Журнал "Гастроэнтерология" Том 53, №2, 2019

Вступ

Проблема кандидозу слизової оболонки верхнього відділу травного тракту (СО ВВТТ), зокрема орофарингеального кандидозу (ОФК), кандидозу стравоходу (СХ), кандидозу шлунка, знаходиться на пересіченні інтересів лікарів декількох спеціальностей, переважно лікарів загального профілю, стоматологів, інфекціоністів. Проте поширення кандидної інфекції на дистальні відділи шлунково-кишкового тракту (ШКТ) вже постає проблемою для лікарів-гастроентерологів, а отже, кандидоз СО ВВТТ є захворюванням, що вимагає уваги широкого кола спеціалістів. За результатами досліджень, дріжджоподібні гриби входять до числа одних із найважливіших патогенів, що найчастіше виявляють в імуноскомпрометованих хворих, та займають четверте місце серед патогенів, що виявляють у крові стаціонарних хворих [1]

Гриби роду Candida є унікальними мікроорганізмами, опортуністичними патогенами, властивості яких дозволяють їм персистувати не тільки в зовнішньому середовищі, а й у різних біотопах макроорганізму. Вони, зокрема, колонізують шкіру, орофарингеальну зону, СО ШКТ. Легке пристосування грибів до виживання в різних нішах макроорганізму досягається завдяки великому спектру механізмів адаптації для зберігання своєї життєдіяльності [2]. Шлунково-кишковий тракт людини є відкритою системою, що вільно сполучається із зовнішнім середовищем, і персистування грибів у ньому вимагає постійного балансу між патогенними властивостями мікроорганізму та системою захисту макроорганізму, оскільки, на думку Н.В. Шабашової та Е.Ю. Данилової, T.J. Rast із співавт., як механічне ушкодження цілісності СО, так і надмірна колонізація є фактором, що може призвести до розвитку вісцерального або системного кандидозу [3, 4].

Щодо орофарингеальної локалізації кандидозу, то даних про частоту його виявлення у хворих чимало, оскільки відомо, що наявність кандид у незначній кількості у ротовій порожнині є фізіологічною, частота їх виявлення становить, за даними різних авторів, від 24,0 до 73,0 %, із превалюванням виду C. albicans [5, 6]. Ретроспективне обстеження 2785 пацієнтів з урахуванням усіх випадків кандидозу, проведене аргентинськими вченими, показало частоту ОФК 4,4 %, що підтверджено мікробіологічними або гістологічними дослідженнями [7]. Дещо вищі показники отримані в дослідженні бразильських учених, які виявили кандидоз порожнини рота в 10,3 % пацієнтів [8]. Дослідження, проведені серед 150 дітей віком від 6 до 18 років, показали, що у слині виявлено значний ступінь росту Candida spp. (> 10³ КУО/мл) у 24,7 % випадків [9]. Очевидно, що такі відмінності зумовлюють необхідність пояснення причин їх виникнення, що, на наш погляд, виникають унаслідок відсутності єдиних критеріїв трактування понять «носійство кандидної інфекції» і «кандидоз», тобто стану, що можна визнати патологічним. Подальший аналіз результатів досліджень показує, що переважним збудником кандидної інфекції в ротовій порожнині є С. albicans, частота виявлення якого від 73,4 до 95,0 % ізолятів [6, 10–12].

Поширення інфекції в дистальні відділи ШКТ також широко вивчається дослідниками. Так, за даними обстеження 80 219 хворих японськими вченими за період із 2002 по 2014 рік, відзначена тенденція до збільшення частоти виявлення кандидозу СХ у неінфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) хворих від 0,6 до 2,5 % (р < 0,01) [13]. А за даними N. Asajama зі співавт., які ендоскопічно обстежили 1855 не інфікованих ВІЛ пацієнтів із 2009 по 2010 рік, виявлено кандидозний езофагіт у 71 особи, тобто поширеність кандидозу становила в цілому 3,8 % [14]. Іранські дослідники зробили висновок про частоту кандидозу СХ 5,2 % на підставі ендоскопічного обстеження 398 хворих із 2012 по 2014 рік. Обстеження також включало не інфікованих ВІЛ хворих [15]. Інші результати 2496 ендоскопій, проведених в осіб похилого та старечого віку, свідчать про поширеність кандидозу СХ у 1,8 % [16]. Корейськими дослідниками на підставі ретроспективних даних 88 125 обстежених хворих установлена поширеність кандидозу СХ у 0,32 % (n = 281) [17]. За результатами індійських учених, які провели обстеження 1868 пацієнтів без визнаних імунокомпрометуючих захворювань, кандидозний езофагіт виявлений у 8,7 % випадків (n = 163) [18]. Частота виявлення C. аlbicans, як і при ОФК, посідала провідне місце у випадках кандидозу СХ і становила від 52,1 до 90,5 % [15, 18].

На сьогодні кандидозне ураження ШКТ найчастіше пов’язують з імунодефіцитними станами, такими як ВІЛ, у межах опортуністичної інфекції, що розвивається лише за умов вираженого імунодефіциту. Поширеність кандидозного ураження у таких хворих значна, проте актуальною є ця проблема і для хворих, не інфікованих ВІЛ. За результатами японських дослідників, останніми десятиріччями спостерігаються протилежні тенденції щодо частоти виявлення цього захворювання: у ВІЛ-інфікованих з 2002 до 2014 року частота кандидозного езофагіту знижувалася з 13,6 до 9,0 % (р = 0,097), тоді як у не інфікованих ВІЛ, навпаки, зростала з 0,6 до 2,5 % (р < 0,01) [13]. Окрім ВІЛ-інфекції серед факторів ризику розвитку кандидозного ураження СО ВВТТ розглядають і цілу низку інших (табл. 1).

Так, наведені дані результатів досліджень за останні роки дозволяють виділити серед факторів ризику кандидозу два види факторів макроорганізму: які можливо модифікувати (низький рівень оральної гігієни порожнини рота, низький рівень харчування, такі шкідливі звички, як паління, зловживання алкоголем) і які не піддаються модифікації (похилий вік хворого, ксеростомія). Привертає увагу ціла низка ятрогенних факторів ризику: попереднє хірургічне лікування, гемодіаліз, прийом пероральних гіпоглікемічних, психотропних засобів та інгаляційних стероїдів, тривале перебування у стаціонарі, застосування антибіотиків та інгібіторів протонної помпи. Причому щодо як антибіотиків, так і інгібіторів протонної помпи до цього часу немає єдиної чіткої думки як до фактора ризику. Так, на противагу результатам досліджень, викладеним вище, з розвитком кандидозу ВВТТ не виявлено асоціації прийому антибіотиків, за даними J.N. Gheno зі співавт. [25], та прийому інгібіторів протонної помпи, за даними Y. Takahashi зі співавт. [13].

Отже, кандидоз СО ВВТТ є патологією, з якою стикається у своїй практиці значна частина лікарів, проте сьогодні відсутні загальноприйняті стандарти курації цих хворих. Зрозуміло, що основним способом лікування інфекційного процесу є, безумовно, ліквідація збудника, але за умов, коли цей процес викликається умовно-патогенною флорою, не завжди вдається елімінувати патоген повністю, а певну увагу слід приділяти умовам, за яких цей інфектант набуває патогенних властивостей. Щодо етіотропного лікування орофарингеального та езофагеального кандидозу, то тактика його застосування найбільш повно відображена у XVI та XVII розділах рекомендацій Американської асоціації з вивчення інфекційних захворювань (Infectious Diseases Society of America — IDSA) 2009 та 2015 рр. із високим рівнем доказовості [30]. У рекомендаціях повністю відображені можливі засоби лікування різних форм кандидозного ураження з визначенням груп препаратів та способів дозування, терміну застосування. Окремо слід зауважити, що для лікування кандидозу СО ВВТТ практично неможливо застосовувати антифунгальні засоби, що не всмоктуються у ШКТ та не мають системної дії через їх низьку ефективність при даній формі ураження. Також важливим аспектом є відсутність в Україні ефективних засобів для лікування оральних форм кандидозу, таких як ністатин, амфотерицин В у формі для розсмоктування у ротовій порожнині, що значно обмежує можливості лікування такої патології.

Значна увага приділяється резистентності грибів до антифунгальних засобів, що зростає, зокрема, і до азольної групи препаратів. Механізми азолрезистентності пов’язані як із властивостями Candida spp. накопичувати геномні зміни, що дозволяють краще пристосовуватися до зовнішнього середовища, з подальшими змінами синтезу транскрипційних факторів та генів біосинтезу ергостерину, який є мішенню для дії азолових препаратів, так і з властивостями утворювати біоплівку [18, 31, 32]. На біоплівку C. albicans ефективно діють амфотерицин В та ехінокандини, а дія флуконазолу має дозозалежний ефект, тому при визначенні чутливості до антимікотичних препаратів дуже важливо застосовувати міжнародні стандарти з використанням еталонних методів із визначенням мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) препарату, а в клінічній практиці здійснювати дозування з урахуванням маси тіла пацієнта та дотриманням оптимальних термінів лікування [2, 33]. Особливої значимості набуває необхідність верифікації виду Candida при мікробіологічному обстеженні пацієнтів із кандидозом для призначення ефективного лікування.

Одним із найважливіших питань профілактики кандидозу СО верхнього відділу травного тракту є корекція фактора прийому антибіотиків протягом року. Так, відомо, що у клінічній практиці для усунення ризику розвитку кандидозу при прийомі антибіотиків обов’язково призначають антифунгальні препарати у відділеннях інтенсивної терапії, проте у терапевтичній практиці алгоритм запобігання розвитку кандидозу після прийому антибіотиків не визначений.

Отже, ціла низка питань щодо факторів розвитку, можливостей профілактики та тактики лікування кандидозного ураження СО ВВТТ у клінічній практиці залишається досі остаточно не визначеною.

Матеріали та методи

Виявлення факторів ризику розвитку кандидозу здійснювали шляхом анкетування 638 пацієнтів, обстежених у ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України» з 2009 по 2012 рік. Після отримання результатів зшкрібка з язика пацієнти були поділені на 3 клінічні групи: 1 групу становив 151 пацієнт з ОФК, тобто ІV ступенем масивності обсіменіння (СМО); 2 групу — 327 пацієнтів із незначним та помірним ростом грибів роду Candida (I, II та III СМО); до складу 3 групи ввійшли 160 пацієнтів із негативним результатом посіву на гриби роду Candida (0 СМО). Співвідношення чоловіків та жінок становило 2,3 : 1,8 : 1,9 у трьох групах відповідно та не мало вірогідної різниці. Також три групи були порівнянними за середнім віком пацієнтів, який становив (48,73 ± 12,71) року в 1 групі, (47,55 ± 14,15) року — у 2, (48,98 ± 12,78) — у 3. Визначені групи пацієнтів також не мали розбіжностей у морфометричному показнику індексу маси тіла, що становив у 1 групі обстежених (24,74 ± 4,95) кг/м², у 2 — (24,95 ± 4,91) кг/м², у хворих 3 групи — (25,38 ± 5,30) кг/м².

Для визначення ролі антибіотикотерапії у розвитку кандидозу ВВТТ проведено опитування та вивчення анамнестичних даних 638 пацієнтів із подальшим порівняльним аналізом частоти виявлення ОФК, у том числі залежно від проведення антифунгальної терапії при призначенні антибіотиків. При опитуванні враховувалося призначення антибіотиків протягом року до проведення обстеження. Статистична обробка даних здійснювалася з використанням статистичного пакета EZR v. 1.35 (Saitama Medical Center, Jichi Medical University, Saitama, Японія) та ліцензійної версії Statistica 12. Для статистичного аналізу даних використовували дескриптивну статистику; порівняння середніх значень змінних здійснювали за допомогою параметричних методів (t-критерію Стьюдента) за нормального розподілу даних ознак. Відповідність виду розподілу ознак закону нормального розподілення перевіряли за допомогою методу Шапіро — Уїлка. В інших випадках застосовували непараметричний метод (U-критерій Манна — Уїтні). Оцінку вірогідності відмінностей якісних ознак у групах проводили з використанням критерію χ². Статистична значимість різниці оцінювалась на рівні значущості — р = 0,05. При оцінці трьох та більше груп використано дисперсійний аналіз, множинні порівняння проводили з урахуванням поправки Бонферроні або t-критерію Даннета, критерію Краскела — Уолліса та критерію Данна — для непараметричних. Для якісних ознак порівняння трьох груп проводили з використанням поправки Бонферроні.

Результати та обговорення

Для проведення дослідження в анкету хворих включено найбільш часті фактори ризику, з якими пов’язують розвиток ОФК у літературних джерелах. Результати наведені в табл. 2.

Аналіз отриманих даних вказує на наявність певних факторів ризику розвитку ОФК в обстежених хворих, серед яких найбільш істотним є прийом антибіотиків протягом року, на який пацієнти 1 групи вказували частіше в 1,4 раза порівняно з пацієнтами 2 групи (р < 0,01). При цьому частота прийому антибіотиків між пацієнтами 2 та 3 групи вірогідно не відрізнялася. Майже удвічі частіше палили пацієнти з IV СМО порівняно з пацієнтами без виявлення грибів у ротовій порожнині (р < 0,05). Від анемії страждали близько п’ятої частини пацієнтів 1 групи, що майже удвічі більше порівняно з пацієнтами 3 групи (р < 0,05). Привертає увагу тенденція до збільшення частоти патології щитоподібної залози у хворих 1 групи порівняно з пацієнтами 2 групи (χ² = 0,055; p > 0,05), при цьому частота її серед пацієнтів 2 і 3 груп майже не розрізнялась — 20,13 і 20,37 %. Усупереч очікуванням такий фактор ризику, як носіння зубних протезів, лише мав тенденцію до збільшення в пацієнтів з ОФК в 1,5 раза (χ² = 0,092; p > 0,05).

В обстежених пацієнтів не було вірогідних відмінностей щодо впливу цукрового діабету та прийому глюкокортикостероїдів на виявлення грибкової флори на СО ротової порожнини, але це не дозволяє стверджувати про його відсутність, оскільки такий факт може бути пов’язаний із надто малою кількістю пацієнтів із такою патологією.

Прийом антисекреторних препаратів у хворих не став одним із факторів, що впливає на розвиток кандидозу, оскільки пацієнти всіх трьох груп застосовували їх з однаковою частотою. Аналіз проводився з урахуванням групи антисекреторних засобів — Н₂-блокатори або інгібітори протонної помпи, проте частота їх вживання також не мала вірогідних відмінностей по групах і становила для Н₂-блокаторів 20,5; 23,7 і 22,5 % відповідно, а для інгібіторів протонної помпи — 39,1; 40,9 і 45,6 % відповідно.

Прогностична оцінка ймовірності виявлення незначного/помірного росту грибів роду Candida порівняно з групою без виявлення грибів за оцінкою відношення шансів (ВШ) виявила лише тенденцію щодо такого фактора ризику, як паління (рис. 1).

Аналіз щодо виявлення ОФК встановив більш істотні відмінності між групами 1 і 3 (рис. 2). За наведеними даними, прогностично значимими факторами розвитку ОФК є прийом антибіотиків протягом року, паління, носіння зубних протезів, наявність кандидозного вульвовагініту у жінок, а також супутня патологія щитоподібної залози (ЩЗ) та анемія.

Оцінка шансів розвитку ОФК за наявності визначених прогностичних ознак при порівнянні з групою із незначним/помірним СМО показала відмінності щодо таких прогностичних факторів, як прийом антибіотиків протягом року (відношення шансів 2,06; 95% ДІ 1,39–3,06) та патологія ЩЗ (ВШ 1,57; 95% ДІ 1,01–2,45) (рис. 3).

Отже, шляхом проведення аналізу за оцінкою відношення шансів визначено основні прогностичні критерії щодо розвитку ОФК в обстежених хворих, серед яких провідним є прийом антибіотиків протягом року, роль якого не зменшується як при порівнянні 1 групи із групою пацієнтів без виявлення грибів на СО, так і з групою із незначним/помірним кандидозом. Такі фактори, як паління, носіння зубних протезів, наявність кандидозного вульвовагініту у жінок, також збільшують шанси його виявлення. Привертає увагу істотний внесок анемії та патології щитоподібної залози у формування ОФК.

На підставі отриманих даних та після їх статистичної обробки сформовано анкету для визначення ризику виявлення орофарингеального кандидозу, що може бути застосована на різних етапах лікування пацієнта (табл. 3).

Для визначення групи високого ризику розвитку ОФК сума досліджуваних клінічних та прогностичних критеріїв повинна перевищувати 12 (ΣПК > 12). Пацієнти, в яких сума наявності клінічних і прогностичних критеріїв ОФК буде у межах 6 < ΣПК < 12, матимуть помірний ризик його виявлення, а з рівнем ΣПК < 6 — низький.

Дана модель апробована на масиві хворих, діагноcтична чутливість становила 83,3 %, ДІ 75,9–88,8 %, специфічність — 75,1 %, ДІ 70,7–79,0 %. Ефективність моделі — інтегральна оцінка запропонованого скринінгового тесту — становила 77,0 %, ДІ 73,3–80,4 %.

Нами проведено опитування та вивчення анамнестичних даних 638 пацієнтів із подальшим порівняльним аналізом частоти виявлення ОФК у пацієнтів залежно від проведення антифунгальної терапії при призначенні антибіотиків. Згідно з отриманими даними, усього прийом антибіотиків протягом року в анамнезі відмітили 332 пацієнти. Розподіл ступенів масивності кандидного обсіменіння залежно від проведення антибіотикотерапії в анамнезі поданий на рис. 4.

Отримані дані свідчать, що прийом антибіотиків навіть протягом року вірогідно збільшує частоту виявлення ОФК.

У 291 особи з тих, кому призначалися антибіотики, вивчені дані щодо проведення антифунгальної терапії. Як з’ясувалося, у 199 осіб (68,4 %) при проведенні антибіотикотерапії призначалися антифунгальні засоби. Розподіл частоти різних СМО у хворих цієї групи залежно від призначення антифунгального лікування поданий на рис. 5.

Згідно з наведеними даними, призначена супутня антифунгальна терапія у пацієнтів не впливала на частоту виявлення ОФК, як і не збільшувала частоту реєстрації відсутності росту грибів. Проте аналіз якості антимікотичної терапії показав, що дози та термін призначення системних антимікотиків не відповідали міжнародним рекомендаціям. Часто призначалися препарати, що не всмоктуються у ШКТ, діють лише у просвіті кишки та не здатні накопичуватися у СО (наприклад, натаміцин, ністатин), що не є доцільним у лікуванні кандидозу СО ВВТТ. Дози та тривалість призначених системних антимікотиків також не відповідали рекомендованим. Такі дані додатково свідчать про відсутність єдиного підходу до тактики ведення хворих із кандидозним ураженням СО ВВТТ.

Зважаючи на вищевикладені дані, на наш погляд, оптимальної тактики ведення хворого можливо досягти через застосування розробленої діагностичної анкети з визначенням пацієнтів із високим ризиком розвитку ОФК (табл. 3) для їх подальшого ретельного нагляду. Слід брати до уваги те, що одночасне призначення флуконазолу і кларитроміцину, що застосовується у схемах ерадикаційної терапії, призводить до подовження QT-інтервалу, що потребує застосування альтернативних схем лікування, а застосування флуконазолу та інгібіторів протонної помпи (омепразолу, пантопразолу) зумовлює підвищення рівня ефекту та збільшує ризик розвитку небажаних побічних явищ останніх внаслідок впливу на метаболізм печінкового ензиму CYP2C19.

Отже, з огляду на ризик розвитку небажаних фармакологічних реакцій при одночасному застосуванні деяких антибіотиків та антифунгальних засобів для уникнення поліпрагмазії слід призначати антифунгальну терапію лише пацієнтам із верифікованим відповідно до мікробіологічного дослідження діагнозом з призначенням адекватних доз системних антигрибкових засобів.

Висновки

1. При встановленні діагнозу кандидозу верхнього відділу травного тракту слід брати до уваги наявність факторів ризику та коморбідної патології, за наявності яких ризик виявлення даної нозології значно збільшується.

2. Застосування розробленої діагностичної анкети дозволяє визначити групу пацієнтів високого, помірного та низького ризику наявності орофарингеального кандидозу.

3. Антибіотикотерапія є додатковим фактором ризику розвитку орофарингеального кандидозу, що потребує клінічного нагляду та мікробіологічної верифікації діагнозу після її проведення у пацієнтів групи середнього та високого ризику розвитку кандидозу для подальшого проведення антигрибкового лікування.

4. Оптимальною терапевтичною тактикою є застосування системних антигрибкових засобів згідно з міжнародними рекомендаціями при одночасній корекції факторів ризику, що піддаються модифікації.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.