Газета «Новости медицины и фармации» №4 (686), 2019

Особого внимания заслуживает изучение возможностей применения статинов и побочных эффектов, отмеченных в последнее время при использовании этих лекарственных средств. Показано, что статины подавляют активность 3–гидрокси–3–метилглутарил–коэнзим–А–редуктазы (ГМГ–КоА–редуктаза) — фермента, лимитирующего скорость биосинтеза холестерина в организме по конкурентному принципу (рис. 1).

В организме статины накапливаются преимущественно в печени, где подавляют синтез ХС. Это приводит к снижению его содержания в печени и образованию дополнительного количества рецепторов для аполипопротеинов АпоВ/Е на плазматических мембранах. В результате увеличивается захват гепатоцитами холестерина липопротеинов низкой плотности (Х–ЛПНП) для обеспечения клеток ХС, необходимым для образования желчных кислот. Это приводит к снижению уровня Х–ЛПНП и ХС в крови.

В клинической практике нашли применение такие статины, как ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин. К основ–ным эффектам статинов относятся снижение ХС, ХС–ЛПНП, ТГ, а к плейотропным эффектам (дополнительным, не липидным) — антитромботическое, анти–воспалительное и антиоксидантное действие, снижение периферического сопротивления.

Хотя на сегодняшний день статины являются наиболее часто назначаемыми фармацевтическими препаратами в истории, они стали одним из самых противоречивых классов лекарственных средств. В течение многих лет отрицались побочные эффекты данных препаратов, которые угрожают здоровью, а на первый план выдвигались их очевидные преимущества. Список побочных эффектов у статинов достаточно большой. Неблагоприятные события, развивающиеся на фоне приема статинов, включают миопатию, рабдомиолиз, диспепсию, метеоризм, запор, головную боль, миалгию, сахарный диабет, нарушение сократимости миокарда, аутоиммунные заболевания, эректильную и митохондриальную дисфункцию, нарушение сна, нейропатию [1–6]. Опубликовано около 900 исследований, связанных с такими побочными эффектами статинов [7].

Побочные эффекты статинов

В 2006 году FDA открыло базу данных MedWatch для тех, кто хотел проверить статус отчетов о побочных эффектах статинов [8]. В табл. 1 приведены данные MedWatch за 2006–2013 годы, основанные на данных о побочных эффектах аторвастатина (Lipitor) и розувастатина (Crestor).

P. Thompson et al. [9] осуществили поиск в PubMed метаанализов и обзоров возможных побочных эффектов статинов с использованием логической поисковой системы «статин» и «побочный эффект» (рис. 2).

1. Статин–ассоциированные мышечные симптомы

Статин–ассоциированные мышечные симптомы (САМС) являются наиболее распространенными побочными эффектами статинов и проявляются у пациентов, получающих данный вид терапии, с частотой до 10 % [10, 11]. Понятие САМС включает в себя следующие симптомы:

► миалгия (мышечная боль);

► миопатия (мышечная слабость);

► миозит (мышечное воспаление);

► мионекроз (мышечное повреждение);

► рабдомиолиз (миоглобулинурия и/или острое повреждение почек).

Механизмы, лежащие в основе возникновения статин–индуцированного повреждения мышц, до сих пор до конца не ясны. Однако результаты клинических исследований убедительно свидетельствуют о том, что все статины проявляют токсичность по отношению к скелетно–мышечной системе, причем некоторые из них являются наиболее токсичными [12]. В данном случае особое значение имеют химические свойства молекул. Так, липофильные статины, такие как симвастатин и ловастатин, могут проникать через клеточную мембрану путем диффузии и более широко распределяться в клетках печени по сравнению с гидрофильными статинами (правастатин). Это является одной из основных причин вероятного воздействия на мышцы [13]. Токсичность статинов также связана с увеличением их биодоступности из–за нарушения метаболизма, которое возникает у людей пожилого возраста, или при нарушении функции печени, почечной недостаточности. Показано влияние интерференции лекарственных препаратов при одновременном лечении статинами, что приводит к увеличению частоты повреждения мышц [14]. Симвастатин, аторвастатин и ловастатин метаболизируются изоферментом 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4) [15]. Интересно, что более 60 % зарегистрированных случаев рабдомиолиза, вызванного этими статинами, отмечалось при совместном введении препаратов, которые ингибируют или конкурируют за систему CYP3A4. К таким препаратам относятся ингибиторы протеазы, циклоспорин, амиодарон, макролидные антибиотики и противогрибковые лекарственные средства [16]. В противоположность этому флувастатин и розувастатин в основном биотрансформируются системой CYP2A9, а правастатин подвергается метаболизму в почках. Данные фармакокинетические свойства могут повышать риск миопатии из–за взаимодействия между лекарственными препаратами [17, 18]. Особое значение имеет взаимодействие гемфиброзила и афибрата, которые применяются в сочетании со статинами у пациентов со смешанной дислипидемией. Совместное применение гемфиброзила со статинами (ингибирует глюкуронизацию, конкурирует за UDP–глюкуронил–трансферазу 1А1 и 1А3) приводит к повышению в плазме уровней аторвастатина, ловастатина, правастатина, симвастатина [19]. В связи с этим сочетание статинов с гемфиброзилом связано с большим риском развития миопатии по сравнению с другими фибратами, которые используют другие системы для своего метаболизма, например фенофибрат и безафибрат.

В биопсийном материале, полученном от пациентов с миопатией после лечения статинами, наблюдается вакуолизация внутриклеточной Т–тубулярной системы с интактной сарколеммой [20, 21]. Интересно, что эти признаки были обнаружены при отсутствии увеличения активности креатинкиназы (КК). Следующим важным аспектом статин–индуцированной миопатии является тканевая специ–фичность (миокард и гладкие мышцы не затрагиваются) [22, 23]. Уязвимость скелетных мышц может быть объяснена более высокой чувствительностью этой ткани к индуцированному статинами ингибированию синтеза холестерина. Как показали исследования in vitro, значения коэффициента IC50 для ингибирования ГМГ–КоА–редуктазы в клетках скелетных мышц человека в 40 раз ниже, чем в гепатоцитах [24]. Кроме того, статины способствуют образованию небольших количеств реактивных форм кислорода (ROS) в клетках сердца, активируя тем самым защитные механизмы митохондриального биогенеза, тогда как в скелетных мышцах вырабатывается гораздо большее количество ROS, которые запускают вредоносные эффекты и влияют на функцию митохондрий. Эксперименты на крысах, получавших симвастатин, выявили селективность миотоксичности статинов по отношению к быстро сокращающимся мышцам, которые содержат преимущественно гликолитические волокна типа IIВ, в отличие от медленно сокращающихся мышц, содержащих волокна типа I [25]. Терапия симвастатином снижает содержание в мышцах белков, гликогена, нуклеиновых кислот и липидов, что приводит к увеличению текучести мембран. Эти биохимические изменения были более выражены в быстро сокращающихся мышцах, таких как мышца разгибателя пальцев, по сравнению с медленно или смешанно сокращающимися мышцами (камбаловидная и мышца диафрагмы) [26]. Эксперименты с клетками скелетных мышц крыс показали, что изменения в синтезе белка и жизнеспособности клеток, вызванные статинами, возвращаются к исходному уровню при введении мевалоната, являющегося прямым продуктом реакции, катализируемой ГМГ–КоА–редуктазой. Это указывает на то, что токсические эффекты статинов могут быть результатом действия этих препаратов на их цель — фермент ГМГ–КоА–редуктазу. Степень повреждения клеток также положительно коррелирует с дозой статина и его эффективностью в ингибировании активности ГМГ–КоА–редуктазы. Так, ингибирование сквален–синтазы, фермента, ответственного за синтез сквалена в мевалонатном пути, не приводит к токсичности в культивируемых клетках скелетных мышц [27]. Эти наблюдения позволяют предположить, что причиной токсичности является снижение доступности метаболитов, продуцируемых мевалонатным путем, включая внутриклеточный холестерин, но не исключают, что снижение Х–ЛПНП само по себе может способствовать увеличению доступности внутриклеточного холестерина и приводить к изменениям в мышцах (рис. 3).

Мевалонатный путь является ключевым клеточным метаболическим путем, сохраняющимся у всех высших эукариот. Он является основой для синтеза холестерина — важного компонента всех биологических мембран и предшественником для синтеза стероидных гормонов, витамина D и желчных кислот. В дополнение к холестериновому пути мевалонат имеет важное значение для производства диметилалилпирофосфата и изопентенилпирофосфата, изопреновых звеньев, которые служат строительными блоками для биосинтеза геранилпирофосфата и фарнезилпирофосфата. Последние используются в нескольких процессах, таких как терпеноидный синтез, пренилирование белков и N–гликозилирование [28]. Протеин–пренилирование является посттранскрипционной модификацией, которая особенно важна для клеточного гомеостаза. Добавление изопреноидной липофильной группы приводит к конформационным изменениям или закреп–лению на клеточных мембранах, которые необходимы для функционирования участвующих в этих процессах белков. Типичными примерами являются пренилирование ГТФазы, ламинов и тРНК. Небольшие ГТФазы, такие как белки Ras и Rab, участвуют в регуляции внутриклеточной передачи сигнала и везикулярного транспорта. Их прениляция снижается при действии статинов, что приводит к апоптотической гибели клеток [29, 30].

Пренилированные ламины являются основным компонентом внутреннего ядра ламина и регулируют транскрипцию генов и механические свойства ядра, его структурные изменения и хроматин, что наблюдается в миоцитах, инкубированных с высокими дозами статинов. Это индуцирует апоптоз. Исследования экспрессии генов в культивируемых клетках и тканях показали, что гены, вовлеченные в биосинтез холестерина, являются потенциальными факторами, лежащими в осно–ве изменений мышечной функции, наблюдаемой у пациентов, получавших статины, что указывает на связь между блокадой синтеза холестерина и активацией апоптотических путей. Другими важными производными изопреноидов являются долихолы, полиизопренолы, которые опосредуют N–гликозилирование полипептидов, а также убихинон, известный как коэнзим Q10, являющийся компонентом дыхательной цепи. Индуцированное статинами снижение внутриклеточного содержания этих молекул нарушает экспрессию и локализацию мембранных белков, снижая окислительный метаболизм, что приводит к дисфункции митохондрий и в некоторых случаях — к гибели клеток [31].

Важным метаболитом, полученным из холестерина, является витамин D, который вырабатывается путем превращения 7–дегидрохолестерина под действием ультрафиолетового света в витамин D₃ в коже. Из–за дефицита витамина D₃ возникает мышечная слабость, боль. Уровень витамина D₃ ниже 30 нмоль/л связан со снижением силы мышц [32]. Перекрестное исследование у пациентов, получавших статины, показало, что низкие уровни витамина D связаны с действием статин–индуцированной терапии, проявляющимся в жалобах пациентов на боль в мышцах [33].

Факторы риска для статин–индуцированной миопатии представлены в табл. 2.

Симптомы статин–индуцированной миопатии возникают в мышцах пред–плечья, плеч, таза и бедер. На поздней стадии заболевания могут быть затронуты мышцы ног и рук. Общие жалобы, особенно в нижней части тела, включают в себя судороги, ощущение тяжести, жесткости. При симптомах рабдомиолиза ощущаются сильные мышечные боли по всему телу, наблюдается темная моча, мышечная слабость, повреждение почек. У физически активных людей чаще отмечается миопатия по сравнению с теми, кто ведет сидячий образ жизни.

2. Действие статинов на центральную нервную систему

Когнитивные нарушения

Среди сообщений о побочных эффектах статинов когнитивные нарушения уступают только статин–ассоциированным мышечным симптомам [34]. Гиперлипидемия является установленным фактором риска при заболевании и прогрессировании болезни Альцгеймера и деменции [35]. Имеется приблизительно 60 сообщений о случаях статин–ассоциированных побочных эффектов, связанных с потерей памяти или слабоумием, которые прекращаются после отмены статинов [36]. Если учитывать широкое использование этих лекарственных средств, то данное количество отчетов является небольшим. Это может объясняться тем, что побочное влияние статинов на память игнорируют или ошибочно относят к старческому возрасту, другим сопутствующим заболеваниям. В 2 рандомизированных клинических исследованиях с участием 308 взрослых пациентов, которые принимали 10 или 40 мг симвастатина в течение 6 месяцев, и 209 взрослых, принимавших 20 мг ловастатина в течение 6 месяцев, обнаружили, что у пациентов с гиперхолестеринемией наблюдалось снижение познавательной способности при терапии статинами [37, 38]. В 2012 году FDA (U.S. FDA, Food and Drug Administration) на основании отчетов о нежелательных явлениях изменила маркировку для статинов, указав, что «…снижение памяти, забывчивость и дезори–ентация были зарегистрированы при использовании статинов. Эти проявления исчезали при отмене статинов» [39].

Механизмы возможных эффектов статинов на ЦНС

Статины могут влиять на ЦНС напрямую, подавляя синтез холестерина в ЦНС, или косвенно, изменяя другие соединения, участвующие в когнитивной функции. В мозге холестерин является относительно инертным, с периодом полураспада от 6 месяцев до 5 лет. Ежедневно обновляется всего лишь 0,02 % от общего количества холестерина [40]. Поэтому прямое ингибирование синтеза холестерина считается маловероятным механизмом возможного влияния статинов на ЦНС (особенно краткосрочного). Необходимо отметить, что статины различаются по своей способности преодолевать гематоэнцефалический барьер (липофильные проникают более свободно, чем гидрофильные). Таким образом, эффект любого статина зависит от самого статина, а также от его дозы и продолжительности лечения.

3. Сахарный диабет и терапия статинами

В крупном рандомизированном клиническом исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) показан риск развития сахарного диабета (СД) [41]. Всего в исследование было включено 17 802 человека, принимавших розувастатин 20 мг/день (n = 8901) или плацебо (n = 8901), с Х–ЛПНП ≤ 130 мг/дл и высоко–чувствительным С–реактивным белком (hs–CRP) ≥ 2 мг/дл. После ~2 лет наблюдений отмечено, что количество новых случаев СД было на 0,6 % выше в группе пациентов, принимавших розувастатин 20 мг/день. Исследование JUPITER было первым, в котором наблюдалось увеличение числа новых случаев СД, возможно потому, что критерии включения требовали повышенного hs–CRP как одного из маркеров инсулинорезистентности (ИР) [42], а пациенты, принимавшие статины (41 %) или плацебо (41,8 %), страдали от метаболического синдрома.

В исследовании PROSPER (PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) установлено 32% увеличение частоты новых случаев СД в группе правастатина (40 мг/сут) по сравнению с контролем, а в дополнительном анализе исследования PROVEIT TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myo–cardial Infarction 22) показано существенное повышение гликилированного гемоглобина (HbA1c) > 6 % у больных с/без СД при терапии статинами.

Факторы риска статин–ассоциированного сахарного диабета

Риск СД во время терапии статинами увеличивается, если присутствуют обычные факторы риска СД, зависит от дозы статина и этнической принадлежности. Так, у субъектов в исследовании JUPITER, у которых в начале испытания был один или более факторов риска СД, включающих глюкозу натощак > 100 мг/дл, индекс массы тела > 30 кг/м² или HbA1c > 6 %, наблюдалось 28% увеличение риска по сравнению с теми, кто не имел этих факторов [43]. Не отмечено новых случаев СД среди тех, кто не имел факторов риска на исходном уровне. К факторам риска относятся пожилой возраст, женский пол и принадлежность к азиатской расе.

Механизмы развития статин–ассоциированного сахарного диабета

Каким образом статины увеличивают риск СД, пока неясно, однако этому может способствовать низкий уровень холестерина при использовании статинов. Изменения содержания холестерина в клетке могут нарушать секрецию инсулина путем нарушения функционирования потенциалзависимых Ca²⁺–каналов в бета–клетках поджелудочной железы, тем самым уменьшая взаимодействие молекул инсулина с клеточной мембраной для последующего экспорта [44]. Статины также могут снизить периферическую чувствительность к инсулину или метаболизм глюкозы путем уменьшения митохондриальной функции миоцитов или через влияние на метаболизм мышц. Статины изменяют активность группы генов FOXO, которые принимают участие в окислении углеводов [45]. Статины могут оказывать губительное воздействие на адипоциты и митохондриальную функцию бета–клеток поджелудочной железы, снижать экспрессию адипоцитов, отвечающих за инсулиновый переносчик глюкозы GLUT4 [46–49]. Таким образом, все статины способны к небольшому увеличению относительного и абсолютного риска нового начала СД. Однако этот риск значительно превосходит их пользу. 28 февраля 2012 г. FDA опубликовало сообщение, в котором говорится о том, что «…пациенты, получающие терапию с применением статинов, могут иметь повышенный риск развития гипергликемии и СД 2–го типа».

4. Повышение функциональных печеночных тестов

Действие статинов часто связано с повышением функциональных печеночных тестов, особенно в начале лечения (первые 12 недель) [50]. Увеличение активности трансаминаз наблюдается у 1–3 % пациентов и обычно не связано с печеночной дисфункцией. Нет существенных различий между действием различных статинов в плане гепатотоксичности. Случаи печеночной недостаточности из–за использования статинов чрезвычайно редки, а клинические проявления имеют бессимптомный характер. Перед началом терапии статинами полезно оценить исходную функцию печени рутинным мониторингом. Пациенты с умеренным нарушением активности трансаминаз могут принимать статины только под тщательным контролем. Последние рекомендации не требуют регулярного мониторинга функциональных печеночных проб из–за редкости основных заболеваний печени при использовании статинов [51].

5. Влияние статинов на функцию почек

Статины могут влиять на почки двумя основными путями. Во–первых, рабдомиолиз может вызывать обструкцию почечных канальцев, что приводит к их повреждению и ишемии. Во–вторых, терапия статинами может быть связана с легкой формой протеинурии из–за ингибирования канальцевой реабсорбции низкомолекулярных белков. В клинических исследованиях показано, что дозы статинов, превышающие терапевтические, могут вызвать перерождение почечных канальцев [52]. Однако в рутинной клинической практике частота выявления почечной недостаточности у пациентов, получающих терапию статинами, является низкой и составляет 0,3–0,6 случая на 1 млн назначений. При использовании всех известных статинов достаточно редко регистрируются случаи развития гематурии и протеинурии. Прием статинов не может служить причиной развития острой и хронической почечной недостаточности (исключение составляет рабдомиолиз). Использование терапевтических доз статинов обычно не сопровождается развитием выраженной протеинурии. Это может быть скорее физиологической реакцией, а не следствием токсического действия, так как снижение концентрации мевалоната под действием ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы нарушает рецептор–опосредованный эндоцитоз альбумина в проксимальных канальцах, снижая его реабсорбцию и приводя к появлению протеинурии. Тем не менее до начала терапии статинами оправданной является оценка состояния функции почек (рутинное мониторирование креатинина и протеинурии не требуется). При нарастании уровня креатинина у пациентов без признаков рабдомиолиза не показан полный отказ от терапии статинами, однако коррекция дозы представляется целесообразной.

6. Статины и геморрагический инсульт

Механизмы, посредством которых статины могут повышать частоту геморрагических инсультов, недостаточно –изучены. Известно, что данный класс лекарственных препаратов обладает антитромботическим и фибринолитическим действием, поэтому они могут повышать активность других фибринолитических агентов [53]. Если суммировать результаты международных рандомизированных клинических исследований, то следует констатировать, что статины снижают частоту ишемических инсультов, но повышают риск развития геморрагических инсультов [54, 55].

7. Онкологические заболевания и статины

Связь между статинами и раком являлась предметом интереса с момента первых исследований, проводившихся в 80–х годах ХХ века, когда исследователи наблюдали подавление статинами функции лимфоцитов in vitro. В 1996 г. обнаружено, что ингибирующая активность симвастатина в отношении синтеза стерола в лимфоцитах была в 430 раз более сильной, чем у правастатина [56, 57]. Однако результаты экспериментов на животных и людях показывают, что следует избегать медикаментозного лечения, снижающего уровень липидов, за исключением пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца. Ангиогенез является необходимой особенностью процессов заживления и восстановления в организме, но, как и большинство процессов, находится под жестким контролем. При повышенной активности ангиогенез является основным фактором развития рака. В некоторых исследованиях показано, что высокие уровни холестерина могут быть необходимыми для оптимального функционирования иммунной системы. Эффекты снижения холестерина и коэнзима Q10, являющихся ключевыми питательными веществами для иммунной системы, могут повысить восприимчивость к раку (особенно в высоких дозах). На сегодняшний день вопрос о том, обладают ли статины канцерогенным или антиканцерогенным эффектом, остается открытым. Хотя рост опухолевых клеток in vitro, как правило, подавляется в присутствии липофильных статинов, клинические данные об их противоопухолевом действии противоречивы. Поэтому использование статинов с целью профилактики онкологических заболеваний не может быть рекомендовано из–за отсутствия убедительных данных.

8. Лекарственные взаимодействия статинов

Важно отметить, что статины имеют многочисленные потенциальные взаимодействия с другими лекарственными препаратами, которые могут увеличить риск нежелательных реакций и проявить токсичность. Все препараты статинов, кроме правастатина, метаболизируются группой ферментов цито–хрома Р450. Ингибиторы этих ферментов могут повышать уровень статинов. Аторвастатин, симвастатин и правастатин также являются субстратами для Р–гликопротеина, который служит транспортным каналом лекарственных средств в желудочно–кишечном тракте. Лекарственные взаимодействия статинов представлены в табл. 3.

Заключение

Многолетний клинический опыт применения статинов показал, что степень снижения холестерина и Х–ЛПНП в значительной мере зависит от конкретного типа применяемого статина и дозы лекарственного средства. В современных рекомендациях постоянно подчеркивается, что частота назначения статинов лицам, имеющим показания к их применению, далека от идеальной. Поэтому перед назначением статинов и в процессе лечения необходимо оценить возможные риски, связанные с терапией статинами, у каждого конкретного пациента на основании лабораторных тестов.

 ►  Базисные тесты перед назначением статинов:

► липидный профиль, глюкоза натощак, оценка скорости клубочковой фильтрации (СКФ), коэффициент альбумин/креатинин в моче, уровень –тиреотропного гормона, активность креатинкиназы (КК), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ).

 ►  После начала приема статинов при первом наблюдении:

► липидный профиль, HbA1c, АЛТ, АСТ, КК, СКФ.

При назначении статинов врач–клиницист всегда должен оценивать соотношение риск/польза.

Список литературы
находится в редакции