Журнал «Почки» Том 8, №2, 2019

Вступ

Рецидивуючі інфекції сечового тракту (ІСТ; recurrent urinary tract infections) у дітей є серйозною проблемою в сучасній дитячій нефрології [1]. Умовно ІСТ можна розподілити на 2 групи. Перша група — повторні інфекції в дітей з аномаліями органів сечової системи (синдром CAKUT), що частіше перебігають як інфекції верхніх сечових шляхів (пієлонефрит) і належать до групи хронічних інфекцій [2]. Друга група — ІСТ, в основі яких немає порушень уродинаміки, вони зазвичай класифікуються як незакінчені й клінічно перебігають як інфекції нижніх сечових шляхів (цистит) [3]. При незакінченій інфекції початкової терапії недостатньо для усунення бактеріального розмноження в сечовивідних шляхах (невідповідна терапія, невідповідна протимікробна концентрація сечі (погана ниркова концентрація/шлунково-кишкова мальабсорбція), а також інфекції, що включають декілька організмів із різною протимікробною чутливістю, і стійкість до антибіотиків) [2, 4]. Діти без синдрому CAKUT викликають значний клінічний інтерес, зважаючи на відсутність об’єктивної причини для рецидивів, однак нерідко мають незакінчені інфекції [5] і безсимптомний перебіг [6]. Рецидивуючий перебіг інфекцій може призвести до утворення рубців і поступової втрати функції нирок [7, 8].

Частота рецидивування ІСТ у дітей може змінюватися залежно від демографічних характеристик. У регіоні, де було проведене наведене нижче дослідження, частота рецидивуючих ІСТ становить до 15 % від усіх ІСТ [9].

Керівні положення Європейської асоціації урологів (2018) рекомендують антибіотико- й імунопрофілактику для лікування рецидивуючих інфекцій сечового тракту. Довгострокову антибактеріальну профілактику слід розглядати у випадках високої схильності до ІСТ і ризику набутого ураження нирок: два нещодавно опубліковані проспективні рандомізовані дослідження, а також один метааналіз продемонстрували значне зниження ризику розвитку нової ІСТ у результаті безперервної антибіотикопрофілактики [2].

Кокранівська база даних систематичних оглядів стверджує: довгостроковий прийом антибіотиків, як видається, знижує ризик повторної симптоматики ІСТ у схильних дітей, але користь невелика, втрачається при виведенні антибіотиків і має розглядатися разом з підвищеним ризиком резистентності мікроорганізмів [10].

Сік журавлини й пробіотики також може запобігти рецидиву ІСТ [11]. Імунопрофілактика дає більш стійкий ефект, вона може проводитися індустріально приготованими бактеріальними лізатами, наприклад Uro-Vaxom, і бактеріальними автолізатами. Останні більш ефективні, але вони інвазивні й мають більшу кількість побічних ефектів [3].

Наведені дані свідчать про те, що на сьогодні ще не сформульований універсальний ефективний підхід, який дозволив би повністю припинити рецидивування ІСТ [9].

Метою цього дослідження була порівняльна оцінка ефективності протирецидивної терапії ІСТ у дітей шляхом застосування індустріально приготованих лізатів бактерій у вигляді вакцин Uro-Vaxom і Urivac.

Матеріали та методи

Дизайн

Проспективне відкрите багатоцентрове рандомізоване в паралельних групах дослідження CRUTIL (Children’s Recurrent Urinary Tract Infections on bacterial Lysate) було проведене за участі 83 дітей віком від 3 до 15 років (8,0 ± 2,2 року) із рецидивуючими ІСТ у трьох сертифікованих медичних центрах м. Києва (Україна) у період із 2016 по 2018 рік. Діагноз ІСТ був верифікований згідно з критеріями EAU, 2016–2018 [2]. Тривалість дослідження становила 18 місяців + 6 місяців подальшого спостереження після відміни терапії (табл. 1).

Критерії включення в дослідження: наявність рецидивуючої ІСТ (2 епізоди за 6 місяців або 3 епізоди протягом року). Метод відбору пацієнтів: добровільна участь за згодою батьків. Рандомізація проводилася методом випадкових чисел, набір спирався на рекомендації ВООЗ [12].

Критерії виключення: візуальні аномалії органів сечового тракту, носійство Chlamydia Trachomatis, Ureaplasma Urealiticum, Mycoplasma genitalium, Trichomonas Vaginalis, наявність запальних захворювань зовнішніх статевих органів.

Первинна кінцева точка: число дітей із безрецидивним перебігом ІСТ.

Вторинна кінцева точка: збереження безсимптомної бактеріурії, що класифікується як відсутність клінічних симптомів ІСТ, лейкоцитурії при бактеріурії понад 10 000 КУО/мл (10³ КУО/мл).

Протокол дослідження

83 дитини були рандомізовані на 3 групи: перша (UC) — 22 дитини, друга (UM) — 28 дітей, третя (контрольна) — 33 дитини (рис. 1, 2).

Uro-Vaxom складається з лізату бактерій Escherichia coli, 6 мг в одній капсулі, до складу Urivac 5 мг входять лізати: Propionibacterium acnes lysatum cryodessicatum (ССМ 7083) — 1,66 мг, Klebsiella pneumoniae lysatum cryodessicatum (ССМ 7589) — 0,67 мг, Pseudomonas aeruginosa lysatum cryodessicatum (ССМ 7590) — 0,67 мг, Enterococcus faecalis lysatum cryodessicatum (ССМ 7591) — 0,67 мг, Escherichia coli lysatum cryodessicatum (ССМ 7593) — 0,67 мг, Proteus mirabilis lysatum cryodessicatum (ССМ 7592) — 0,67 мг. ССМ — Catalog of Сultures of Microorganisms (довідник культур мікроорганізмів). Діти в усіх групах отримували стандартне лікування в разі загострення ІСТ відповідно до рекомендацій EAU [1, 2].

Групи дітей з ІСТ, порівнянні за віком, отримували лізати бактерій Uro-Vaxom (група UM, n = 28, протягом 6 місяців (90 днів вранці натще по одній капсулі і ще 90 днів по 10 днів на місяць), потім був рекомендований курс по 30 днів один раз на півроку) та Urivac (група UC, n = 22, протягом 6 місяців (по 10 днів кожного місяця вранці натще по одній капсулі), потім був рекомендований курс по 10 днів один раз на півроку). Крім того, пацієнти цих груп також отримували протирецидивне лікування одноразовою дозою уроантисептика на ніч протягом 18 місяців. Ці препарати були офіційно затверджені в Україні для застосування при рецидивуючих ІСТ. Пацієнт може придбати цей лікарський засіб офіційно в аптеці для особистого користування за рецептом лікаря. Дозування буде відповідним чином індивідуалізоване лікарем.

Контрольну групу становили 33 дитини з ІСТ, які не отримували уроантисептик і бактеріальні лізати після проведеного лікування інфекції сечового тракту.

Статистичні методи

Дані будуть введені й проаналізовані з використанням відповідних статистичних заходів. Категорійні дані були подані у вигляді кількості й відсотка. Безперервні дані подані як середнє й стандартне відхилення (SD), якщо вони нормально розподілені, або як середній і міжквартильний діапазон (IQR), якщо вони не розподілені нормально. Для порівняння середнього значення й медіани використовується t-критерій Стьюдента. Множинна логістична регресія використовується для оцінки скорегованого ризику побічних ефектів і серцево-судинних ризиків. Р-значення нижче від 0,05 вважається значущим.

Результати

У першій групі, що отримувала 6-валентну вакцину Urivac, безрецидивний перебіг до кінця дослідження спостерігався у 87 % (19 дітей). У групі, що отримувала монолізати бактерій Uro-Vaxom, безрецидивний перебіг спостерігали в 72 % (20 дітей) (співвідношення шансів (СШ) 2,5; точний критерій Фішера (двосторонній) — 0,30622; P > 0,05; мінімальне значення очікуваного явища — 4,84). Серед пацієнтів, які одержували уроантисептики на ніч і лізати бактерій, безрецидивний перебіг документували в 13 дітей (40 %) (Р ≤ 0,05; СШ = 0,26 із групою 6-валентної вакцини Urivac). 15% підвищення ефективності при застосуванні 6-валентної вакцини було отримане за рахунок елімінації Pseudomonas aeruginosa й Еnterococcus faecalis (рис. 4).

Подальше спостереження протягом 6 місяців показало формування вірогідної статистичної відмінності між групами дітей, які отримували лізати бактерій (рис. 5). Так, у групі UM із 28 дітей в 11 до кінця другого року спостереження відзначався безрецидивний перебіг, а 17 мали рецидив. Навпаки, у групі UC із 22 дітей 19 мали безрецидивний перебіг, а 3 мали рецидив. Статистичні характеристики наведено в табл. 1.

Обговорення

У нашій клініці прийнятий алгоритм, що передбачає виключення факторів ризику, які, можливо, є причинами рецидивування ІСТ, і оцінюється ретельність виконання батьками раніше сформульованих призначень [13–15]. При повторному епізоді ІСТ дитину консультує дитячий гінеколог або уролог для виключення запальних захворювань зовнішніх статевих органів (вульвіт, вульвовагініт, баланопостит на тлі фімозу), проводиться цистоуретрографія під час сечовипускання й ультразвукове дослідження (у разі потреби — магнітно-резонансна томографія) для виключення обструктивного характеру ІСТ, виконується серологічний аналіз на носійство інфекцій Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma genitalium, Trichomonas vaginalis шляхом дослідження наявності титрів IgG до вказаних мікроорганізмів, що мають бути відсутні в здорових дітей. Виключення факторів ризику вимагає індивідуалізації лікувального підходу [9].

Використовувана сьогодні схема ведення дітей із рецидивуючими ІСТ передбачає досягнення стерильності сечі при лікуванні уроантисептиком (посів сечі виконується до призначення антимікробного препарату й на 6-й день його прийому для оцінки ерадикації збудника), призначення профілактичної дози уроантисептика на ніч (фурагіну магнієва сіль, ніфурател, триметоприм/сульфаметоксозол) і проведення імунопрофілактики лізатом бактерій [9, 16–18].

Дослідження CRUTIL продемонструвало високу ефективність обох використовуваних лізатів. При цьому більш стійкий ефект спостерігали при призначенні Urivac. Механізм дії Urivac спрямований на швидке включення адаптивної (набутої) імунної відповіді при локальному запаленні через активацію MALT-системи: збільшення активності макрофагів і Т-лімфоцитів, підвищення концентрації секреторного IgA на поверхні слизових сечовивідних шляхів і активацію утворення захисних адгезивних молекул [19]. Очевидно, краща ефективність Urivac обумовлена великим охопленням причинних збудників і законом посилення відповіді при збільшенні суми подразнень [20].

Загальновідомо, що ІСТ викликаються переважно E.сoli, на той час як інші грамнегативні бацили, а саме Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Pseudomonas, грампозитивні коки Enterococci, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis, Streptococcus saprophyticus, а також Chlamydia trachomatis частіше зустрічаються при ускладнених інфекціях і рецидивуючих інфекціях сечового тракту [21, 22]. Розширення спектра антигенів у складі імунотерапії дозволяє досягати кращого результату. Дійсно, до моменту написання статті спостереження після закінчення лікування тривало вже рік [23]. Подальший індивідуальний підхід до призначення лізатів показав низьку ефективність щоденного прийому протягом місяця й більш стійкий ефект при прийомі Urivac по 10 днів на місяць протягом 6 місяців. У групі UC не спостерігали жодного рецидиву в наступні 6 місяців. Навпаки, у групі UM ще 3 дитини мали рецидив (P ≤ 0,05).

Очевидно, що ефективність лікування з використанням пробіотиків [24, 25], препаратів журавлини [26], як і раціональна терапія антибіотиками [27], багато в чому залежать від регіональних умов їх застосування [28].

Досвід дослідження CRUTIL дозволив сформувати схеми терапії вакциною Urivac у різних клінічних ситуаціях:

— 10 днів по 1 капсулі натще — терапія активації запальної відповіді з метою швидкого переривання запального процесу паралельно з антибіотиками/уроантисептиками, оскільки до складу Urivac входять інактивовані збудники, схема рекомендована в гострий період;

— три цикли: 10 днів по 1 капсулі натще, 20 днів перерви — терапія ефективного завершення локального запалення з метою запобігання повторним епізодам у пацієнтів, в анамнезі яких були епізоди неускладненої ІСТ;

— шість циклів: 10 днів по 1 капсулі натще, 20 днів перерва — терапія, спрямована проти персистенції збудника, рекомендована з протирецидивною метою в пацієнтів із хронічними рецидивуючими ІСТ.

Значення дослідження CRUTIL для пацієнтів полягало в тому, що крім лікування відповідно до міжнародних протоколів діти отримували індивідуалізовану терапію індустріальними лізатами бактерій з метою забезпечення безрецидивного перебігу. Значення його для фахівців полягає в тому, що виявлена порівняльна ефективність протирецидивної терапії за допомогою індустріальних лізатів бактерій. При цьому стали зрозумілі слабкі місця такої терапії, а саме: невизначеність тривалості терапії в цілому й доцільність підвищення ефективності лікування за рахунок безперервного місячного курсу Uro-Vaxom на відміну від курсів Urivac, що тривають 10 днів на місяць протягом трьох місяців.

Висновки

1. Вакцинація є обґрунтованою при рецидивуючих ІСТ у дітей.

2. Тривала профілактика одноразовою дозою уроантисептика перед сном може бути поєднана із застосуванням лізатів бактерій натще вранці.

3. Будь-яка мікробна асоціація з E.сoli підходить для шестивалентної вакцини проти Klebsiella pneumonia, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis і Proteus mirabilis. При 15 % випадків терапевтичних невдач через етіологію, не пов’язану з E.сoli, можна успішно застосовувати шестивалентну вакцину.

4. 1,5–2-річне керування перебігом із 6-місячним подальшим спостереженням при рецидивуючих інфекціях сечового тракту показує довгострокову користь Urivac.

5. Шестивалентний лізат бактерій підвищує безрецидивний перебіг інфекції сечового тракту в дітей (до 87 %) і має переваги щодо зручності застосування.

Обмеження. Інструкції до препаратів Uro-Vaxom і Urivac не передбачають подальшу терапію лізатами бактерій у тривалому спостереженні за пацієнтами. Дослідження CRUTIL свідчить про доцільність продовження призначення лізатів бактерій для стійкої відповіді організму при рецидивуючих інфекціях сечового тракту.

Конфлікт інтересів. Автор отримав грошові винагороди від виробників Uro-Vaxom і Urivac. Автори заявляють, що вони не мають конфлікту інтересів.

Дотримання етичних стандартів. Дані були частково подані Дмитром Івановим як усна презентація «Можливості сучасної протирецидивної терапії інфекцій сечових шляхів у дітей» під час 51-ї щорічної наукової зустрічі ESPN 4 жовтня 2018 року в Анталії, Туреччина.

Схвалення етичного комітету. Усі процедури, що виконуються в дослідженнях, які проводяться за участі людей, відповідали етичним стандартам дослідницького комітету закладу та/або національного дослідницького комітету, а також Гельсінської декларації 1964 року та її пізніших поправок або порівнянних етичних стандартів. Батьки й пацієнти надавали усну згоду.

Рецензенти: проф. Бережний В.В., проф. Одинець Ю.В.

Отримано 18.02.2019,

отримано у виправленому вигляді 07.03.2019,

прийнято до друку 11.03.2019