Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная и противовирусная терапия (236) 2008 (тематический номер)

Успехи фармакологии требуют от педиатров задуматься о необходимости радикального совершенствования своих профессиональных знаний об антибиотиках. От правильности наших решений нередко зависит достижение успеха в лечении инфекционной патологии. По всей видимости, уже наступил тот момент, когда к участию в борьбе с инфекцией, тем более в педиатрии, больше не имеют права быть допущенными врачи, которые недостаточно знают о современных взглядах и методах в области антибактериальной терапии.

Впечатляющие успехи, связанные с внедрением в клиническую практику антибактериальных лекарственных средств, принадлежат, вне всякого сомнения, к числу наиболее значимых достижений медицины ХХ века. Недаром ЮНЕСКО отнесла открытие пенициллина Александром Флемингом к наиболее значительным событиям прошедшего столетия. Перечень побежденных антибиотиками инфекций достаточно обширен, при этом в корне изменилось представление о «неизлечимости» микробных болезней, когда больной и врач находились в плену скромных возможностей симптоматической терапии. Сотни миллионов смертей удалось предотвратить, используя метод активного противомикробного лечения. Увеличение продолжительности жизни человека напрямую связано с внедрением антибактериальной терапии в практику здравоохранения.

К сожалению, эта слава оказала медвежью услугу. Достижения в борьбе со многими инфекциями выработали уверенность в почти безграничных возможностях антибиотиков, поэтому нередко они применяются даже при малейшем намеке на инфекцию. Среди населения, да и медиков, стало хорошим тоном не оставлять без антибиотиков ни одного состояния, сопровождающегося повышением температуры тела или покраснением слизистых оболочек. Разрабатывались программы антибиотикопрофилакти ки инфекционных заболеваний, и клинически здоровым людям назначались курсы антибактериальной терапии. Мощное действие антибиотиков, убивающих бактерии и замедляющих их рост, уменьшило количество чувствительных штаммов, приведя к распространению резистентных вариантов, пока они не превратились в преобладающих представителей микробной флоры.

Сегодня профиль чувствительности к антибиотикам бактерий на коже людей, в больницах, в жилых домах значительно отличается от профиля, который наблюдался до широкого введения антибиотиков и даже всего 10 лет назад. Мультилекарственную устойчивость обычно обнаруживают у бактерий, которые вызывают инфекц ии, а также у комменсальных организмов, колонизирующих кишечный тракт, кожу и верхние дыхательные пути человека. Резистентные бактерии — э то победители, выжившие в селекции, вызванной антибиотиками, которая происходит во всех слоях общества и во всех группах населения. Причем на фоне нерационального, огульного, непрофессионального подхода к жизненно важным лекарственным средствам возникли не отдельные штаммы, а новые расы высокоустойчивых к антибиотикам бактерий.

Антимикробные препараты являются единственным классом лекарственных средств, активность которых снижается со временем. Рост микробной резистентности к антибиотикам с полным основанием называют не иначе как «апокалипсис ХХ века». К сожалению, абсолютно нереальным представляется скорое решение этой проблемы и на старте ХХI века, поскольку микроорганизмы имеют значительное преимущество перед антибиотиками: представители микробного мира чрезвычайно быстро размножаются, что и способствует селекции штаммов с лекарственной устойчивостью.

Вышесказанное самым настоятельным образом требует от педиатров непрерывного совершенствования зна ний, касающихся вопросов антибактериальной терапии. Умение внедрять в практику современные научные технологии борьбы с инфекциями, с одной стороны, является визитной карточкой истинного профессионала, с другой — способствует повышению благосостояния и качества жизни пациентов. В контексте нынешнего состояния проблемы антибактериальной терапии очень актуально звучит крылатое выражение Парацельса: «Болезнь не может приспосабливаться к знаниям врача».

Целью настоящей работы является освещение наиболее важных в клиническом отношении вопросов, касающихся использования антибиотиков в педиатрической амбулаторной практике для лечения наиболее распространенной патологии — инфекций органов дыхания. При этом учитываются данные о частоте выделяемой флоры при заболеваниях органов дыхания во внебольничных условиях, их клиника и диагностика. Приведены также современные стандарты антибактериальной терапии различных нозологических форм инфекционной патологии органов дыхания у детей.

Классификация антимикробных средств

В классификации противомикробных средств нередко выделяют антибиотики и синтетические средства: первые являются продуктами жизнедеятельности микроорганизмов (природные антибиотики), а также химическими производными антибиотиков (полусинтетические антибиотики); вторые получены искусственным путем в результате химического синтеза. Следует отметить, что деление антибиотиков на природные и синтетические достаточно условно, например, из большого числа пенициллинов (свыше 50) только 2 являются продуктами жизнедеятельности микроорганизмов (бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин) и могут называться антибиотиками. Остальные препараты получены химическим путем в результате модификации ядра пенициллинов — 6-аминопенициллиновой кислоты (полусинтетические пенициллины).

Так же обстоит дело и с цефалоспоринами. Наряду с этим антибиотиками нередко называют препараты, полученные синтетическим методом (например, фторхинолоны). Поэтому лучше пользоваться термином «антимикробные препараты», не акцентируя внимания на способе их получения. В основу классификации антимикробных средств (табл. 1) положено химическое строение препаратов: бета-лактамные антибиотики имеют в своей молекуле бета-лактамное кольцо, макролиды — макролактонное кольцо и т.д.

Одна из классификаций антибиотиков разработана в Государственном центре по антибиотикам (С.М. Навашин, 1994), в соответствии с ней последние характеризуются по механизму действия, химической структуре, противомикробному спектру, типу действия на клетку.

Классификация антибактериальных препаратов по механизму действия:

I. Специфические ингибиторы биосинтеза клеточной стенки (пенициллины, цефалоспорины и цефамицины, ванкомицин, ристомицин, циклосерин, бацитрацин, тиенамицины и др.).

II. Препараты, нарушающие молекулярную организацию и функцию клеточных мембран (полимиксины, полиены).

III. Препараты, подавляющие синтез белка на уровне рибосом (макролиды, линкомицины, аминогликозиды, тетрациклины, левомицетин, фузидин).

IV. Ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК-полимеразы и ингибиторы, действующие на метаболизм фолиевой кислоты (рифампицины, сульфаниламиды, триметоприм, пириметамин, хлорохин).

V. Ингибиторы синтеза РНК на уровне ДНК-матрицы (актиномицины, антибиотики группы ауреоловой кислоты, 5-флюороцитозин).

VI. Ингибиторы синтеза ДНК на уровне ДНК-матрицы (митомицин С, антрациклины, стрептонигрин, блеомицины, метронидазол, нитрофураны, налидиксовая кислота, новобиоцин).

Связь антимикробного препарата с точками приложения в микробной клетке может быть прочной или непрочной, что в той или иной мере определяет степень активности данного препарата. Антимикробные средства должны обладать высокой избирательной токсичностью, т.е. они должны быть активны по отношению к микробным клеткам и безвредны для клеток больного организма. Подобная избирательная токсичность может быть реализована лишь в том случае, если активные биохимические системы микробных клеток — мишени антимикробных препаратов — отличны от подобных систем клеток макроорганизма. Селективная токсичность может носить пограничный характер, когда различия в биохимических структурах клеток организма человека и бактерии заключаются в различном положении фосфолипидов в цитоплазматической мембране.

Расширение спектра возбудителей бактериальных инфекций человека, многообразие их свойств и неодинаковое медицинское значение требуют углубления знаний о бактериях, участвующих в развитии инфекционных процессов. Это необходимо для формирования научно обоснованной врачебной тактики при классических и оппортунистических инфекциях, особенно на начальном (долабораторном) и конечном (интерпретация) этапах микробиологической диагностики, а также при выборе средств этиотропного лечения и специфической профилактики.

Острый средний отит

При встрече с больным острым средним отитом (ОСО) первым вопросом, который возникает у врача, является вообще необходимость применения антибиотикотерапии. Известно, что приблизительно в половине случаев выздоровление наступает без использования антибактериальной терапии (улучшение оттока через слуховую трубу, спиртовые капли в ухо, согревающие компрессы, продувание ушей или катетеризация, физиопроцедуры). Вопрос о назначении антибиотиков решают в зависимости от ряда факторов, основными из которых являются клиническое течение и возраст ребенка.

По данным литературы и результатам собственных исследований, бактериальная этиология острого среднего отита выявляется у 15–25 % больных детей и характеризуется наличием продуктов гнойного воспаления, а именно слизисто-гнойного отделяемого со слизистых оболочек дыхательных путей (при вирусной инфекции отделяемое серозное). О том, что поражение бактериальное, также могут свидетельствовать: длительный характер интоксикации, ее выраженность, сроки развития осложнений (более 3 дней от начала болезни), результаты лабораторных исследований (в клиническом анализе крови — лейкоцитоз, палочкоядерный нейтрофилез, увеличение СОЭ). Иногда в течение первых суток можно применять выжидательную тактику, ограничиваясь симптоматической терапией, однако если улучшения состояния не происходит в течение 24 ч, нужно назначать антибиотики.

При средней тяжести течения заболевания без выраженной интоксикации также применяют подобную тактику. Основными бактериальными возбудителями острого среднего отита у детей до 1–1,5 месяцев являются Enterоbacteriaceae и P.аerugenosa (до 60 %), K.pneumoniae и S.aureus. Пневмококк, гемофильная палочка, гемолитический стрептококк группы А встречаются одинаково часто (до 10 % больных). У детей старше 1,5 месяца причинами отита являются: в 25–50 % случаев — пневмококк (Streptococcus pneumoniae), в 15–30 % — гемофильная палочка (Haemophilus influenzae). В 20 % случаев выделяют моракселлу (M.catarrhalis), в 5–6 % — гемолитический стрептококк группы А (БГСА, S.pyogenes), в 10 % — стафилококки, энтеробактеры, синегнойную палочку и другую флору. В последнее время увеличилось число публикаций о значимости в развитии острого среднего отита хламидий. По некоторым данным, среди грудных детей и в раннем детском возрасте они составляют 8–10 %.

У новорожденных детей гнойный средний отит вызывается в основном грамотрицательной флорой семейства Entero β acteriaceае (E.coli), а также стафилококками. Основными вирусными возбудителями являются риновирусы (25–40 % всех вирусов), коронавирусы, вирусы гриппа и парагриппа. Реже встречаются респираторно-синцитиальный вирус, аденовирусы, энтеровирусы, реовирусы и пикорнавирусы. Хронический средний отит часто имеет полимикробную этиологию и вызывается 1–4 возбудителями одновременно. Основными возбудителями при хроническом среднем отите являются S.aureus, P.aeruginosa.

Выбор антибиотиков в первые несколько суток целесообразно проводить на основе данных о распространенности возбудителей в конкретном регионе и их чувствительности к антибиотику, естественно, с учетом тяжести состояния ребенка.

Рекомендации по выбору антибиотиков при впервые возникшем ОСО или у детей, не получавших антибиотики в течение предыдущих 3 мес., приведены в табл. 2.

Несколько по-иному подходят к выбору препарата у детей, недавно получавших антибактериальную терапию, часто болеющих, а также при отсутствии эффективности амоксициллина в течение 48–72 ч. Эти данные приведены в табл. 3.

Способ введения препарата и длительность антибактериальной терапии при ОСО зависят от степени тяжести клинического течения и эффективности, в особенности в первые 2–3 сут. болезни. При средней степени тяжести у детей препарат назначают только перорально; при тяжелом течении антибиотик вводят инъекционно.

Острый синусит , как правило, является осложнением респираторно-вирусной инфекции, в этиологии которой основную роль играют риновирусы, вирусы гриппа и парагриппа. Бактериальными возбудителями при остром синусите являются Streptococcus pneumoniae (30–55 %) и Haemophilus influenzae (10–20 %), гораздо реже встречаются Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Staphilococcus aureus, анаэробы. При рецидивирующем синусите чаще выделятся S.pneumoniae и H.influenzae, которые вызывают более 50 % случаев заболевания. Реже встречаются M.catarrhalis, S.pyogenes, S.aureus, анаэробы. При хроническом синусите заболевание часто имеет полимикробную этиологию и вызывается ассоциациями, включающими анаэробы (Peptostreptococcus spp., Veillonella spp., Prevotella spp., Fusobacterium spp.), Corynebacterium spp., S.pneumoniae и H.influenzae, S.aureus , грамотрицательные бактерии, грибы.

Подобные результаты получают во всем мире при корректно проведенном микробиологическом исследовании, что подразумевает получение материала путем пункции синусов, посев материала на соответствующие среды. Ведущим возбудителем является S.pneumoniae , который выделен у 53 % пациентов, второе место занимают H.influenzae и неспорообразующие анаэробы.

Показанием к антибактериальной терапии острого синусита (табл. 4, 5) является развитие бактериального гнойно-воспалительного процесса в околоносовых пазухах, что обычно отмечается на 5–6-й день ОРВИ и клинически проявляется ухудшением состояния больного, нарастанием интоксикации, затруднением носового дыхания, повторными подъемами температуры, появлением гнойного отделяемого из носа. Бактериальная этиология острого синусита выявлена нами у 8 % больных. Диагноз подтверждался данными визуального осмотра, риноскопии (гиперемия и отек слизистой оболочки носа, гнойное отделяемое в носовых ходах), рентгенологического исследования пазух носа, где выявлялись признаки воспаления слизистой оболочки (утолщение ее до 6 мм и более, затемнение пазухи или пазух, появление уровня экссудата).

Среди бактериальных возбудителей острого тонзиллита (ангины) наибольшее значение имеет β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА). Гораздо реже острый тонзиллит вызывают стрептококки группы С и G, Arcanobacterium haemolyticum, Corynebacterium diphtheria (дифтерии), анаэробы и спирохеты (ангина Симановского, Плаута — Венсана), крайне редко — микоплазмы и хламидии. Причиной острого тонзиллита могут быть аденовирусы, риновирус, коронавирус, вирусы гриппа и парагриппа, вирус Эпштейна — Барр, вирус Коксаки А и др. БГСА отличается высокой чувствительностью к пенициллинам и цефалоспоринам. Бета-лактамы остаются единственным классом антибиотиков, к которым у БГСА не развилась резистентность.

Антибактериальная терапия оправданна только при известной и предполагаемой стрептококковой этиологии острого тонзиллита. Необоснованная антибактериальная терапия способствует развитию резистентности к антибиотикам, а также может осложняться нежелательными лекарственными реакциями. Антибактериальная терапия может быть начата до получения результатов бактериологического исследования при наличии эпидемиологических и клинических данных, указывающих на стрептококковую этиологию острого тонзиллита. С учетом высокой чувствительности БГСА к бета-лактамам препаратом I ряда (выбора) для лечения острого стрептококкового тонзиллита является пенициллин (феноксиметилпенициллин). Реже применяют пероральные цефалоспорины. У пациентов с аллергией на бета-лактамы следует применять макролиды или линкозамиды. Рекомендуемые препараты, дозы и схемы приема представлены в табл. 6.

Острый (простой) бронхит — заболевание в основном вирусное. Лишь в 5–15 % случаев у детей дошкольного и школьного возраста, особенно в осенний период, лечение бронхита антибиотиками оправданно — это бронхиты, вызванные хламидиями, микоплазмой. Поскольку в большинстве случаев этиология бронхитов (в том числе обструктивных у детей раннего возраста) вирусная, их антибактериальное лечение не показано. Во время вирусного бронхита, как и при любом ОРВИ, происходит неинвазивное размножение пневмококка и гемофильной палочки (но не стафилококка) в мокроте, однако, как показали контролируемые испытания, проведение антибактериального лечения никак не отражается на течении заболевания.

В большинстве случаев бактериальные осложнения развиваются быстро, уже в первый день заболевания, на фоне вызываемых вирусами нарушений мукоцилиарного клиренса (система очищения дыхательных путей) и кратковременной иммуносупрессии, так что их отсутствие в начале болезни позволяет прогнозировать гладкое дальнейшее ее течение. Антибактериальное лечение показано при двух формах бронхита. У дошкольников и школьников в период эпидемического подъема хламидийной и микоплазменной инфекций бронхиты поддаются лечению макролидами.

У части больных при отсутствии бактериальных заболеваний все-таки нельзя снять подозрение на наличие бактериального осложнения, прежде всего пневмонии. Поэтому назначение антибактериальных средств оправданно и при наличии одного или нескольких следующих признаков:

— температура выше 38 °С более 3 дней;

— одышка в отсутствие бронхиальной обструкции: у детей до 2 мес. при наличии более 60 вдохов в 1 мин, у детей 3–12 мес. — более 50 и у детей 1–3 лет — более 40;

— втяжение уступчивых мест грудной клетки или кряхтящее дыхание в отсутствие бронхиальной обструкции;

— выраженный токсикоз;

— лейкоцитоз > 12 000 в 1 мкл, > 5 % палочкоядерных, СОЭ > 20 мм/час.

Показанием к назначению антибиотиков следует также считать клинические признаки, указывающие на бактериальную природу воспалительного процесса (слизисто-гнойный и гнойный характер мокроты) в совокупности с выраженной интоксикацией. Затяжное течение заболевания, особенно при подозрении на внутриклеточную природу возбудителя, также является показанием к проведению антибактериальной терапии. Из бактерий у половины больных острым бронхитом детей обнаруживают пневмококк, в остальных случаях — гемофильную палочку либо другие стрептококки или моракселлу. Поэтому при обоснованном клиническом подозрении на бактериальный пневмонический процесс, вызываемый чаще пневмококком, назначаются амоксициллин, флемоксин, защищенные пенициллины, пероральные цефалоспорины II поколения или макролиды, при атипичной флоре (хламидии, микоплазма) — макролиды, у детей старшего возраста — тетрациклины (юнидокс солютаб).

Внебольничная пневмония у детей — это процесс, характеризующийся определенной стадийностью. Поэтому в острой стадии (которая характеризуется максимальной агрессией инфекции) пневмонии наиболее значимы антибиотики, так как в 90–96 % случаев заболевание вызвано бактериальной инфекцией. Первым шагом в лечении пневмоний всегда является решение о начале антибактериальной терапии. Выбор антибактериальных средств при установленной этиологии пневмонии может проводиться с учетом наиболее эффективных в отношении той или иной флоры антибиотиков. При этом следует учитывать региональные особенности приобретенной резистентности к антибиотикам. Во многом она обусловлена традициями антибактериальной терапии, доступностью препаратов и шаблонностью их применения.

Каждое десятилетие в связи с изменениями экологических факторов, биоценоза происходит смена лидера — возбудителя пневмонии. В 1940–1950-е гг. чаще регистрировался пневмококк, в 1960–1970-е гг. он уступил место стафилококку и стрептококку, составлявшим в этиологической структуре пневмоний около 80 %. В 80-х и начале 90-х гг. вновь возросла роль пневмококка. И в настоящее время при внебольничных инфекциях органов дыхания ведущим патогеном является S.pneumoniae. В этом плане определенный интерес представляют данные исследования материала, полученного путем трансторакальной аспирации у пациентов с пневмонией неизвестной этиологии (с отрицательными результатами традиционных методов исследования). Пневмококковая этиология была установлена у 65 % таких пациентов, что подтверждает ведущую роль S.pneumoniae в этиологии пневмоний. Вместе с тем достаточно значимое место занимают гемофильная палочка, синегнойная палочка, микоплазма, хламидии.

Основные принципы антибактериальной терапии пневмонии следующие:

— антибиотики при установленном диагнозе или при тяжелом состоянии больного назначают незамедлительно, при сомнении в диагнозе у нетяжелого больного решение принимают после рентгенографии;

— первичный выбор антибиотика проводят эмпирически, принимая во внимание этиологическую структуру «домашних» пневмоний, при наличии даже минимальных признаков бактериального токсикоза целесообразно начинать терапию с защищенных бета-лактамов (амоксиклав, аугментин и др.) или цефалоспоринов II поколения, а при атипичных пневмониях — с современных макролидов (ровамицин, кларитромицин и др.);

— макролидные антибиотики не следует назначать как препараты первого ряда при обычных, не атипичных пневмониях;

— показаниями к переходу на альтернативные препараты являются от сутствие клинического эффекта от препарата первого выбора в течение 36–48 часов при нетяжелой и 72 часов — при тяжелой пневмонии; развитие нежелательных побочных эффектов (прежде всего непереносимости — в первую очередь аллергических реакций) от препарата первого выбора;

— пневмококки устойчивы к гентамицину и другим аминогликозидам, поэтому терапия внебольничных пневмоний антибиотиками данной группы недопустима;

— при неосложненных нетяжелых пневмониях следует отдавать предпочтение назначению препаратов перорально, переходя на парентеральное введение при утяжелении течения заболевания; если терапия была начата парентерально, после снижения температуры и улучшения состояния больного следует перейти на пероральный прием антибиотика.

Следует отметить, что этиология внебольничных пневмоний во многом зависит от возраста ребенка (табл. 7). Учет данного обстоятельства может существенно сузить круг вероятных возбудителей заболевания и, что самое главное, повысить точность эмпирического выбора антибиотика.

Этиотропное лечение любого заболевания предусматривает прежде всего знание возбудителя и его чувствительности к антибиотикам, формы пневмонии (табл. 8).

Пневмониями могут болеть дети всех возрастов, однако их этиология, как было указано ранее, может в зависимости от возраста отличаться значительно. Учитывание возраста позволяет существенно сузить круг вероятных возбудителей пневмонии и тем самым повысить точность эмпирического выбора антибиотика (табл. 9, 10).

В возрастной группе 0–6 месяцев, как указывалось ранее, около 50 % пневмоний имеют внутрибольничное происхождение, тогда как внебольничные пневмонии относительно редки. Обычно они связаны с инфицированием от сибса или взрослого и развиваются на фоне респираторно-вирусной инфекции, облегчающей, очевидно, бактериальную инвазию. У 1/4 детей пневмония связана с дисфагией и рефлюксом, ведущими к привычной аспирации пищи, в 7–10 % пневмония является первой манифестацией системного заболевания, например первичного иммунодефицита или муковисцидоза. В качестве возбудителей выступают обычно золотистый стафилококк и кишечная палочка, реже — Moraxella catarrhalis. У детей с привычной аспирацией пищи более чем в половине случаев выделяются и другие представители кишечной флоры, часто с множественной устойчивостью. В первом полугодии существенна (до 20 %) роль возбудителей, вызывающих пневмонию вследствие инфицирования в перинатальном периоде. Чаще всего диагностируются хламидийные пневмонии, которые протекают как афебрильные, с диффузными изменениями на рентгенограмме.

Во втором полугодии жизни хламидийные пневмонии практически не встречаются, реже выявляются аспирационные пневмонии.

У детей от 6 месяцев до 4 лет при внебольничных бактериальных пневмониях наиболее частым возбудителем является пневмококк. Пневмококк лидирует и у более старших детей, но выделение данной возрастной группы оправданно тем, что именно в ней наблюдаются пневмонии, вызванные Haemophylus influenzae β. Рост заболеваемости пневмококковыми пневмониями начинается к концу первого года жизни, что совпадает со снижением до самых низких уровней титров противопневмококковых антител, получаемых детьми трансплацентарно. В течение 1–3-го года жизни заболеваемость пневмококковой пневмонией максимальна (13–25 случаев на 1000 детей в год), причем среди пневмоний, осложненных деструкцией легочной ткани, также преобладают пневмококковые. Тяжесть таких пневмоний может быть связана с вирулентностью серотипа, а также с отсутствием у больного типоспецифических антител до заболевания.

В дошкольном и особенно школьном возрасте возрастает значение микоплазм, обусловливающих, по разным оценкам, около половины всех пневмоний. У подростков следует учитывать возможную роль Chlamidia pneumoniae как возбудителя пневмонии (протекающей обычно с выраженными изменениями в зеве и, что характерно, с шейным негнойным лимфаденитом).

В табл. 9, 10 предлагаются общие рекомендации по выбору групп препаратов для лечения внебольничных пневмоний. Как видим, изначально парентеральные препараты рекомендуется вводить лишь детям первых 6 месяцев жизни и более старшим при осложненных формах. Во всех остальных случаях предпочтение отдается пероральным препаратам. Важно, чтобы назначаемый препарат действовал на кокковую флору как наиболее вероятную при пневмонии; поэтому, например, назначение одного аминогликозида — грубая ошибка, так как препараты этой группы не подавляют рост пневмококка.

Пенициллины занимают достойное место среди препаратов для лечения пневмоний: аминопенициллины, применяемые как внутрь, так и парентерально, доказали свою высокую эффективность. Оксациллин, напротив, должен применяться только против стафилококка, так как он почти не действует на гемофильную палочку. Детям, недавно леченным антибиотиками, лучше назначить защищенные пенициллины, например амоксициллин/клавуланат, который благодаря присутствию клавулановой кислоты устойчив к лактамазе. В отношении кокковой флоры пенициллины обладают мало зависящей от их концентрации в тканях бактерицидностью, так что дозы этих препаратов, как пра вило, не должны превышать 50– 100 мг/кг/день, а при отсутствии эффекта лучше переходить на парентеральные препараты (цефалоспорины II и III поколений).

Карбенициллин и уреидопенициллины (пиперациллин, мезлоциллин) применяют в высоких дозах (400–500 мг/кг/день) только при внутрибольничных инфекциях. Это же относится и к азтреонаму, тикарциллину, карбапенемам (меропенему и имипенему).

Макролиды обладают высокой активностью в отношении как грамположительной и грамотрицательной кокковой и бактериальной флоры, так и микоплазм и хламидий (в отношении Mycoplasma hominis активен мидекамицин). Это особенно ценно при эмпирическом выборе препарата для лечения пневмонии при отсутствии уверенности в виде возбудителя. Они хорошо накапливаются в нейтрофилах, где остаются достаточно длительно, оказывая свое бактерицидное действие. Бактерицидность этих препаратов, так же как и пенициллинов, мало зависит от их концентрации в тканях, так что с учетом умеренно длительного постантибиотического действия их можно вводить 2 раза в день (азитромицин — 1 раз в день).

Цефалоспорины при внебольничной (чувствительной) кокковой флоре не имеют преимуществ перед пенициллинами; использование пероральных форм цефалоспоринов I поколения оправдано удобством их применения и относительно низкой стоимостью, однако они не действуют на гемофильную палочку, микоплазму и хламидии, что ограничивает их применение. Цефалоспорины III поколения при кокковой инфекции могут быть малонадежными; они используются при подозрении на грамотрицательный возбудитель. Цефтриаксон обладает более широким спектром действия и вводится 1 раз в сутки. Цефтазидим и цефоперазон следует резервировать для пневмоний синегнойной этиологии. Фармакодинамика цефалоспоринов сходна с таковой пенициллинов (не зависящая от концентрации бактерицидность), так что завышать их дозы и кратность введения (более 2 раз, а для цефтриаксона — более 1 раза в день) не имеет смысла.

Аминогликозиды активны в отношении грамотрицательной флоры и стафилококка, но не действуют на пневмококки, что делает их непригодными для эмпирической монотерапии острых пневмоний. В комбинации с бета-лактамными препаратами (пенициллины, цефалоспорины) используются для лечения тяжелых пневмоний, при которых есть основание думать о грамотрицательной этиологии. Эти препараты имеют максимальную зависящую от концентрации бактерицидность и длительное постантибиотическое действие, что позволяет вводить их редко — 2 и даже 1 раз в день. Применение высоких доз аминогликозидов в тяжелых случаях внутрибольничных пневмоний, не поддающихся лечению (чаще всего клебсиеллезной этиологии), имеет целью превысить ожидаемый уровень устойчивости возбудителя, что часто дает жизнеспасительный эффект.

Метронидазол бактерициден в отношении анаэробов, в том числе бактероидов, на других пневмотропных возбудителей действия не оказывает. Рифампицин активен в отношении стафило- и пневмококков, а также гемофильной палочки, в том числе устойчивых к другим препаратам. Его применение следует ограничить только случаями внутрибольничной инфекции, что позволяет предотвратить распространение устойчивой флоры.

Тетрациклины (юнидокс, доксициклин) не используются у детей до 8 лет из-за их влияния на зубную эмаль и костную ткань. Ввиду устойчивости к этим препаратам многих кокков их используют в основном для лечения микоплазмоза и хламидиоза у подростков. Фторхинолоны (ципрофлоксацин и офлоксацин) используются только у взрослых и не рекомендованы детям ввиду возможного влияния на ростковые хрящи (в эксперименте). Эти препараты допустимо использовать у детей лишь при наиболее тяжелых резистентных инфекциях, в частности при синегнойной (например, у больных муковисцидозом). Левомицетин вызывает необратимую апластическую анемию независимо от дозы и длительности назначения. В связи с этим его рекомендуется назначать только в критических ситуациях для лечения тяжелых инфекций, вызванных Н.influenzae или полирезистентной синегнойной палочкой.

Особенности назначения препаратов недоношенным новорожденным детям. Все антибиотики, применяемые у них, можно условно разделить на две группы: препараты первого выбора (табл. 11) назначают, когда нет оснований думать о лекарственной устойчивости флоры (полусинтетические пенициллины, аминогликозиды I поколения, цефалоспорины I поколения); препараты второго выбора направлены на преодоление устойчивых штаммов (аминогликозиды и цефалоспорины III и IV поколения, современные макролиды). Существуют и препараты третьего выбора (или препараты резерва), применяемые при крайне тяжелых формах заболеваний с полирезистентной флорой (карбапенемы).

У недоношенных детей в основном сразу используются препараты второго выбора: применение антибиотиков первого ряда у них неэффективно и лишь способствует отсрочке манифестных проявлений инфекционного процесса, маскирует клинические симптомы.

Особенности дозировки антибиотиков. Дозировки используемых в неонатологии антибиотиков для недоношенных детей и кратность их введения представлены в табл. 12. Общий принцип подбора дозы для новорожденного ребенка — большее по сравнению со старшими детьми количество препарата на 1 кг массы тела — сохраняется и у недоношенных детей. Это обусловлено большим процентным содержанием воды в организме новорожденного и большей относительной поверхностью тела.

Комбинированная терапия. Комбинированная антибактериальная терапия у недоношенных детей должна проводиться с большой осторожностью; одновременное сочетание двух (очень редко — трех) антибиотиков применяется лишь у детей с тяжелыми гнойно-воспалительными процессами (прежде всего при сепсисе), вызванными смешанной флорой.

Допустимые сочетания антибиотиков у недоношенных детей при одновременном применении (Г.В. Яцык, 2000):

1. Аминогликозид + цефалоспорин.

2. Аминогликозид + пенициллин (или полусинтетические пенициллины).

3. Ампициллин + цефалоспорин (предпочтительнее цефотаксим).

4. Меропенем + цефтриаксон.

Пути и кратность введения антибиотиков недоношенному ребенку. В связи с высокой проницаемостью и ранимостью слизистой желудочно-кишечного тракта у незрелых новорожденных, а также опасностью развития дисбиоза и язвенно-некротического энтероколита пероральные антибиотики использовались ограниченно. К тому же большинство инфекционных заболеваний у недоношенных детей по тяжести состояния требуют более мощной терапии. В последние годы появились достаточно действенные антибактериальные и противогрибковые препараты для перорального применения (цефалоспорины, макролиды, защищенные пенициллины).

У новорожденных (особенно недоношенных) детей период полувыведения препаратов увеличен вследствие незрелости почек и печени. Поэтому кратность введения большинства препаратов не превышает у них 2 раз в течение суток (за исключением пенициллинов); особенно популярными в неонатологии остаются препараты пролонгированного действия (рокситромицин, цефтриаксон), допускающие однократное применение (табл. 12, 13).

Дозирование антибактериальных средств для детей различного возраста представлено в табл. 14, 15.

Не будучи врачом, но будучи гениальным философом и думающим пациентом, Вольтер сказал о медиках: «…если врачи назначают лекарства, по поводу которых они знают очень мало, тогда о больных они не знают ничего…» Именно правильный выбор этиотропной терапии при бактериальных респираторных инфекциях, а также своевременность ее назначения и рациональное использование не только повысят эффективность проводимого лечения, но и позволят предупредить развитие одного из самых страшных последствий нерационального подхода к антибиотикотерапии — резистентности инфекционных агентов к ней.