Международный эндокринологический журнал Том 15, №2, 2019

Вступ

Як показує статистика, близько 15 % населення України страждає від хронічної форми ішемічної хвороби серця (ІХС). За результатами оцінки 10-річного ризику розвитку фатальних серцево-судинних захворювань (ССЗ), у європейській популяції з урахуванням усіх чинників Україна належить до країн найвищого ризику. Результати п’ятирічного спостереження за пацієнтами з ІХС з ураженням двох та більше коронарних судин, які отримували медикаментозне лікування, свідчать, що 51 % із них переносять повторний інфаркт міокарда (ІМ) або коронарну смерть [1].

ІХС — хронічне захворювання, обумовлене атеросклеротичними відкладеннями в коронарних артеріях, що призводять до звуження просвіту уражених судин, так званого коронарного стенозу. Коронарний стеноз, зі свого боку, викликає порушення кровопостачання серцевого м’яза.

Атеросклеротичні відкладення можуть вражати не тільки коронарні артерії, а й мікросудини, роблячи їх жорсткими і нееластичними, тому приплив збагаченої киснем крові до міокарда значно зменшується. Порушення кровопостачання серцевого м’яза може бути також обумовлено спазмом великих і закупоркою (мікроваскуляцією) дрібних кровоносних судин. До стенозу (звуження) одночасно можуть бути схильні одна або декілька коронарних судин [2].

На сьогодні цукровий діабет (ЦД) розглядається як надзвичайно важливий фактор ризику розвитку ССЗ [3]. У дослідженні MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) було показано, що в пацієнтів із ЦД 2-го типу ризик смерті від інсульту збільшується у 2,8 раза [4]. За даними Asia-Pacific Cohort Studies Collaboration, в якому брали участь 3305 пацієнтів із ЦД 2-го типу та 88 257 хворих без цього захворювання, ризик смерті від серцево-судинних причин був вірогідно вищим за наявності ЦД 2-го типу [5].

Зі свого боку, ЦД 2-го типу асоціюється з підвищеним ризиком розвитку атеросклерозу та ІХС, що є основною причиною смерті пацієнтів із діабетом [6]. Тромбоз є основною причиною смерті у 80 % пацієнтів із ЦД. Тривала гіперглікемія призводить до пошкодження судин за допомогою декількох механізмів, один із них — оксидативний стрес [6]. Порушення функціонального стану ендотелію, порушення гемостазу та метаболічний синдром відіграють важливу роль у розвитку ІХС, чим обумовлюють тяжкість перебігу та прогноз захворювання [7].

Синдром інсулінорезистентності може бути одним з основних механізмів діабетичної дисфункції ендотелію [7]. У пацієнтів із ЦД 2-го типу спостерігається прокоагулянтний стан, що також сприяє розвитку ССЗ. При ЦД відзначають підвищення рівня фібриногену, факторів VII, IX, XII, калікреїну та фактора Віллебранда. Цей гіперкоагуляційний стан може бути викликаний дисбалансом між гемостатичними факторами в плазмі та поверхнею ендотеліальних клітин [11].

Саме дисфункція клітин ендотелію, що деякі дослідники визначають як початкову ланку виникнення ангіопатії, артеріо- та атеросклерозу, може бути самостійною причиною формування захворювань з ішемічними симптомами (ІМ, стенокардія, порушення мозкового та периферичного кровообігу). В їх основі лежить дисбаланс тонусу судин та розлади ендотеліальної регуляції гемостазу, який зумовлює активацію тромбоутворення, виникнення коагулопатії [8], в інших ситуаціях — інтенсивне виділення факторів росту та хронічні дегенеративно-дистрофічні процеси в деяких структурах стінки судин у відповідь на пошкодження, участь у реакціях запалення, що, як правило, мають прокоагулянтну спрямованість [9].

Добре відомо, що судинний ендотелій відіграє важливу роль у регуляції місцевих гемостатичних процесів. Він є складним органом, основними функціями якого є бар’єрна, вазотонічна, секреторна та гемостатична. В ендотеліальній клітині секретуються та акумулюються прокоагулянтні й антикоагулянтні фактори [10].

Вияв особливостей регуляторних механізмів плазмового гемостазу у хворих на ІХС із супутнім ЦД 2-го типу має теоретичний та практичний інте–рес, оскільки дасть змогу, з одного боку, встановити їх взаємозв’язок із клінічними проявами і таким чином прогнозувати виникнення і розвиток ускладнень, а з іншого — розробити додаткові діагностичні, лікувальні, профілактичні підходи до ведення цієї категорії хворих.

Проблема поєднання цих двох прогностично складних станів все частіше потрапляє до уваги клініцистів і науковців. Але в літературі недостатньо даних про стан коагуляційної ланки гемостазу в пацієнтів з ІХС, асоційованої з ЦД 2-го типу. Патогенез тромботичних ускладнень при цих патологіях до кінця не з’ясований.

Таким чином, розробка методів діагностики стану згортання крові пацієнтів на ІХС у поєднанні з ЦД 2-го типу є актуальною науковою проблемою сучасної терапії, вирішення якої є важливим питанням.

Мета дослідження: вивчити та проаналізувати стан аникоагулянтної та згортальної активності крові в пацієнтів з ІХС без супутнього цукрового діабету 2-го типу та з ним.

Матеріали та методи

Обстежено 50 хворих, яких було госпіталізовано в кардіологічне й ендокринологічне відділення Київської клінічної лікарні на залізничному транспорті № 2 філії «Центр охорони здоров’я» Публічного акціонерного товариства «Українська залізниця» (клінічної бази кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця) із клінічними ознаками ІХС. Обстежені хворі були розподілені на дві групи: 25 пацієнтів — з ІХС, 25 — з ІХС та з ЦД 2-го типу. До контрольної групи увійшли 25 відносно здорових осіб, порівнянних за віком та статтю.

Діагноз ІХС було встановлено на основі підтверджуючих даних перенесеного ІМ чи із серцевою недостатністю та за допомогою стандартних опитувальників. До критеріїв виключення відносили відсутність згоди пацієнта на участь у дослідженні, призначення лікування антитромботичними засобами (окрім ацетилсаліцилової кислоти) впродовж попередніх кількох місяців. Пацієнтів із наявністю супутньої патології в стані декомпенсації (підозрою на гостре порушення мозкового кровообігу, тяжкою печінковою та нирковою недостатністю, онкологічними захворюваннями, із діагностованими раніше захворюваннями системи гемостазу) у дослідження не залучали. У всіх обстежуваних хворих була наявна артеріальна гіпертензія (АГ) ІІ стадії.

Аналіз даних проводили за допомогою контро–льних карт, в які вносили паспортні, антропометричні дані, фактори ризику, особливості розвитку та перебігу захворювання, в тому числі ускладнення, результати лабораторних та інструментальних обстежень, програми лікування та реабілітації. Всі дані з карт обстеження хворих заносили до бази даних, створеної в програмі Statistica 13.0. В дослідженні були використані дані, отримані в рамках клініко-інструментального обстеження пацієнтів (ЕКГ у 12 відведеннях; функціональний стан міокарда, ступінь гіпертрофії лівого шлуночка, а також показники внутрішньосерцевої та центральної гемодинаміки за даними ЕхоКГ на апараті Aloka-2000 (Японія)).

З метою виявлення особливостей змін гемокоагуляції досліджувалась венозна кров, взята з ліктьової вени при надходженні хворого у відділення до початку лікування. Забір крові здійснювали з дотриманням усіх вимог, що висувають для коагулогічних досліджень, тобто проводили полістироловим шприцом у полістиролові центрифужні градуйовані пробірки з пробкою, що містили 1 об’єм стабілізатора (3,8% розчину натрію цитрату) і 9 об’ємів крові. Дослідження, згідно із загальноприйнятими методиками, проводили у бідній на тромбоцити плазмі. Для отримання безтромбоцитної плазми цитратну кров центрифугували при швидкості 3000 обертів/хвилину (1500 g) протягом 20 хвилин [12].

Стан згортальної ланки гемостазу вивчали за допомогою визначення тромбінового часу (ТЧ), протромбінового часу (ПТЧ) й активованого частково протромбінового часу (АЧТЧ), що проводили за стандартними коагулогічними методиками [13], які ґрунтуються на визначенні часу утворення згустка в разі штучного внесення в плазму факторів згортання крові. Для ТЧ таким чинником був тромбін (кінцева концентрація — 10 Од), для ПТЧ — тромбопластин та кальцію хлорид (0,025 моль/л), для АЧТЧ — еритрофосфатидилкоаліновий реактив та кальцію хлорид (0,025 моль/л). Використовували реактиви фірми Human (Німеччина).

Рівень фібриногену визначали за допомогою хронометричного методу [12, 13], який заснований на визначенні часу згортання розведеної цитратної плазми надлишком високоактивного тромбіну –(реактиви фірми Human, Німеччина).

Антикоагулянтний потенціал крові оцінювали за допомогою визначення вмісту природних антикоагулянтів — АТ-ІІІ та протеїну С (ПС). Методики визначення природних антикоагулянтів проводили із застосуванням біохімічного аналізатора Humalyser Junior (фірма Human, Німеччина). Використовувались реагенти фірм «РЕНАМ» та «Технологія-Стандарт» (Росія).

Результати

Під час дослідження було вивчено стан згортальної, антикоагулянтної активності крові в пацієнтів з ІХС та в поєднанні з ЦД 2-го типу.

У групі хворих на ІХС АЧТЧ, який відповідає інтенсивності тромбогенезу за внутрішнім механізмом згортання крові, вкорочувався на 11,81 % порівняно з контролем (р < 0,01), ПТЧ — на 12,3 % (р < 0,001), рівень фібриногену підвищився — на 15,5 % (р < 0,01). З боку первинних антикоагулянтів відмічалось зниження їх рівня в плазмі АТ ІІІ на 4,2 % (р < 0,05), ПС — на 9,8 % (р < 0,01). Вірогідних змін ТЧ не виявлено.

У хворих на ІХС у поєднанні з ЦД 2-го типу спостерігалось скорочення всіх показників коагуляційного гемостазу: АЧТЧ — на 8,44 % (р < 0,01), ПТЧ — 7,89 % (р < 0,01), ТЧ — на 17,6 % (р < 0,001), а також підвищення рівня фібриногену на 39,6 % (р < 0,001), що свідчить про прискорення процесів згортання одразу в трьох ланках: скорочення періодів генерації активного тромбіну за внутрішнім та зовнішнім механізмами при одночасній активації процесів фіброгенезу (фактора ІІА і фібрину). Антикоагулянтний потенціал був знижений: АТ ІІІ — на 22,5 % (р < 0,001), а ПС — на 16,7 % (р < 0,001).

При порівнянні показників згортального й антикоагулянтного потенціалу крові між двома групами спостерігалась така ситуація. У пацієнтів із поєднаним перебігом ІХС та ЦД 2-го типу виявлено вірогідне скорочення останнього етапу утворення кров’яного згустка, ТЧ — на 16 % (р < 0,001), підвищення фібриногену — на 20,8 % (р < 0,001), а також пригнічення антикоагулянтної активності АТ ІІІ на 19,2 % (р < 0,001) та ПС на 7,6 % (р < 0,001) щодо хворих з ізольованою ІХС (табл. 1).

Слід зазначити, що гіперкоагуляційні зрушення в системі гемостазу відбувалися на тлі пригнічення власного антикоагулянтного потенціалу крові. Зміни згортального потенціалу при поєднанні ЦД 2-го типу відзначалися пришвидшенням процесів згортання одразу в усіх трьох етапах згортання (протромбіназо-, тромбіно- та фібриноутворення).

Обговорення

Останнім часом зростає кількість захворювань, при яких спостерігаються патологічні зміни системи гемостазу протромботичного або прогеморагічного характеру. Смертність від тромбоемболій становить 40–70 % від загальної смертності населення. У Європі частота тромбозів глибоких вен становить 160 випадків на 100 000 населення. У Франції на 55 млн населення щорічно відзначається 150 000 нових випадків тромбозів глибоких вен нижніх кінцівок, а у США з населенням більше 200 млн щорічно реєструється близько 600 000 пацієнтів із венозним тромбозом. В Англії 0,9 % від усіх госпіталізованих умирає від тромбоемболії легеневої артерії [14]. Значною залишається і захворюваність на геморагії.

Якщо їх причина неясна й адекватна терапія неможлива, кровотеча може призвести до тяжких ускладнень, інвалідизації хворого, а в деяких випадках — до смерті пацієнта [15]. Попри інтенсивні дослідження в галузі гемостазіології, проблема залишається невирішеною та на сьогодні з медичної перетворилася на медико-соціальну. Диференціальна діагностика порушень функціонального стану системи гемостазу за клінічними ознаками має низьку вірогідність. Для встановлення діагнозу необхідне проведення низки лабораторних тестів. Актуальним лабораторний контроль є і при проведенні моніторингу лікування препаратами, що впливають на систему гемостазу. Для досліджень системи гемостазу було розроблено ряд лабораторних методів.

Широко застосовується двохетапний підхід. Спочатку проводиться скринінг-дослідження окремих ланок реакцій тромбоутворення або тромболізу, а при виявленні змін вивчають активність реакцій ураженої ланки [16]. Лабораторна діагностика пов’язана з труднощами, які значно зменшують репрезентативність аналізу: система гемостазу відзначається високою варіабельністю — коливання активності окремих компонентів можуть змінюватися в нормі в широких межах під впливом чинників зовнішнього та внутрішнього середовища, а тому одним з основних завдань при діагностиці гемостазіопатій є створення репрезентативних референтних груп для порівняння показників пацієнтів з нормою та визначення типу і характеру перебігу патології [17]; лабораторіями часто приймається норма, що подається в довідниках або пропонується розробниками реагентів і встановлена на зразках крові представників популяції, відмінної від тієї, що обстежується цією лабораторією; особи для встановлення референтних інтервалів добираються емпірично, без урахування факторів, що можуть впливати на активність гемостатичних реакцій; методи, які включаються до скринінг-коагулограми, часто мають низьку аналітичну якість, не піддаються стандартизації; активність біологічних реагентів може змінюватися залежно від виробника та серії випуску, що при передачі результатів з однієї клініки до іншої або зміні серії реагенту може викликати похибки інтерпретації даних [18].

Висновки

1. Для пацієнтів з ІХС найбільші зміни в згортальній системі крові реєструються з боку внутрішнього та зовнішнього шляху згортання крові, а саме вкорочення АЧТЧ на 11,81 % (р < 0,01) та ПТЧ на 12,3 % (р < 0,001) та збільшення вмісту фібриногену на 39,6 % (р < 0,001) порівняно з контролем. З боку антикоагулянтної активності крові відзначається виснаження АТ ІІІ на 4,2 % (р < 0,05), ПС — на 9,8 % (р < 0,01).

2. У пацієнтів з ІХС із супутнім ЦД 2-го типу характерні активація всіх ланок згортання крові з переважною активацією кінцевого етапу, утворення кров’яного згустка, про що свідчить статистичне значуще вкорочення ТЧ на 17,6 % (р < 0,001), а також підвищення рівня фібриногену на 39,6 % (р < 0,001) щодо контрольної групи. У цій групі хворих антикоагулянтний потенціал також був більш вираженим: АТ ІІІ — на 22,5 % (р < 0,001), а ПС — на 16,7 % (р < 0,001).

3. Супутній до ІХС ЦД 2-го типу призводить до вірогідного пришвидшення останнього етапу утворення кров’яного згустка, на що вказує скорочення ТЧ на 16 % (р < 0,001), підвищення фібриногену — на 20,8 % (р < 0,001), а також пригнічення антикоагулянтної активності АТ ІІІ на 19,2 % (р < 0,001) та ПС — на 7,6 % (р < 0,001). Такі зміни свідчать про більш значне пригнічення антикоагулянтного потенціалу та гіперкоагуляційний стан у пацієнтів з ІХС у поєднанні з ЦД 2-го типу.

Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.