Международный эндокринологический журнал Том 15, №2, 2019

Вступ

Дослідження останніх років продемонстрували, що хворі на цукровий діабет (ЦД) часто мають захворювання скелета, зокрема зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ), остеопороз [1]. За даними Міжнародної діабетичної федерації, на цукровий діабет хворіють щонайменше 415 млн людей у світі, і дана кількість прогностично зросте до 642 млн у 2040 році [2].

Щорічно в світі остеопороз призводить до більш ніж 8,9 млн переломів [3]. Зростаюча кількість епідеміологічних досліджень свідчить, що ЦД та ризик падінь і переломів є поширеними серед осіб старшого віку та періоду постменопаузи [4].

Зміни структури кістки у хворих на ЦД можуть бути наслідком як прямого дефіциту інсуліну чи інсулінорезистентності, так і негативного ефекту гіперглікемії, глікування білкового матриксу кісткової тканини, адипоцитокінового дисбалансу, збільшення концентрації прозапальних цитокінів [5].

Окрім самого захворювання у збільшення ризику переломів за ЦД суттєвий вклад може вносити і характер цукрознижувальної терапії. Сучасні схеми медикаментозного лікування пацієнтів з ЦД 2-го типу використовують різноманітні препарати, деякі з них мають певний вплив на властивості кісткової тканини, і ці ефекти мають бути враховані при виборі тактики лікування хворих з ЦД 2-го типу, особливо з високим ризиком остеопорозу. Проте дослідження про зв’язок між препаратами для лікування ЦД та їх впливом на стан кісткової тканини мають суперечливі результати [6–8].

Препаратом першої лінії в лікуванні ЦД 2-го типу є метформін — пероральний антидіабетичний препарат, що належить до класу бігуанідів і використовується як препарат першої лінії. Метформін діє як сенсибілізатор до інсуліну внаслідок непрямої активації шляхів АМФ-активованої протеїнкінази (АМФК) в різних тканинах. В печінці він гальмує глюконеогенез та синтез жирних кислот, стимулює поглинання глюкози і окислення жирних кислот [9]. У скелетних м’язах активація AMФK посилює окислення жирних кислот і поглинання глюкози. Аналогічно в жировій тканині метформін знижує розпад ліпідів і стимулює окислення жирних кислот [10]. Результати досліджень впливу метформіну на стан кісток у хворих на ЦД неоднозначні. Одні дослідження свідчать, що лікування метформіном пацієнтів з ЦД 2-го типу може бути асоційовано зі зниженням ризику переломів [11], інші демонструють відсутність остеогенного чи антиостеогенного впливу [12].

Декілька досліджень останніми роками виявили додаткові переваги метформіну, такі як зниження ризику перелому і поліпшення якості кісток серед хворих на ЦД. У дослідженні ADOPT автори оцінили дані 1605 учасників (689 жінок і 916 чоловіків), які отримували розіглітазон, глібенкламід і метформін протягом 12 місяців. Результати показали, що жінки, які отримували метформін, мали значно нижчі рівні показників маркерів резорбції, але при цьому не виявлено вірогідної різниці у чоловіків. У той же час маркери формування кісткової тканини були знижені в групі і чоловіків, і жінок, які отримували метформін. Зниження сироваткового паратгормону (ПГ) і збільшення рівня 25-гідроксивітаміну D (25(ОН)D) також були асоційовані з терапією метформіном [13]. Окрім того, за період 12-тижневого лікування метформіном у постменопаузних жінок (n = 20) з ЦД 2-го типу не виявлено вірогідної зміни маркерів кісткової резорбції, лужної фосфатази, остеокальцину та дезоксипіридоноліну сечі [14].

Дослідження, що вивчало ефективність та безпеку ліків у пацієнтів з ЦД 2-го типу, охоплювало дві групи пацієнтів, які отримували метформін та комбіноване лікування метформін/розіглітазон протягом 80 тижнів. Було виявлено, що при комбінованій терапії знижувалась МЩКТ у поперековому відділі хребта та стегнових кісток порівняно з монотерапією метформіном [15]. Дослідження «випадок — контроль», проведене в Данії, вивчало переломи різних локалізацій (n = 124 655) порівняно з групою контролю, співставною за віком і статтю (n = 373 962). Результати демонструють, що терапія метформіном вірогідно знижувала ризик переломів незалежно від локалізації [16].

На відміну від цього результати декількох клінічних досліджень показали відсутність кореляції між прийомом метформіну та зниженням ризику переломів [17].

В даний час практично відсутні роботи, які досліджували б вплив метформіну на рівень вітаміну D в популяції пацієнтів з ЦД. Е. Kos та співавт. вивчали вплив метформіну одночасно на рівні 25(OH)D та вітаміну В₁₂ в крові у пацієнтів з ЦД 2-го типу і дефіцитом вітаміну D. Учені зробили висновок, що лікування дефіциту вітаміну D та час, за який досягався його нормальний рівень в крові, не мали негативного впливу у разі застосування метформіну. Проте пригнічуючий ефект метформіну на рівень 25(OH)D міг бути замаскований терапією препаратом вітаміну D і знівелювати різницю значень між основною і контрольною групою. В цілому дослідження продемонструвало більш високу поширеність дефіциту вітаміну В₁₂ серед пацієнтів, які отримували метформін, та не виявило негативного впливу лікування на дефіцит вітаміну D, що може свідчити на користь гіпотези, що механізм виникнення метформінзалежного дефіциту вітаміну В₁₂ не пояснюється лише мальабсорбцією. Ця знахідка є важливою для літніх пацієнтів, які отримують метформін та мають ЦД 2-го типу в поєднанні з остеопорозом та дефіцитом вітаміну D, оскільки метформін не матиме негативного впливу на лікування вказаних коморбідних станів [18].

Метою дослідження була оцінка впливу цукро–знижувального препарату метформін на рівень вітаміну D в сироватці у хворих на цукровий діабет 2-го типу.

Матеріали та методи

Під спостереженням перебувало 47 осіб. Основну групу сформували хворі на ЦД 2-го типу віком від 42 до 69 років (середній вік 58,0 ± 17,5 року), які отримували лікування цукрознижувальним препаратом метформін (n = 25, серед них 15 жінок і 10 чоловіків). Контрольну групу становили практично здорові особи (n = 22) віком від 46 до 64 років (13 жінок і 9 чоловіків). До групи дослідження не входили хворі з патологією прищитоподібних залоз, порушенням функції щитоподібної залози, патологією нирок (зниження швидкості клубочкової фільтрації < 60 мл/хв), а також ті, які приймали препарати кальцію та вітаміну D.

Визначення рівня 25(ОН)D та ПГ проводили електрохемілюмінесцентним методом на апараті Cobas e 411 (Roche Diagnostics GmbH, Японія). Нормальним вважали рівень 25(OH)D в сироватці крові понад 30 нг/мл, недостатність реєстрували у разі його показників в межах 20–30 нг/мл, дефіцит — нижче 20 нг/мл. Рівень іонізованого кальцію в сироватці крові визначали іоноселективним методом на апараті Easylyte Calcium (Medica Corporation, США), рівень глікованого гемоглобіну (HbA1с) визначали методом рідинної хроматографії високого тиску на аналізаторі D-10 (BIO-RAD, США).

Аналіз даних проводили за допомогою статистичних пакетів Exсel for Windows. Описова статистика включала визначення середнього арифметичного значення та його стандартного відхилення (М ± SD). Для порівняння даних вибірок використовували непараметричний t-критерій Стьюдента, різницю параметрів вважали статистично вірогідною за умови р < 0,05.

Результати

Дослідження рівня 25(OH)D у сироватці показало, що у більшості пацієнтів він виявився низьким і перебував у межах показників, що відповідають недостатності або дефіциту вітаміну D. Середній рівень 25(OH)D в обстежених основної групи становив 18,37 ± 7,62 (5,89–32,8) нг/мл, з них лише 6,6 % осіб мали достатнє забезпечення вітаміном D, у 26,7 % осіб цієї групи рівень 25(OH)D був недостатнім, а у 66,7 % спостерігався дефіцит вітаміну D.

При цьому задовільний глікемічний контроль (HbA1c < 7 %) мали 40 % хворих на ЦД 2-го типу. Детальна характеристика групи наведена в табл. 1.

Наведені результати демонструють, що більш низькі рівні вітаміну D спостерігались при незадовільному глікемічному контролі компенсації ЦД 2-го типу. Встановлено вірогідний зворотний зв’язок між підвищенням рівня HbA1с та зниженням вмісту 25(OH)D.

У контрольній групі виявлено лише 7,69 % осіб з дефіцитом 25(OH)D, у 76,9 % осіб цієї групи спостерігалась недостатність 25(OH)D, а 15,41 % осіб відповідно мали достатній рівень забезпечення.

Низькі рівні вітаміну D в осіб контрольної групи за відсутності такого фактора ризику, як ЦД, ймовірно, пов’язані з аліментарним фактором та зниженою інсоляцією, характерною для зимової пори року, коли проводилось дослідження.

При порівнянні досліджуваних груп рівень 25(OH)D виявився вірогідно нижчим в основній групі пацієнтів, які отримували терапію метформіном (табл. 2).

Обговорення

На думку дослідників [6, 8], низький рівень вітаміну D у сироватці крові пацієнтів, які страждають від ЦД 2-го типу, може бути прогностичним показником подальших макросудинних уражень, хоча зв’язок дефіциту вітаміну D із капілярними ураженнями значно слабший. Макросудинна асоціація може належати до ефектів вітаміну D на артеріальний тиск, активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, ендотеліальну функцію, судинний фактор ендотеліального росту чи хронічне запалення. Відомо, що основою профілактики виникнення і прогресування ускладнень ЦД є жорсткий конт–роль глікемії.

Поряд із відомою роллю вітаміну D в гомеостазі кальцію і кісткового метаболізму деякі дослідження виявили зв’язок між дефіцитом вітаміну D і метаболічними порушеннями, у тому числі абдомінальним ожирінням, інсулінорезистентністю, дисліпідемією і артеріальною гіпертензією із значним ризиком розвитку серцево-судинних захворювань та ЦД 2-го типу [9].

Потенційні механізми дії вітаміну D на метаболізм глюкози крові у пацієнтів, які страждають від ЦД 2-го типу, полягають у стимуляції функції бета-клітин підшлункової залози за рахунок наявності специфічних рецепторів вітаміну D на цих клітинах. Пряма дія вітаміну D на секрецію інсуліну характеризується експресією ферменту 1-α-гідроксилази на бета-клітинах підшлункової залози, порушенням секреції інсуліну у мишей, позбавлених функціональних рецепторів до вітаміну D, наявністю реакції в промоторі гена інсуліну людини на вітамін D. При цьому дефіцит вітаміну D погіршує глюкозозалежну секрецію інсуліну бета-клітинами підшлункової залози щурів in vitro та in vivo; добавки з вітаміном D відновлюють секрецію інсуліну у тварин. Непряма дія вітаміну D на секрецію інсуліну полягає у тому, що вітамін D сприяє нормалізації рівня позаклітинного кальцію, забезпечує нормальний потік кальцію через клітинні мембрани і адекватність накопичення іонізованого кальцію, регулює потік кальцію та іонізованого кальцію в бета-клітини.

Висновки

1. Дослідження продемонструвало більш високу поширеність дефіциту вітаміну D серед пацієнтів з ЦД 2-го типу (66,7 %), які отримували метформін, ніж у групі контролю (7,69 %).

2. Встановлено вірогідний зворотний зв’язок між підвищеним рівнем HbA1с та зниженням вмісту 25(OH)D.

3. Рівень 25(OH)D виявився вірогідно нижчим в основній групі пацієнтів, які отримували терапію метформіном, порівняно з особами контрольної групи.

Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.