Журнал "Гастроэнтерология" Том 53, №2, 2019

Вступ

Актуальність проблеми лікування кислотозалежних захворювань (КЗЗ) зумовлена значним поширенням цієї групи нозологій у структурі захворювань шлунково-кишкового тракту. До них відносять гастроезофагеальну рефлюксну хворобу (ГЕРХ), пептичні виразки шлунка й дванадцятипалої кишки, симптоматичні ерозії й виразки, невиразкову диспепсію, гастропатію, зумовлену нестероїдними протизапальними засобами. Також до рідкісних причин КЗЗ належать стани з патологічною гіперсекрецією (синдром Золлінгера — Еллісона, гіперкальціємія, системний мастоцитоз, ідіопатична гіперсекреція).

Тривалий перебіг, затяжні загострення, а також ускладнення основного захворювання, що виникають досить часто, зумовлюють суттєве зниження якості життя цієї категорії пацієнтів.

Незважаючи на різний етіопатогенез, усі ці захворювання об’єднує одна спільна риса — залежність перебігу від продукування кислоти в шлунку. Гальмування кислотопродукції є основним напрямком лікувальної тактики й у більшості випадків дозволяє зменшити клінічні прояви й покращити об’єктивні показники.

Значним досягненням останніх десятиліть стало застосування інгібіторів протонної помпи (ІПП). Поява саме цієї групи препаратів дозволила значно підвищити ефективність лікування КЗЗ.

На сьогодні ІПП залишаються безумовними лідерами серед антисекреторних засобів. Розподіляються вони таким чином [1]:

1. Традиційні ІПП І покоління: омепразол, лансопразол.

2. Традиційні ІПП ІІ покоління: пантопразол, рабепразол.

3. Препарати негайного вивільнення (ІПП + гідрокарбонат натрію).

4. Ізомерні форми ІПП: езомепразол.

5. Ізомерні форми ІПП із модифікованим двофазним пролонгованим вивільненням: декслансопразол.

6. Комбіновані препарати: ІПП + Н₂-гістаміноблокатори.

7. Нові бензимідазолові й небензимідазолові ІПП (ілапразол, тенатопразол).

8. К⁺-конкурентні блокатори кислоти (вонопразан).

Останні три групи на даний час не представлені в Україні.

Основою механізму їх дії є блокада Н⁺/К⁺-АТФази (протонного насосу, або протонної помпи), що вбудована в апікальну мембрану парієтальних клітин. Протонний насос транспортує К⁺-іони всередину клітини, а Н⁺-іони — назовні, що приводить до секреції соляної кислоти. ІПП належать до похідних бензимідазолу [2, 3]. Самі вони не є активними субстанціями, але при накопиченні в секреторних канальцях парієтальної клітини вони перетворюються в сульфонамідні похідні, що утворюють ковалентні зв’язки з SH-групами Н⁺/К⁺-АТФази і таким чином гальмують активність даного ферменту. З огляду на механізм дії антисекреторна ефективність ІПП визначається:

1) станом Н⁺/К⁺-АТФази (кількість активних помп, швидкість їх оновлення);

2) площею під кривою, що описує залежність концентрації препарату в крові від часу (AUC — area under curve);

3) функцією біодоступності й дозою.

Отже, при першому прийомі всіх традиційних ІПП зазвичай не досягається максимальний антисекреторний ефект, тому що інгібуються не всі молекули Н⁺/К⁺-АТФази, а тільки ті, що знаходяться на секреторній мембрані. Коли інша частина, що знаходиться в цитоплазмі, а також знову синтезовані молекули Н⁺/К⁺-АТФази з’являються на мембрані, то вони вступають у взаємодію з подальшими дозами ІПП, повністю реалізуючи антисекреторний ефект [4, 5]. Оскільки ІПП мають короткий період напіврозпаду, їх антисекреторний ефект розвивається порівняно повільно. У середньому до третього дня прийому ІПП заблокованими виявляються приблизно 70 % помп, тобто ці препарати не призначені для швидкого купірування симптомів.

Отже, для лікаря головними критеріями при виборі ІПП є: час початку дії, вираженість і тривалість кислотосупресії, стійкість ефекту протягом доби, наявність різних дозувань препарату, що можуть бути використані при проведенні підтримуючого лікування.

Саме ці умови диктують необхідність синтезу й упровадження в клінічну практику нових препаратів, здатних викликати швидке й тривале пригнічення кислотопродукції.

Підвищення ефективності ІПП можливе за рахунок додавання до їх складу компонентів, що стимулюють активацію протонних помп і збільшують швидкість досягнення ефекту.

Останніми роками у світі застосовуються комбіновані препарати, що містять ІПП і натрію гідрокарбонат [1, 6, 7]. Нині в Україні використовується нова генерація комбінованих засобів, представником яких є Езолонг. Це комбінований лікарський засіб, який крім високоякісного езомепразолу (у дозуванні 20 або 40 мг) містить ще й антацид у вигляді натрію гідрокарбонату (1080 мг). Саме це поєднання робить даний препарат унікальним.

Слід зазначити, що Езолонг — це перший комбінований ІПП, що є продуктом технології стереоселективного синтезу, він являє собою оптичний моноізомер (S-ізомер) у поєднанні з натрію гідрокарбонатом (антацидом).

Особливості хімічної структури езомепразолу визначають його високу біодоступність (64 % після першого прийому і 89 % — після повторного). Дана фармакологічна властивість обумовлює його більш високу клінічну ефективність, оскільки чим вище біодоступність препарату, тим більша його кількість досягає ферменту-мішені — H⁺/K⁺-АТФази, обумовлюючи більш потужну антисекреторну дію [8–10].

У механізмі дії Езолонгу важливу роль відіграє натрію гідрокарбонат, тому що перший етап його антисекреторного ефекту пов’язаний саме з антацидом.

Спочатку натрію гідрокарбонат взаємодіє із соляною кислотою шлункового соку й викликає її нейтралізацію. Утворений у реакції нейтралізації вуглекислий газ фізіологічно розтягує стінки шлунка, збуджує рецептори його слизової оболонки, посилює виділення гастрину, у результаті чого активується велика кількість протонних помп. Далі має виробитися велика кількість соляної кислоти, проте цього не відбувається, оскільки після натрію гідрокарбонату вступає в дію езомепразол, що блокує протонні помпи в момент їх максимальної активності. Отже, потенціюється дія ІПП.

Крім того, езомепразол повністю метаболізується цитохромом Р450, але співвідношення метаболізму R- і S-ізомерів різниться. R-ізомер майже повністю метаболізується CYP2C19 (98 %), а 2 % метаболізуються за допомогою CYP3А4. Тоді як S-ізомер езомепразолу метаболізується CYP2C19 значно меншою мірою — 73 %, а 27 % метаболізуються за допомогою CYP3А4. Наслідком цього є більш низький кліренс езомепразолу. Тобто більша частка кожної дози езомепразолу залишається в кровотоці після метаболізму першого проходження, у результаті підвищується кількість препарату, що досягає Н⁺/К⁺-АТФази парієтальних клітин шлунка. Такий метаболізм езомепразолу знижує залежність його ефективності від поліморфізму CYP2C19 [11, 12].

Переваги езомепразолу в лікуванні різних кислотозалежних захворювань порівняно з іншими ІПП підтверджені рядом клінічних досліджень. Наведені вичерпні докази більш високого, ніж в інших ІПП, кислотознижувального ефекту езомепразолу в лікуванні ГЕРХ, у тому числі з ерозивними пошкодженнями слизової оболонки стравоходу. Встановлено перевагу езомепразолу над пантопразолом у підтриманні тривалого стабільного терапевтичного рівня (рН вище від 4) кислотності [13–15].

Разом з цим ІПП відіграють провідну роль у проведенні антихелікобактерної терапії. Запорукою вдалої ерадикаційної терапії є ефективна кислотосупресія. Згідно з рекомендаціями V Маастрихтського консенсусу перевага віддається більш новим інгібіторам протонної помпи: рабепразолу й езомепразолу [6].

Найбільш ефективним для дослідження кислотознижувального ефекту є застосування інтрагастрального рН-моніторингу. Дані рН кожні 2, 4, 8 секунд замірюються й фіксуються в пам’яті. У результаті вдається отримати сумарну криву рН за час вимірювання, що, у свою чергу, дозволяє визначити ступінь кислотознижувального ефекту, початок дії препарату й тривалість його дії. Отже, інтрагастральний рН-моніторинг відповідає на питання, чи є ефективним даний антисекреторний препарат.

Метою даного дослідження було визначити швидкість впливу комбінованого препарату Езолонг (езомепразол 40 мг + натрію гідрокарбонат 1080 мг) на стан шлункової кислотопродукції й ступінь її інгібування при використанні разової дози препарату.

Матеріали та методи

Під спостереження було залучено 20 пацієнтів із різними формами хронічного гастродуоденіту: 11 жінок і 9 чоловіків віком від 22 до 72 років, але переважну більшість становили особи середнього віку (65 %). Рівень кислотопродукції оцінювався за допомогою внутрішньошлункового рН-моніторингу із застосуванням ацидографа АГ-1. Далі хворі отримували разову дозу Езолонгу (40 мг) й перебували під спостереженням упродовж 3 годин.

Дані рН інтерпретувалися з урахуванням відповідних функціональних інтервалів (ФІ): ФІ 0 (анацидність) — при рН > 7,0; ФІ 1 (гіпоацидність виражена) — при рН = 3,6–6,9; ФІ 2 (гіпоацидність помірна) — при рН = 2,3–3,5; ФІ 3 (нормацидність) — при рН = 1,6–2,2; ФІ 4 (гіперацидність помірна) — при рН = 1,3–1,5; ФІ 5 (гіперацидність виражена) — при рН = 0,8–1,2. До уваги бралися мінімальне, максимальне й середнє значення рН.

Враховували також тривалість латентного періоду — час, що минав після прийому разової дози Езолонгу до моменту підвищення рН понад 4. Статистична обробка отриманих результатів проводилась за допомогою програми Excel. Розраховувалась середня арифметична величина (М), її похибка (m). Вірогідність різниці середніх величин оцінювали за критерієм Стьюдента, різницю вважали вірогідною при р < 0,05.

Результати та обговорення

У результаті проведеного дослідження виявлено, що в залучених до дослідження хворих середнє значення мінімального рН перебувало в межах ФІ 4, тобто було на рівні помірної гіперацидності. У більшості пацієнтів (60 %) визначалася вихідна гіперацидність (ФІ 4–5), у решти хворих (40 %) вихідні дані рН були на рівні нормоацидності.

Проаналізувавши швидкість антисекреторної дії разової дози Езолонгу, виявили, що в 95 % хворих прийом даного препарату приводить до підвищення рівня інтрагастрального рН до гіпоацидних цифр (від 3,0 до 7,8), у деяких пацієнтів відзначаються навіть анацидні значення рН (рис. 1, 2).

Як видно з наведеного прикладу, прийом Езолонгу характеризується вираженим зниженням кислотоутворювальної функції шлунка й практично повною відсутністю латентного періоду, тобто він здатен діяти майже негайно.

Отже, зважаючи на отримані дані, слід зауважити, що разова доза Езолонгу (40 мг) у більшості хворих призводить до швидкого й стабільного підвищення рН, що проявляється миттєвим зникненням печії й суттєвим зменшенням інтенсивності больового синдрому.

Поряд із цим дуже важливим є аналіз середнього рН і середньої тривалості латентного періоду, оскільки в разі підвищення середнього рН більше від 4 створюються найсприятливіші умови для досягнення клініко-ендоскопічної ремісії. Із цією метою оцінювали динаміку рН шлунка при 3-годинному моніторуванні.

Зміни рН при прийомі разової дози Езолонгу протягом 3-годинного спостереження:

— середнє значення мінімального рН до прийому Езолонгу — (1,63 ± 0,08);

— середнє значення максимального рН після прийому Езолонгу — (6,80 ± 0,05);

— середнє значення мінімального рН після прийому Езолонгу — (3,8 ± 0,2);

— середня тривалість латентного періоду — (0,06 ± ± 0,02) год.

Аналіз показників середнього рН засвідчив, що в більшості пацієнтів (80 %) рівень середнього рН після прийому разової дози Езолонгу досяг вираженої гіпоацидності (ФІ 1), середнє значення мінімального рН відповідало ФІ 2 — помірній гіпоацидності. Лише в 1 (5 %) хворого вірогідного зниження рН не було отримано, що, імовірно, може бути проявом індивідуальної особливості реагування на ІПП.

Також привертає увагу миттєвий початок дії даного препарату. Середня тривалість латентного періоду дорівнює (0,06 ± 0,02) год.

Висновки

Згідно з отриманими нами даними, Езолонг є високоефективним засобом, якому притаманний негайний початок дії, стійкий і потужний антисекреторний ефект, що є необхідним для успішного лікування КЗЗ й обумовлює доцільність його застосування в клінічній практиці.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.