Журнал "Гастроэнтерология" Том 53, №1, 2019

Введение

Хронические воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) относятся к тяжелым, неизлечимым страданиям, которые приводят в большинстве случаев к потере трудоспособности и ранней смертности из-за их осложнений [1].

Истинная распространенность этих заболеваний остается недостаточно изученной из-за статистической отчетности, построенной на обращаемости пациентов за медицинской помощью [1, 2]. Единственное исследование, выполненное путем непосредственного анкетирования всех жителей города Ходорова Львовской области и пациентов поликлиники № 5 г. Львова с целью изучения реальной распространенности этих заболеваний, было проведено Я.В. Нагурной [2]. Было установлено, что распространенность воспалительных заболеваний кишечника у сельского населения составляет 19, а городского — 26 случаев на 10 000 человек. Что касается заболеваемости воспалительными болезнями кишечника жителей Туниса, то публикации на эту тему отсутствуют.

В литературе, посвященной эпидемиологии воспалительных заболевааний кишечника, твердо установлены векторы убывающей распространенности этих заболеваний в Европе в направлениях север — юг и запад — восток. Существующую разницу объясняют состоянием окружающей среды, материальным уровнем и национальными особенностями образа жизни населения того или иного региона [3].

К сожалению, данные об особенностях течения, например, неспецифического язвенного колита (НЯК) (локализация, распространенность поражения кишечника, тяжесть воспаления) касаются лишь Норвегии и не распространяются на страны, расположенные южнее и восточнее [4].

Целью работы было проведение сравнительного анализа распространенности, особенностей течения и терапии НЯК в Украине и Тунисе, находящихся на одном географическом меридиане на расстоянии 1626 км.

Материалы и методы

Были проанализированы распространенность НЯК среди населения города Ходорова (10 000 жителей) и лиц, территориально относящихся к 5-й коммунальной поликлинике (60 000 человек) г. Львова (Западная Украина), и населения области Гафза, расположенной на западе центральной части Туниса (260 000 человек).

Количество больных НЯК среди украинского населения определялось путем опросника с использованием математической модели риска. При высокой степени риска определялся кальпротектин, и при его концентрации в кале более 50 мг/г выполнялась колоноскопия [5]. После колоноскопии с биопсией указывалась активность и распространенность поражения, тяжесть клинического течения по клиническим, эндоскопическим и гистологическим показателям, а также наличию осложнений.

Для оценки особенностей клинического течения болезни у украинского населения были произвольно отобраны материалы 97 пациентов, страдающих НЯК и проходивших обследование в последние 3 года на клинической базе кафедры терапии № 1 и медицинской диагностики ФПДО Львовского национального медицинского университета им. Данилы Галицкого.

Распространенность НЯК у жителей Туниса была рассчитана по обращаемости пациентов в течение последних 3 лет в гастроэнтерологический центр г. Гафза. Клинический диагноз и тяжесть течения оценивались по тем же параметрам, что и у пациентов Украины.

Результаты

Тотальное обследование жителей г. Ходорова позволило выявить воспалительные заболевания кишечника у 19 человек на 10 000 населения, из них НЯК — у 12, среди лиц, территориально относящихся к 5-й поликлинике г. Львова, — у 26 (НЯК — у 18). Среди жителей области Гафза Туниса НЯК был выявлен в 107 случаях, что составляет 6,7 в пересчете на 10 000 населения. Конечно, судить о 2–3-кратном превосходстве распространенности НЯК у жителей Украины по сравнению с населением Туниса следует с осторожностью, учитывая разные методы набора материала — по обращаемости или путем поголовного обследования. Однако и официальные статистические данные о распространенности НЯК по Львовской области значительно превышают показатели у жителей Туниса [6].

Для оценки особенностей течения НЯК у жителей упомянутых стран мы проанализировали средний возраст больных, соотношение мужского и женского полов, преимущественную локализацию поражения кишечника и степень тяжести болезни у 97 больных НЯК в Украине и 107 жителей Туниса.

Как показал анализ, средний возраст больных, проживающих в Украине, достоверно выше, чем у жителей Туниса (соответственно (45,33 ± 1,65) года против (37,13 ± 1,24) года, р < 0,001). Соотношение больных по полу в Украине составляло 1 : 1, у жителей Туниса — 1,5 : 1.

В табл. 1 представлена локализация преимущественного поражения кишечника у пациентов из обеих стран.

Как видно из табл. 1, у больных НЯК, проживающих в Украине, в отличие от пациентов из Туниса достоверно преобладают тотальное поражение кишечника (практически у 30 %) и левосторонний колит (у каждого третьего больного). В то же время изолированное поражение прямой кишки в большей степени свойственно больным НЯК, живущим в Тунисе (40 % случаев).

В табл. 2 приведены данные о тяжести течения НЯК у больных обеих стран.

Как видно из табл. 2, среди больных, проживающих в Украине, половина страдает НЯК средней тяжести, как и среди пациентов из Туниса. В то же время тяжелое течение свойственно 28,9 % пациентов из Украины, что достоверно чаще, чем у пациентов из Туниса (12,1 %; р < 0,01). Легкое течение НЯК более чем в 2 раза чаще имеет место у больных НЯК из Туниса по сравнению с пациентами из Украины.

Полученные данные свидетельствуют о том, что при сравнении особенностей течения НЯК у жителей двух стран — Украины и Туниса, находящихся на одном географическом меридиане и удаленных на расстояние более 1600 км, прослеживается градиентный фактор, установленный в пределах европейского континента. Это проявляется в том, что НЯК чаще страдает более молодое население Туниса (средний возраст — 37 лет против 45 лет у жителей Украины); кроме того, среди больных НЯК жителей Туниса в 1,5 раза больше мужчин, чем женщин. У пациентов из Украины отмечается преобладание тотального поражения кишечника и тяжелое течение заболевания.

Обсуждение

В последние годы в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) в целом и НЯК в частности особое внимание уделяется четырем основным патогенетическим механизмам: генетической предрасположенности, изменениям местного и общего иммунитета, нарушениям микробиома и факторам окружающей среды. Безусловно, воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды является доминирующим, так как может влиять на изменения генома, иммунома и микробиома. По данным, полученным нами в других исследованиях, в украинской популяции больных ВЗК чаще всего встречаются три однонуклеотидных полиморфизма, способствующих активации воспаления [7]. Это аллель А и генотип АА SNP Asp299Gly гена TLR4; аллель С и генотип СС SNP Thr399Ile гена TLR4 и генотип АА SNP A-8202G гена ММП9. Еще два найденных нами полиморфизма уменьшают активность факторов, ограничивающих воспалительный ответ. К ним относятся алелль А и генотип АА SNP C-592A гена IL-10 и аллель С (OR = 8,71), а также аллель С и генотип GС SNP 915 G/C гена TGF-β1 [7]. Следовательно, все пять однонуклеотидных полиморфизмов способствуют более выраженному воспалительному ответу (в первую очередь на микробную стимуляцию кишечной флорой) по сравнению со здоровыми людьми [7]. По данным R. Marrakchi с соавт. (2009) [8], в популяции больных ВЗК в Тунисе основной генетической предрасположенностью является полиморфизм генов IL-10, что, возможно, в меньшей степени оказывает влияние на изменения прежде всего кишечного микробиома этих пациентов, тогда как полиморфизм генов толл-подобных рецепторов, выявленный у украинских пациентов с ВЗК, обусловливает значительные изменения колонизации и метаболизма толстокишечной флоры. При этом у больных НЯК и в украинской, и в тунисской популяции отмечены генетические полиморфизмы, индуцирующие изменения синтеза основного противовоспалительного цитокина IL-10. Следовательно, нарушения местного и системного иммунного ответа у пациентов с НЯК являются одним из ключевых звеньев патогенеза у этих больных. Нарушения местного кишечного иммунного ответа могут способствовать нарушениям микробиома. Кроме того, особенности национального питания, которые, несмотря на «вестернизацию» диеты, остаются распространенными в Украине и в Тунисе, существенно влияют на состояние и метаболическую активность кишечной микробиоты. В Тунисе пациенты с НЯК чаще переносили кишечные инфекции или глистные инвазии, чем в Украине. Это приводило к существенным отличиям кишечного микробиома у этих когорт больных. По результатам нашего исследования, проведенного ранее, у украинских пациентов с НЯК отмечаются существенные изменения кишечной микробиоты [9]. В украинской популяции больных НЯК уменьшается количество Bacteroidetes, а уровень Actinobacteria увеличивается, а также изменяется количество регуляторных бактерий: число Akkermansia muciniphila увеличивается, а Faecalibacterium prausnitzii — снижается, что может приводить к развитию и прогрессированию заболевания [9]. У пациентов с НЯК из Туниса в энтеротипах могут доминировать Proteobacterium, которые создают основу для изменения микробиома, в том числе и за счет снижения синтеза короткоцепочечных жирных кислот, но при этом адаптируют слизистый барьер кишечника к низкой метаболической активности флоры [10]. Особенности климата, урбанизация, стрессы, физическая активность, культурные и пищевые привычки и другие факторы внешней среды, безусловно, играют важную роль в развитии НЯК. Тенденция к глобализации нивелирует многие различия между группами пациентов, однако на сегодняшний день сохраняются тенденции увеличения частоты встречаемости НЯК — более распространенного поражения кишечника и заболевания с более высокой активностью — у украинской когорты больных. Это требует проведения тщательного скрининга, а при постановке диагноза — тщательного мониторинга и назначения адекватной противовоспалительной терапии.

Все пациенты получали базисную противовоспалительную терапию НЯК. В качестве препарата первой линии использовали месалазин. Больные, включенные в исследование, лечились согласно рекомендациям Европейского общества колита и болезни Крона (ЕССО) [11]. Пациентам с проктитом назначали месалазин 1,0 г в сутки ректально, что является одинаково эффективным по сравнению с дозировками 2,0 и 3,0 г в сутки. Пероральные формы месалазина у таких пациентов не применялись, так как они менее эффективны, чем местное применение препарата [1, 11, 12]. Больным НЯК с левосторонним и тотальным поражением толстой кишки назначался месалазин как per os, так и per rectum, что значительно повышает биодоступность действующего вещества и сравнимо по эффективности с применением системных глюкокортикостероидов (ГКС) [11, 13]. При этом стоит отметить, что использование месалазина вызывает значительно меньшее количество побочных эффектов, чем применение ГКС, и поэтому является предпочтительным. В Украине, как и в Тунисе, более половины пациентов, находившихся под нашим наблюдением, принимали Пентасу. Это препарат микрогранул месалазина с этилцеллюлозной полупроницаемой мембраной с замедленным высвобождением действующего вещества. Такая форма лекарственного препарата позволяет добиться длительного поддержания необходимой концентрации месалазина в очаге воспаления — толстом кишечнике даже при однократном применении [14]. Кроме того, в Украине зарегистрированы и широко применяются ректальные формы Пентасы — свечи по 1,0 г, клизмы по 1,0 г, таблетки по 500 мг, гранулы по 2,0 г, что дает возможность подбирать оптимальные суточные дозировки месалазина у пациентов с распространенными формами НЯК. Также следует отметить, что высвобождение Пентасы не зависит от рН среды, и, следовательно, при выраженном воспалении в кишечнике в сочетании с дисбиозом, когда может происходить некоторое смещение рН в кислую сторону, месалазин высвобождается из гранул Пентасы и оказывает выраженный терапевтический эффект.

Выводы

Таким образом, при анализе популяции пациентов с НЯК в Украине и Тунисе выявлено увеличение частоты встречаемости больных НЯК в украинской популяции. Неспецифический язвенный колит у украинских пациентов имеет более распространенные формы и тяжелое течение, чем у больных из Туниса. Это связано с особенностями воздействия факторов внешней среды, генетической предрасположенностью, изменениями иммунитета и кишечного микробиома и подтверждает гипотезу «Север — Юг».

Конфликт интересов. Не заявлен.