Международный эндокринологический журнал Том 15, №1, 2019

Вступ

Останніми роками значна увага приділяється ролі цитокінів у патогенезі цукрового діабету (ЦД) 2-го типу та метаболічного синдрому (МС). Відомо, що розвиток інсулінорезистентності (ІР), основного чинника МС, супроводжується дисбалансом у системі цитокінів: підвищенням рівня інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), фактора некрозу пухлини α (ФНП-α) та зниженням ІЛ-10, ІЛ-4.

ФНП-α може опосередковано пригнічувати стимульоване інсуліном тирозинове фосфорилювання інсулінового рецептора, тим самим інгібувати процес сигнальної трансдукції. Епідеміологічні дослідження свідчать про поширення цукрового ЦД 2-го типу у людей з метаболічним синдромом [1–3].

Серед літературних джерел є праці, у яких науковці поєднують можливі зв’язки між інсуліном і різними гормонами (глюкокортикоїдами, гормоном росту, катехоламінами, статевими гормонами), частково опосередковані через вісцеральне ожиріння й адипоцитокіни.

Однією з причин інсулінорезистентності у чоловіків може бути зменшення продукції тестостерону, оскільки його достатня кількість посилює чутливість до інсуліну. Підвищена реакція ароматизації тестостерону призводить до зростання рівнів естрадіолу, що є причиною редукції пульсів лютеїнізуючого гормону (ЛГ), та збільшення відкладення жирової тканини. МС був діагностований у 44,2 % чоловіків з низьким рівнем тестостерону в крові і лише у 8–9 % — з його високим рівнем.

Ризик розвитку МС та ЦД у чоловіків з гіпогонадизмом (ГГ) підвищується у 2,3 раза. Вважають, що ГГ може бути предиктором розвитку МС і ЦД 2-го типу [4–7].

Метою цього дослідження було визначити рівень прозапальних лімфокінів і гормонів у хворих на ЦД 2-го типу з МС та андрогенним дефіцитом.

Матеріали та методи

Рівні прозапальних лімфокінів, естрадіолу, тестостерону вільного та загального визначали у сироватці крові радіоімунним методом, використовуючи набори фірми Immunotech у хворих на МС, ЦД 2-го типу без МС та хворих на ЦД 2-го типу з МС.

Крім вказаних вище гормонів, також визначали рівні кортизолу, альдостерону, інсуліну, адренокортикотропного гормону (АКТГ). Обстежені не мали тяжких ангіопатій, перенесених раніше вірусних гепатитів та алкоголізму.

У контрольну групу ввійшли умовно здорові люди (n= 21).

Рівень ФНП-α визначали за допомогою набору DIA Source (Бельгія), рівень ІЛ-6 — набору «ИФА-БЕСТ» (Росія), лептину — ELISA KIT, DIAMED, DRG (Німеччина).

ІР визначали за індексом НОМА (добуток з глюкози в плазмі крові та інсуліну натще, поділений на 22,5).

Діагноз МС встановлювали на підставі критеріїв АТР III — NCEP: загальноклінічні дослідження з вимірюванням окружності талії, артеріального тиску, обчислення показника індексу маси тіла (ІМТ) та визначення в сироватці крові показників ліпідного обміну (холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїдів високої та низької щільності).

Результати

Результати проведеного дослідження засвідчили, що в усіх групах обстежених були підвищені рівні ФНП-α та ІЛ-6 (табл. 1).

За літературними даними, підвищений вміст у крові ІЛ-6 є прогностичним маркером розвитку ЦД 2-го типу, а в подальшому і виникнення інфаркту міокарда [1, 2].

Цитокіни займають особливе місце у формуванні різних проявів ЦД 2-го типу. Так, наприклад, ІЛ-6 секретується багатьма типами клітин, зокрема макрофагами, ендотеліальними клітинами, міоцитами, фібробластами, ліпоцитами. Активну участь у диференціюванні моноцитів у макрофаги бере ІЛ-6, що стимулює експресію генів гепатоцитів і макрофагів, відповідальних за синтез білків гострої фази, сприяє синтезу ФНП-α макрофагами при дії ліпополісахаридів, індукує проліферацію гладком’язових волокон судин, експресію на них адгезивних молекул ІSАМ, регулює функцію гіпофіза, секрецію гормонів і механізми контролю функціонування гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі.

Як показали результати нашого дослідження, у всіх групах обстежених були підвищені рівні ФНП-α та ІЛ-6. На відміну від ФНП-α ІЛ-6 проявляє активність не лише локальну, а й, що більш важливо, системну.

Підвищені рівні ФНП-α та ІЛ-6 мають прямий кореляційний зв’язок з ІМТ та рівнем ІР. ФНП-α прямо впливає на втрату жировими клітинами чутливості до інсуліну, що супроводжується пригніченням інсулінозалежної утилізації глюкози, розвитком гіперглікемії, підвищенням в крові вмісту інсуліну натще. До розвитку системної ІР шляхом індукції виходу вільних жирних кислот із ліпоцитів, пригнічення синтезу адипонектину та стимуляції гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи причетний ФНП-α.

Отримані нами дані збігаються з гіпотезою, що ФНП-α є медіатором артеріальної гіпертензії (АГ), зумовленої ожирінням.

До цитокінів також належить і лептин, рівень секреції якого не залежить від характеру поширення підшкірної жирової тканини людини, а зумовлений розмірами адипоцитів: чим більші останні, тим активніше вони синтезують лептин. Дефіцит лептину не є етіологічним чинником розвитку ожиріння, а навпаки, у хворих з ожирінням визначається гіперлептинемія.

Однак, за нашими даними, його вірогідно підвищений рівень був лише у групі хворих на ЦД 2-го типу з МС. У пацієнтів з МС без ЦД ми спостерігали лише тенденцію до підвищення рівня лептину (табл. 1).

За даними літератури, у разі збільшення концентрації прозапальних цитокінів активується біосинтез кортиколіберину та кортикотропіну [8, 9]. Збільшення синтезу АКТГ зумовлює активацію надниркових залоз, стимулює продукцію глюкокортикоїдів і пригнічує секрецію гонадотропінів і тестостерону (табл. 2), тоді як ІЛ-6 спроможний і безпосередньо індукувати синтез кортикостероїдів наднирковими залозами. Отже, ІЛ-6 є стимулятором функціонування гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі і може розглядатися як необхідний елемент регуляції її активності, особливо в разі дії стресу на організм [10–12].

Результати вивчення рівнів гормонів показали, що у чоловіків, хворих на МС, були вірогідно підвищеними рівні кортизолу й альдостерону, вміст інсуліну мав тенденцію до підвищення, що не зовсім відповідає даним літератури.

Тому було вирішено розподілити хворих з МС на дві групи залежно від ІМТ, що дозволило зробити висновок: чим більше ІМТ, тим вищий рівень інсуліну. Для підтримки нормоглікемії у хворих на МС β-клітини підшлункової залози надмірно продукують інсулін. Мета гіперінсулінемії — подолати ІР. Тому гіперінсулінемію, яку ми спостерігаємо у хворих на МС, можна прирівняти до маркерів ІР і вважати провісником початку ЦД.

Аналогічні результати спостерігали у хворих на МС з ЦД 2-го типу. Найбільш виражені зміни в рівнях гормонів спостерігали із вперше виявленим ЦД 2-го типу, що можна пояснити декомпенсацією основного захворювання. Кортизол стимулює кортизолзалежну ліпопротеїдліпазу на капілярах жирових клітин верхньої половини тулуба, черевної стінки та вісцерального жиру, що призводить до збільшення його відкладень, розвитку гіпертрофії жирових клітин та адипозного ожиріння.

Підвищений рівень альдостерону є однією з причин АГ (табл. 2).

Дослідження рівнів загального та вільного тестостерону в сироватці крові виявили зниження цих показників у чоловіків усіх груп порівняно з конт–рольними показниками (табл. 3). Більш виражені ознаки андрогенного дефіциту спостерігали в обстежених чоловіків з МС та ЦД 2-го типу, що, за даними літератури, є свідченням патогенетичної ролі дефіциту тестостерону в прогресуванні ІР у хворих на МС [13, 14].

Обговорення

Концентрація естрадіолу в обстежених чоловіків, хворих тільки на МС та тільки на ЦД 2-го типу, вірогідно не відрізнялась від показників контрольної групи. У чоловіків з поєднанням МС і ЦД 2-го типу спостерігалася тенденція до збільшення показників естрадіолу, що може вказувати на підвищення реакції ароматизації тестостерону в надлишковій жировій тканині у цієї групи пацієнтів.

Таким чином, підвищені рівні ФНП-α та ІЛ-6 виявлені в усіх групах обстежених чоловіків. Показники ФНП-α та ІЛ-6 мали прямий кореляційний зв’язок з ІМТ та величиною ІР.

У чоловіків, хворих на МС, МС та ЦД 2-го типу, були вірогідно підвищені рівні кортизолу, альдостерону, АКТГ та інсуліну. Рівні інсуліну та АКТГ прямо пропорційно залежали від ІМТ.

Результати обстеження свідчили про наявність андрогенного дефіциту в усіх групах пацієнтів. Виявлено тенденцію до підвищення рівня естрадіолу у чоловіків з МС та ЦД 2-го типу.

Відомо, що близько 20 % хворих на ЦД 2-го типу не страждають від ожиріння, і, найімовірніше, у них не розвивається дисфункція жирової тканини [15–18]. Проте формування даного варіанта ЦД також може бути пов’язане з прозапальними цитокінами, здебільшого макрофагального походження. Це припущення відповідає гіпотезі про вирішальну роль прозапальних цитокінів імунної системи у генезі ЦД 2-го типу окремих осіб з підвищеною чутливістю до різноманітних чинників стресу та некерованим синтезом макрофагальних цитокінів. Зрозуміло, що у даному випадку причиною розвитку ЦД є дисфункція не жирової тканини, а неспецифічної ланки імунітету.

Висновки

У хворих на ЦД 2-го типу з МС та у групі з МС без ЦД відзначаються підвищені рівні ФНП-α та ІЛ-6, кортизолу, альдостерону, адренокортикотропного гормону та інсуліну.

Проведені дослідження показали наявність андрогенного дефіциту в усіх групах пацієнтів. Більш виражені ознаки андрогенного дефіциту спостерігали у обстежених чоловіків з МС та ЦД 2-го типу.

Рівні інсуліну й АКТГ прямо пропорційно залежать від індексу маси тіла. У пацієнтів з МС без ЦД спостерігалася лише тенденція до підвищення рівня лептину. Встановлена тенденція підвищення рівня естрадіолу у чоловіків з ЦД 2-го типу та МС.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.