Журнал "Гастроэнтерология" Том 53, №2, 2019

Вступ

В-клітинна хронічна лімфоцитарна лейкемія (В-ХЛЛ) належить до однієї із найбільш поширених форм гемобластозів у віковому діапазоні старше від 50 років, що займає до 30 % у структурі онкогематологічних захворювань у країнах Європи та Північної Америки [1, 3, 7]. За даними реєстрів, у країнах Європи захворюваність на ХЛЛ коливається у діапазоні 1,8–3,0 на 100 000 населення із фіксацією до 10 000 нових випадків на рік [7, 11]. У США захворюваність на ХЛЛ становить 3,5 на 100 000 населення: 5,0 — для чоловіків і 2,5 — для жінок [1, 7, 9, 11]. Щорічно кількість вперше встановлених випадків ХЛЛ у США досягає 15 000 [1, 10].

В-ХЛЛ виявляють переважно в осіб старшої вікової групи. Досить рідко вперше встановлюють діагноз В-ХЛЛ в осіб молодше за 50 років. Для даного захворювання характерна наявність сімейної схильності, що підтверджується зростанням імовірності розвитку як ХЛЛ, так і інших хронічних лімфопроліферативних захворювань у 3 рази для близьких родичів [1, 3].

Для В-ХЛЛ характерний доброякісний перебіг захворювання та повільне прогресування, що зумовлює тактику очікування [3, 12, 14]. Виживаність пацієнтів із В-ХЛЛ на ранніх стадіях захворювання у віковому діапазоні 60–70 років не відрізняється від такої у загальній популяції [3, 12, 13]. За даними окремого метааналізу [3], не було виявлено статистично значущих відмінностей показника виживаності між пацієнтами із В-ХЛЛ, яким було розпочато хіміотерапію (ХТ) одразу після встановлення діагнозу, порівняно із хворими, які отримали специфічне лікування після появи значних ознак прогресії захворювання. Проте у даному метааналізі не було враховано розподіл пацієнтів за факторами ризику, що, безумовно, могло б вплинути на отримані результати.

Згідно з сучасними уявленнями, на вибір тактики ведення пацієнтів із В-ХЛЛ впливає ряд факторів: поширеність пухлинного процесу та біологічні особливості пухлини, вік хворого, наявність симптомів прогресії захворювання, супутні захворювання, що можуть обмежувати можливості призначення адекватних схем і доз ХТ [3, 6, 8, 12, 13, 15]. З нашої точки зору, даний перелік несприятливих факторів відсутності відповіді на специфічне лікування має вагоме значення у прогнозуванні ймовірності порушень функціональних печінкових тестів у даної категорії хворих [5]. Онкогематологічні захворювання характеризуються наявністю численних механізмів формування уражень печінки, найбільш значущими із них вважають токсичний вплив цитостатиків, пухлинну інфільтрацію, інтоксикацію, метаболічні порушення [2, 4]. Отже, більшість досліджень відводить провідне місце за значенням саме ХТ. За нашими спостереженнями, введення цитостатичних препаратів у хворих на В-ХЛЛ не завжди супроводжується розвитком порушень печінкових тестів [5]. Даний факт обумовлює необхідність подальших клінічних досліджень, що дозволить виявити як основні клінічні характеристики гепатотоксичних реакцій на фоні ХТ В-ХЛЛ, так і оцінити фактори негативного прогнозу формування уражень печінки.

Мета — оцінити ризик розвитку і характер порушень печінкових тестів у хворих на В-ХЛЛ в динаміці цитостатичної терапії.

Матеріали та методи

Обстежено 76 хворих на В-ХЛЛ, які перебували на стаціонарному лікуванні у гематологічному відділенні Полтавської обласної клiнiчної лікарні ім. М.В. Скліфосовського з 2013 по 2017 рік. Співвідношення чоловіків і жінок становило 44 (57,9 %)/32 (42,1 %) особи. Середній вік обстежених хворих — (66,81 ± 12,50) року. Діагноз В-ХЛЛ, показання до цитостатичної терапії, критерії відповіді на ХТ було встановлено відповідно до наказу МОЗ України від 12.05.2016 № 439. З метою визначення стадії В-ХЛЛ користувались загальновизнаними класифікаціями K. Rai (1975, 1987) та J. Binet (1981, 2006). До дослідження включені пацієнти, в яких вперше зафіксовані ознаки прогресії захворювання, що відповідають критеріям до початку проведення ХТ. Пацієнтам призначали цитостатичну терапію згідно з режимом FC (флударабін 25 мг/м² — 1–3 дні, циклофосфан 300 мг/м² — 1–3 дні). Оцінку стану хворих проводили двічі: перед початком ХТ та після двох курсів FC. Клінічно визначали наявність гіперпластичного синдрому: лімфаденопатія більше від 3 см та/або збільшення розмірів печінки понад 5 см нижче краю реберної дуги та/або селезінки більше від 10 см нижче краю реберної дуги. Виконували загальноклінічний і біохімічний аналіз крові на аналізаторі. У гемограмі оцінювали наявність гіперлейкоцитозу більше 100 × 10⁹/л. У сироватці крові визначали наступні показники: активність аланінової (АЛТ) та аспарагінової (АСТ) амінотрансфераз, гаммаглутамілтранспептидази (ГГТП), вміст загального білірубіну та його фракцій, загального білка, сечовини. Оцінку тяжкості гепатотоксичних реакцій проводили відповідно до критеріїв Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.02.

До дослідження не включали хворих із загальним станом за ECOG ІІІ і ІV, наявністю автоімунної гемолітичної анемії, хронічного вірусного гепатиту В та/або С та інших хронічних дифузних захворювань печінки.

Групу практично здорових становили 22 особи, віком (26,5 ± 4,1) року, із них 12 чоловіків та 10 жінок.

Отримані результати обробляли методом варіаційної статистики Стьюдента — Фішера. З метою аналізу вірогідності використовували таблиці критичних точок розподілу Стьюдента за критеріями t i р. Проводили підрахунок середнього значення для кожного варіаційного ряду (М), середньоквадратичного відхилення (m). З метою визначення непараметричних результатів дослідження застосовували розрахунок за Вілкоксоном. З метою оцінки відносного ризику розраховували відношення ризиків (RR) та його 95% довірчий інтервал (ДІ). Розрахунок відношення ризиків виконували за формулою: RR = A(C + D) / C(A + B), де А, В, С, D — кількість спостережень в осередках таблиці сполучення. Статистична обробка показників проводилась на персональному комп’ютері Pentium 4 з використанням таблиць Excel Microsoft Office — 2000 (США). Відмінності розцінювались як статистично значущі при р < 0,05.

Результати та обговорення

Під час первинного обстеження визначено розподіл пацієнтів за стадією В-ХЛЛ згідно з класифікаціями Rai і Binet. Стадії В-ХЛЛ ІV за Rai та С за Binet належать до групи негативного прогнозу захворювання із очікуваним низьким рівнем відповіді на ХТ, медіаною виживаності пацієнтів 1,5–2 роки. З нашої точки зору, саме дана категорія хворих на В-ХЛЛ може становити групу ризику за ймовірністю розвитку гепатотоксичних реакцій. Виявлено, що ІV (С) стадія за Rai, Binet мала місце у 19 (25 %) обстежених пацієнтів, які первинно потребували ХТ (табл. 1).

Під час клінічної оцінки стану пацієнтів перед початком ХТ гіперпластичний синдром виявлено у 12 (15,8 %) осіб, із них у 5 — лімфаденопатія (розмір лімфовузлів більше від 3 см), у 4 — гепатоспленомегалія (печінка більше від 5 см нижче краю реберної дуги та/або селезінка більше від 10 см нижче краю реберної дуги) і у 3 — поєднання лімфаденопатії і гепатоспленомегалії. За даними гемограми, гіперлейкоцитоз із рівнем лейкоцитів понад 100 × 10⁹/л мав місце в 11 (14,5 %) пацієнтів, середній показник лейкоцитів становив (69,24 ± 14,79) × 10⁹/л.

Після проведення двох курсів ХТ, згідно з режимом FC, на 56-й день критерії повної відповіді були зареєстровані у 52 (68,4 %) хворих, часткова відповідь — у 14 (18,4 %), прогресія захворювання — у 10 (13,2 %) пацієнтів. Важливо, що фактори негативного прогнозу, які були виявлені під час первинного обстеження пацієнтів, впливали на результати проведеного специфічного лікування. Так, ІV (С) стадія за Rai, Binet була зафіксована у 7 (13,4 %) хворих, які отримали повну відповідь на лікування, та у 5 (36,7 %) і 7 (70 %) пацієнтів із частковою відповіддю та відсутністю відповіді на ХТ відповідно. Отже, наявність ІV (С) стадії за Rai, Binet у хворих на В-ХЛЛ чітко асоціюється із зростанням ризику не отримати відповіді на лікування (RR 0,53; 95% ДІ 0,31–0,90; р < 0,05). Гіперпластичний синдром мав місце у 2 (3,8 %) хворих, у яких досягнуто повної відповіді на ХТ, і у 3 (21,4 %) та 7 (70 %) пацієнтів із частковою відповіддю та відсутністю відповіді на ХТ відповідно. Тобто великий об’єм пухлинної маси у хворих на В-ХЛЛ з гіперпластичним синдромом супроводжується вірогідним ризиком відсутності ефективності ХТ (RR 0,23; 95% ДІ 0,07–0,80; р < 0,05). Паралельно гіперлейкоцитоз у загальному аналізі крові під час первинного обстеження хворих на В-ХЛЛ виявлено у 3 (5,8 %) пацієнтів, які досягли ремісії, і у 4 (28,6 %) і 4 (40 %) хворих із частковою відповіддю та відсутністю відповіді на ХТ відповідно. Таким чином, гіперлейкоцитоз вірогідно не збільшує ризик не досягти ремісії В-ХЛЛ під час проведення ХТ (RR 0,48; 95% ДІ 0,20–1,13; р > 0,05).

Під час первинної оцінки показників біохімічної панелі у хворих на В-ХЛЛ статистично значущих відхилень порівняно із показниками практично здорових осіб не виявлено, окрім зареєстрованого зростання у 2 рази рівня сечовини в сироватці крові пацієнтів порівняно із практично здоровими (р < 0,05) (табл. 2). Проте, згідно із критеріями CTCAE, на фоні розгорнутої клінічної картини В-ХЛЛ перед початком ХТ у 21 (27,6 %) пацієнта мало місце зростання активності АЛТ, що у 14 із них супроводжувалось збільшенням активності АСТ у сироватці крові, у 20 (26,3 %) пацієнтів зареєстровано підвищення рівня загального білірубіну та його фракцій у рівномірному співвідношенні, у 2 (2,6 %) — зниження показника загального білка, у 18 (23,7 %) хворих — збільшення рівня сечовини в сироватці крові. Важливо зазначити, що відхилення від норми показників біохімічної панелі не поєднувались і за тяжкістю не перевищували І ступінь. Таким чином, загальна кількість хворих на В-ХЛЛ, які мали порушення печінкових тестів, становила 59 (77,6 %), із них за класифікацією Rai 17 хворих мали ІІ стадію, 23 — ІІІ стадію і 19 пацієнтів — ІV стадію, це 53,1 % — з повною відповіддю, 92 % — з частковою і 100 % — з відсутністю відповіді. Отже, ризик формування гепатотоксичних реакцій асоціюється із ступенем тяжкості основного онкогематологічного захворювання, а саме із ІІІ стадією (RR 1,96; 95% ДІ 1,33–2,88; р < 0,05) і ІV стадією (RR 2,13; 95% ДІ 1,47–3,08; р < 0,05) порівняно із ІІ стадією за Rai.

Після проведення двох курсів ХТ в обстежених пацієнтів статистично значущих відхилень показників біохімічного аналізу крові не виявлено, мала місце помірна тенденція до зростання активності АЛТ і АСТ в 1,5 і 1,2 раза відповідно порівняно із первинним обстеженням пацієнтів (р > 0,05) (табл. 2). Паралельно відмічена тенденція до зменшення рівня загального білірубіну і сечовини сироватки крові хворих в 1,1 і 1,5 раза відповідно відносно показників до ХТ (р > 0,05) (табл. 2). Проте, незважаючи на загальну тенденцію до зменшення активності трансаміназ, рівня білірубіну, сечовини, у всіх хворих мала місце тенденція до збільшення активності ГГТП у сироватці крові хворих в 1,4 раза (р > 0,05) (табл. 2) порівняно із первинним обстеженням, що не залежала від ефективності ХТ. Даний факт може свідчити про наявність ризику формування холестатичного синдрому у даної категорії хворих на фоні проведення наступних курсів ХТ паралельно із зростанням кумулятивної дози цитостатиків. За CTCAE на фоні проведення двох курсів ХТ зареєстровано зменшення кількості пацієнтів із порушеннями показників біохімічної панелі. Зростання активності АЛТ виявлено у 16 (22 %) хворих, що супроводжувалось збільшенням активності АСТ у 9 пацієнтів. Підвищення рівня загального білірубіну та сечовини у сироватці крові діагностовано у 12 (15,9 %) і 8 (10,5 %) хворих відповідно. Ступінь тяжкості гепатотоксичних реакцій за показником АЛТ у 2 (2,6 %) пацієнтів досягав ІІ ступеня, решта показників знаходилась у межах І ступеня. Загальна кількість хворих на В-ХЛЛ, які мали порушення печінкових тестів, становила 36 осіб, із них 14 досягли повної ремісії, 12 — часткової відповіді, 10 — відсутність відповіді на ХТ. Тобто у групі пацієнтів, які досягли ремісії, ураження печінки виявлено тільки у 26,9 %, а серед хворих, які досягли часткової ремісії і відсутності ремісії, — у 85,7 і 100 % хворих відповідно. Таким чином, ризик формування гепатотоксичних реакцій асоціюється із низькою ефективністю ХТ, а саме досягненням часткової відповіді на специфічну терапію В-ХЛЛ (RR 3,18; 95% ДІ 1,93–5,22; р < 0,05) та збереженням ознак прогресії захворювання на фоні ХТ (RR 3,71; 95% ДІ 2,37–5,81; р < 0,05).

Отже, онкогематологічні захворювання, у тому числі і В-ХЛЛ, супроводжуються зростанням активності трансаміназ, рівня білірубіну, а також порушеннями синтетичної функції печінки, що співпадає з даними інших дослідників [2, 4]. Незважаючи на той факт, що цитостатичні препарати мають доведений ризик призводити до розвитку гепатотоксичних реакцій, на фоні призначення однієї схеми ХТ хворим на В-ХЛЛ ураження печінки чітко асоціюються з недостатньою ефективністю специфічної терапії [15]. У цьому випадку можна думати, що саме інфільтрація тканин печінки пухлиною є провідною причиною гепатотоксичних реакцій на фоні ХТ, які виявляються як порушення печінкових тестів. Дану думку підтверджують результати патоморфологічного дослідження 57 автопсійних зразків хворих онкогематологічного профілю. При хронічних лімфопроліферативних захворюваннях виявлені структурні зміни паренхіми, строми та системи мікроциркуляції печінки, зумовлені у 75 % пухлинною інфільтрацією органу, яка носила дифузно-вогнищевий характер з переважним ураженням портальних трактів [4].

Тобто пацієнти із пізніми стадіями захворювання, що супроводжуються великим об’ємом пухлинної маси і, відповідно, високим ризиком інфільтрації клітинами пухлини тканин організму, у тому числі і печінки, мають максимально високий ризик розвитку уражень гепатоцитів, який, безумовно, зростає за умов недостатньої ефективності цитостатичної терапії.

Висновки

1. У хворих на В-ХЛЛ, які мають ІV (С) стадію захворювання за Rai, Binet, вірогідно зростає ризик не отримати повної відповіді на цитостатичне лікування (RR 0,53; 95% ДІ 0,31–0,90; р < 0,05).

2. Наявність вираженого гіперпластичного синдрому чітко асоціюється із ризиком відсутності досягнення ремісії на фоні ХТ (RR 0,23; 95% ДІ 0,07–0,80; р < 0,05).

3. Імовірність ризику розвитку гепатотоксичних реакцій асоціюється із ступенем тяжкості В-ХЛЛ, а саме із ІІІ стадією (RR 1,96; 95% ДІ 1,33–2,88; р < 0,05) і ІV стадією (RR 2,13; 95% ДІ 1,47–3,08; р < 0,05) порівняно із ІІ стадією за Rai.

4. Ризик формування гепатотоксичних реакцій вірогідно зростає на фоні низької ефективності ХТ, а саме за умов досягнення часткової відповіді на специфічну терапію В-ХЛЛ (RR 3,18; 95% ДІ 1,93–5,22; р < 0,05) та збереження ознак прогресії захворювання на фоні ХТ (RR 3,71; 95% ДІ 2,37–5,81; р < 0,05).

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.