболевания к ним привели [1].

На сегодняшний день СД и ХБП — две серьезные медицинские и социально-экономические проблемы последних лет, с которыми столкнулось мировое сообщество в рамках пандемий хронических болезней. ХБП приводит не только к развитию терминальной почечной недостаточности, требующей назначения гемодиализа и трансплантации почек, но и к комплексным метаболическим и гормональным нарушениям в оси «гормон роста (ГР) — инсулиноподобный фактор роста (ИФР) — инсулиноподобный фактор роста, связывающий белок (ИФРСБ)». Изменения в этой соматотропной гормональной оси ответственны за развитие многих важных осложнений при ХБП, одним из которых являются замедление катаболизма и прогрессирование заболевания.

Многие экспериментальные исследования показывают, что инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) стимулирует почку, увеличивая кровоток и СКФ [1]. Данные клинических исследований не столь однозначны и даже противоречивы. Так, было показано, что у детей с ХБП уровень ИФР-1 в сыворотке крови ниже, чем у детей с нормальной СКФ [2, 3]. В то же время у взрослых пациентов со сниженной СКФ были выявлены достоверно более высокие уровни ИФР-1 и ИФРСБ-3, чем у пациентов контрольной группы. В другом исследовании у взрослых пациентов с ХБП и кахексией наблюдались низкие уровни ИФР-1 [4]. Учитывая вышеперечисленное, целью настоящего исследования стала оценка связи между уровнем ИФР-1 в сыворотке крови и СКФ у пациентов с СД 2-го типа.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 150 пациентов с СД 2-го типа в возрасте от 23 до 86 лет (средний возраст 54,69 ± 11,07 года), которые находились на лечении в эндокринологическом отделении ГУ «Республиканский научно-практический центр радиационной медицины и экологии человека» (РНПЦ РМ и ЭЧ) г. Гомеля. Контрольную группу составили 57 пациентов без СД, сопоставимых по возрасту и полу с основной группой.

Всем пациентам проводилось клиническое и лабораторное обследование, включающее исследование уровня гликированного гемоглобина (HbA1с), липидного спектра крови (общий холестерин, триглицериды, холестерин липопротеинов высокой (ХС ЛПВП), низкой (ХС ЛПВП) и очень низкой плотности). Оценивалась функция почек на основании содержания в сыворотке крови креатинина, подсчета СКФ по формуле CKD-EPI, –определения альбуминурии. ХБП диагностировалась при снижении СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² согласно KDOQI [1].

В ходе исследования пациенты с СД 2-го типа были классифицированы на три подгруппы в зависимости от стадии альбуминурии: первая подгруппа (стадия нормоальбуминурии) (альбумин/креатинин (А/К) < 30 мг/г) включала 38 человек, во вторую подгруппу (стадия микроальбуминурии) (А/К 30–300 мг/г) вошли 79 пациентов, третья подгруппа (стадия протеинурии) (А/К > 300 мг/г) — 33 пациента.

Содержание ИФР-1 в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом, используя тест-системы (IRMA, Immunotech, Чехия).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием компьютерного статистического пакета smSTATA 14.2. В работе данные представляли в виде среднего ± стандартное отклонение. Качественные показатели представлялись в виде абсолютного числа наблюдений и доли (%) от общего числа пациентов по выборке в целом или в соответствующей группе. При отсутствии подчинения закону нормального распределения оцениваемых переменных, а также для оценки переменных в случае малых выборок использовали непараметрический критерий U-теста Манна — Уитни. За уровень статистической значимости принимали р < 0,05. Логистический регрессионный анализ проводился для определения взаимосвязи между ИФР-1 и стадией ХБП.

Результаты

Клиническая характеристика пациентов с СД 2-го типа и группы контроля приведена в табл. 1.

Из табл. 1 видно, что средний возраст обследованных пациентов с СД 2-го типа составил 54,69 ± 11,07 года. Основная и контрольная группы были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), уровню артериального давления (АД), показателям липидного спектра крови. Были получены достоверные различия лишь по уровню HbA1c (9,39 ± 1,85 против 5,38 ± 1,15 %, p < 0,001 соответственно).

Далее нами был проведен сравнительный анализ изучаемых параметров в зависимости от стадии альбуминурии (табл. 2). Пациенты на стадии нормоальбуминурии не отличались по уровню общего холестерина от пациентов группы контроля, однако пациенты с СД 2-го типа на стадии микроальбуминурии и протеинурии имели более высокие значения общего холестерина: 4,98 ± 1,38 и 5,38 ± 1,38 против 4,63 ± 1,12 и 4,72 ± 1,04 ммоль/л соответственно. По уровню триглицеридов различия уже были заметны на стадии нормоальбуминурии. Таким образом, пациенты с СД 2-го типа отличались более высоким содержанием триглицеридов по сравнению с группой контроля. Среди изучаемых групп достоверных различий по уровню ХС ЛПНП и ХС ЛПВП получено не было. Уровень ИФР-1 возрастал с увеличением экскреции белка с мочой. Так, у пациентов на стадии нормоальбуминурии он составил 118,03 ± 25,19 нг/мл, у пациентов на стадии микроальбуминурии — 203,44 ± 25,66 нг/мл и на стадии протеинурии — 221,64 ± 39,61 нг/мл (ANOVA, p = 0,001). Наглядно данная зависимость представлена на рис. 1.

Корреляционный анализ показал достоверную отрицательную связь ИФР-1 и СКФ (r = –0,64, p < 0,05) и положительную — с показателем «альбумин/креатинин» (r = 0,71, p = 0,001) (рис. 2).

Учитывая корреляционную связь сывороточного ИФР-1 и СКФ, мы разделили пациентов с СД 2-го типа на группы согласно стадиям ХБП и обнаружили, что уровень сывороточного ИФР-1 достоверно возрастал с увеличением стадии ХБП и снижением СКФ (ANOVA, p = 0,00001) (рис. 3).

Чтобы прояснить связь между ИФР-1 и почечной дисфункцией, мы использовали модель логистической регрессии, скорректированную с учетом возраста пациентов. Используя сывороточную концентрацию ИФР-1 в качестве непрерывной переменной, мы наблюдали отсутствие достоверной связи между увеличением концентрации ИФР-1 и ХБП. Однако когда мы выбрали точки отсечения для СКФ (< 50, < 55, < 60, < 65 мл/мин/1,73 м²), связь между концентрацией сывороточного ИФР-1 и СКФ стала достоверной при использовании более низких пороговых значений СКФ, а именно: вероятность иметь СКФ < 50 мл/мин/1,73 м² увеличивалась с повышением уровня ИФР-1 (1,76 [95% ДИ 1,27–2,45], р = 0,033) (рис. 4).

Обсуждение

В настоящем исследовании мы наблюдали связь между повышением ИФР-1 в сыворотке крови и снижением СКФ у пациентов с СД 2-го типа. Наши результаты подтверждают данные исследования NHANES III [5], в котором также была обнаружена положительная связь между концентрациями сывороточного ИФР-1 и риском ХБП. Тем не менее существуют и противоположные данные. Так, одно датское исследование выявило низкие концентрации свободного ИФР-1 и высокие уровни ИФРСБ-3 в сыворотке крови у пациентов с ХБП по сравнению со здоровыми лицами [6]. В этом же исследовании у пациентов с ХБП были обнаружены более высокие показатели общего ИФР-1, однако достоверности между группами получено не было.

У пациентов, находящихся на перитонеальном диализе и гемодиализе, были показаны значительно более высокие цифры ИФР-1 в сыворотке крови, чем у пациентов с нормальной функцией почек [7]. В другом исследовании [8] у пациентов с ХБП и различными типами почечной остеодистрофии уровень ИФР-1 в сыворотке крови не отличался от содержания его у здоровых субъектов. Принимая во внимание снижение почечного клиренса и, следовательно, увеличение периода полувыведения ИФР-1 при ХБП [9], можно ожидать повышения концентрации сывороточного ИФР-1. Также было показано, что при прогрессирующей почечной недостаточности ряд состояний, таких как метаболический ацидоз, может приводить к снижению концентрации ИФР-1 [10]. Объясняется это тем фактом, что измененная метаболическая среда при тяжелой ХБП влияет на секрецию гормонов и вызванную гормонами реакцию тканей-мишеней, вызывая эндокринные дисфункции [11].

Известно, что система «ГР — ИФР-1» может быть частью патогенеза ХБП как поддерживая состояние гипергликемии, так и действуя на местном, внутрипочечном уровне. Почка является местом активного синтеза ИФР-1 [12], кроме того, он поступает в ткань почек из циркуляции [13]. ИФР-1 может способствовать нарастанию массы почек на ранней стадии ХБП [14]. ИФР-1 может оказывать митогенный эффект на мезангиальные и гладкомышечные клетки сосудов, способствовать дезорганизации синтеза гликозаминогликанов, повышать скорость гломерулярной фильтрации и экскреции альбумина, снижать тонус приносящей артериолы клубочков и повышать их проницаемость для крупных молекул, способствовать накоплению 4-го типа коллагена и, соответственно, гломерулосклерозу [15–17].

В нашем исследовании уровень ИФР-1 отрицательно коррелировал с СКФ и положительно — с экскрецией альбумина/креатинина в моче. На самом деле работ по изучению связи концентрации ИФР-1 у пациентов с СД и ХБП немного. При этом однозначного ответа в этих работах не получено. Так, в ряде работ выявлено повышение экскреции ИФР-1 у пациентов с СД 1-го типа с ХБП по сравнению с пациентами с СД без ХБП и здоровой группой контроля [18]. В других работах не найдено корреляции между содержанием ИФР-1 в сыворотке крови и поражением почек [19, 20]. Считается, что связь между уровнем ИФР-1 в циркуляции и поражением почек не может быть явной из-за большого количества факторов, регулирующих его биодоступность, и из-за того, что почки сами вырабатывают ИФР-1, действующий пара- и аутокринно. Большую патогенетическую роль играет, вероятно, и интраренальный уровень ИФР-1.

Возможно, нам следует провести дальнейшее исследование с большей выборкой, чтобы подтвердить полученные результаты, так как вовлеченность системы «гипоталамус — гипофиз — ростовые факторы» в патогенез ХБП наряду с другими факторами несомненна, но полностью прояснить характер изменений в системе «ГР — ИФР» при ХБП, взаимо–связь их между собой и другими звеньями патогенеза еще предстоит в будущем. К тому же не стоит забывать и о СД, который сам по себе является мощным фактором неблагоприятных почечных событий.

Полученная достоверная связь между сниженной СКФ (менее 50 мл/мин/1,73 м²) и повышенным уровнем сывороточного ИФР-1 позволяет предположить, что ИРФ-1 может рассматриваться как индивидуальный индикатор риска и прогноза почечной дисфункции.

Следует отметить несколько лимитирующих факторов в нашем исследовании. Во-первых, объем выборки был относительно небольшим. Во-вторых, возможно, риск развития неблагоприятных почечных исходов на фоне СД нивелирует остальные факторы риска. В-третьих, мы не исследовали уровень протеинов, связывающих ИФР, не определяли уровни свободного ИФР-1 или ИФР-2, которые в полной мере могли бы подтвердить или опроверг–нуть полученные нами результаты.

Таким образом, при ранней или умеренной почечной недостаточности уровень ИФР-1 в сыворотке крови может быть повышен вследствие увеличения периода полувыведения ИФР-1 и может стать клинически значимым на более поздних стадиях почечной недостаточности. Однако все же мы предполагаем, что ИФР-1 в большей степени является биомаркером, а не фактором риска почечной патологии и отражает состояние здоровья, на которое также может влиять почечная дисфункция.

Выводы

Нами выявлена ассоциация между повышенным уровнем ИФР-1 и сниженным уровнем СКФ у пациентов с СД 2-го типа.

Будущие исследования необходимы для того, чтобы прояснить патогенетические механизмы этого взаимодействия.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Дополнительная информация. Работа выполнена при финансовой поддержке БРФФИ согласно договору № М17РМ-113 от 01.06.2017.