Журнал «Здоровье ребенка» Том 14, №4, 2019

Вступ

Проблема гострих захворювань органів дихання, зокрема гострого обструктивного бронхіту (ГОБ), залишається актуальною у педіатричній практиці в зв’язку зі значною поширеністю та медико-соціальною значущістю. Особливий інтерес фахівців до цієї проблеми обумовлений високою частотою формування рекурентного перебігу обструктивного бронхіту в ранньому дитячому віці. ГОБ вважається таким, що має рекурентний перебіг за наявності 3 або більше задокументованих окремих епізодів бронхообструктивного синдрому (БОС) на рік, які частіше спричинені вірусною інфекцією, за відсутності симптомів в інтеркурентному періоді [1]. У сучасній науковій літературі для визначення рекурентного обструктивного бронхіту також використовується поняття «синдром рецидивного свистячого дихання» [2].

За результатами попередніх досліджень відомо, що розвитку повторних епізодів БОС сприяють такі фактори, як обтяжений сімейний або індивідуальний алергологічний анамнез [3, 4], несприятливий перебіг анте- і перинатального періодів [5], рекурентні респіраторні інфекції [6], пасивне тютюнопаління [7]. На практиці зазначені фактори присутні не у всіх пацієнтів, що актуалізує пошук нових прогностично значущих чинників, які сприяють формуванню рекурентного БОС на тлі вірусної інфекції серед дітей раннього віку.

У сучасній літературі широко обговорюється роль вітаміну D (VD), а також значення його дефіциту в формуванні схильності дорослих та дітей до частих респіраторних захворювань [8, 9]. Встановлення нещодавно факту активної участі VD в регуляції системи протиінфекційного імунітету та в забезпеченні ним функціонального балансу між Т-лімфоцитами-хелперами (Th) 1-го типу і Th 2-го типу [10]; можливості розвитку дисбалансу Th1/Th2 імунної відповіді в бік останніх за умов дефіциту VD, а також наявності підвищеної продукції протизапальних Th2-асоційованих цитокінів [11] певною мірою може бути основою для розвитку БОС. Підтвердженням значущості VD в імунній регуляції є результати численних експериментальних і клінічних досліджень, що демонструють зв’язок між низькими рівнями транспортної форми VD — 25-гідроксивітаміну D (25(OH)D) в крові та підвищеною сприйнятливістю до різних інфекцій (вірусної, бактеріальної, грибкової етіології), а також до розвитку автоімунної й алергічної патології [12, 13]. Крім того, показано, що активність інфекційного процесу та кількість ускладнень негативно корелюють з рівнем VD в крові [14]. На сьогодні переконливо доведено, що підтримання значень 25(OH)D в сироватці крові в діапазоні 30–100 нг/мл дозволяє запобігати позаскелетним проявам дефіциту VD, зокрема зниження резистентності до інфекцій та розвиток бронхолегеневих захворювань [13].

Проведені сучасні наукові дослідження забезпеченості організму здорових дітей VD свідчать, що в нашій країні тільки у 9,4 % дітей від народження до 17 років спостерігається бажаний стан забезпеченості VD, водночас низький рівень забезпеченості VD у дітей віком від 1 місяця до 3 років реєструється у 78,6 % [15], а в дошкільному й шкільному віці цей показник взагалі досягає 90 %, що повністю збігається й з результатами закордонних вчених [16]. Основними факторами ризику формування гіповітамінозу D у дітей є зниження його синтезу в шкірі, обмеження в раціоні продуктів харчування, що містять VD, наявність супутньої патології, що впливає на метаболізм або всмоктування вітаміну. У сучасному світі суттєво зменшився прямий вплив сонячних променів завдяки як широкому застосуванню дитячих сонцезахисних кремів, так і проведенню більшої частини часу в приміщенні. Вважається, що запаси VD у дорослих визначаються продуктами харчування лише на 10–20 %, водночас у дітей цей показник може бути ще меншим [17]. В цьому аспекті одним із методів профілактики дефіциту VD серед населення в багатьох розвинутих країнах використовується збагачення (фортифікація) харчових продуктів VD. Найчастіше фортифікують молочні продукти (молоко, сир, йогурт), апельсиновий сік, хліб, маргарин, готові сніданки зі злакових [18]. Проте для України тема фортифікації досить нова і поки не має ні широкого застосування, ні системної підтримки на державному рівні.

З наведеного вище випливає, що найбільш оптимальним підходом до профілактики та корекції низької забезпеченості VD є адекватна саплементація раціону вітаміном у формі фармацевтичних препаратів (масляні, водні розчини, таблетовані форми). На сьогодні перевага надається препаратам вітаміну D₃ (холекальциферол) з огляду на те, що він має більш тривалий період напіввиведення й ефективніше підвищує та підтримує вміст 25(ОН)D в сироватці крові, ніж вітамін D₂ [14]. Питання щодо переважного застосування тієї чи іншої форми досі обговорюється. Водний розчин VD використовувавcя в педіатричній практиці в останні десятиліття досить широко через добре всмоктування у травному тракті, менше напруження ферментних систем кишечника при всмоктуванні, більш тривалий ефект порівняно з масляною формою (зберігається до 3 міс.), швидке настання клінічного ефекту (через 5–7 днів після початку застосування). Проте деякі науковці наголошують на призначенні масляних розчинів холекальциферолу дітям [19].

Профілактична доза VD для дітей раннього віку має становити 1000 МО на добу, що достатньо для досягнення концентрації 25(ОН)D в сироватці крові понад 30 нг/мл [20]. Для компенсації вже встановленого гіповітамінозу D використовують препарати VD у лікувальних дозах, що, за різними даними, коливаються від 1000 до 10 000 МО/добу залежно від віку пацієнта та маси тіла [14].

З огляду на доведений вплив VD на процеси запалення та протиінфекційний імунітет [21] перспективним є вивчення терапевтичних можливостей VD при вірусних захворюваннях дихальних шляхів у дітей. Отримані впродовж останніх років результати досліджень доводять те, що VD має певне значення в патогенезі різних клінічних форм гострих респіраторних захворювань, а призначення його препаратів має сприятливий ефект на їх перебіг у дітей і дорослих [13, 22]. Водночас вплив препаратів вітаміну D₃ на частоту й тяжкість перебігу ГОБ у дітей раннього віку досі залишається маловивченим.

Метою нашого дослідження стало вивчення особливостей забезпеченості VD дітей раннього віку з рекурентним БОС та впливу дотації вітаміну D₃ на частоту й тяжкість епізодів захворювання.

Матеріали та методи

Дослідження проводилось на базі інфекційного відділення для дітей раннього віку КЗ «Дніпровська міська дитяча клінічна лікарня № 6» ДМР з січня 2016 по квітень 2018 р., яке за своїм видом було «випадок — контроль», проспективним, відкритим. Проведення наукової роботи дозволено комісією з питань біомедичної етики Державного закладу «Дніпропетровська медична академія Міністерства охорони здоров’я України» та КЗ «Дніпровська МДКЛ № 6» ДМР.

Критерії включення дітей у дослідження: верифікований діагноз ГОБ; вік дитини від 6 місяців до 3 років; письмова інформована згода батьків (законних представників) дитини на участь у дослідженні. I групу дослідження становили 60 дітей з епізодичним БОС (менше 3 епізодів протягом року), II групу — 60 дітей з рекурентним БОС (3 епізоди і більше на рік). Верифікацію діагнозу ГОБ проводили на підставі наказу МОЗ України від 13.01.2005 р. № 18 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча пульмонологія» та клінічних рекомендацій Американської академії педіатрії «Бронхіоліт: діагностика, ведення пацієнта й профілактика» (2014 р.) [23]. З дослідження виключалися пацієнти з хронічними захворюваннями бронхолегеневої системи та лор-органів, первинними та вторинними імунодефіцитними станами, гастроезофагеальною рефлюкс–ною хворобою, синдромом мальабсорбції, хронічною нирковою недостатністю, діти, які народилися недоношеними та/або із затримкою внутрішньоутробного розвитку та приймали системні глюкокортикостероїди або антиконвульсанти в анамнезі.

Групи дослідження за віком та статтю вірогідно не відрізнялись між собою. Медіана віку пацієнтів I групи становила 17,5 (13,0; 22,0) місяця, II групи — 20,0 (15,0; 26,5) місяця (р > 0,05 за U-критерієм Манна — Уїтні).

Усім дітям на другу-третю добу від початку захворювання визначали ступінь тяжкості БОС за сукупністю клінічних симптомів згідно з 12-бальною шкалою (Respiratory Score, 2014) [23]: частота дихання; ретракція піддатливих місць грудної клітки; диспное; свистяче дихання при аускультації. Ступінь тяжкості БОС оцінювалась як легка при сумі в 1–3 бали, середньотяжка — 4–7 балів, тяжка — 8–12 балів.

Статус VD в обстежених дітей оцінювали за показником 25(ОН)D в сироватці крові, визначення якого проводили електрохемілюмінесцентним методом двічі: на 2-шу або 3-тю добу захворювання та через 12 місяців застосування препарату вітаміну D₃ в зимово-весняний період року. Відповідно до рекомендацій з лікування та профілактики дефіциту вітаміну D для населення країн Центральної Європи (2013) оптимальним рівнем забезпеченості VD вважали показник 25(OH)D в сироватці крові 30 нг/мл і більше, недостатність VD — 20–29 нг/мл
та дефіцит — нижче за 20 нг/мл [24].

На другому етапі дослідження пацієнти з рекурентним БОС були розділені методом пар-копій на 2 рівні підгрупи, які були порівнянні за віком, статтю, частотою й тяжкістю БОС, вихідними показниками 25(OH)D
в сироватці крові. IIа підгрупу становили 30 пацієнтів, які отримували 1000 МО/добу вітаміну D₃ протягом року згідно з методичними рекомендаціями з лікування та профілактики дефіциту вітаміну D для населення країн Центральної Європи (2013) [24], IIб підгрупу — 30 дітей, які не отримували дотацію VD. Здебільшого пацієнти приймали міцельовані (водорозчинні) розчини вітаміну D₃. Ефективність саплементації оцінювали на підставі динаміки вмісту 25(OH)D в крові, частоти й тяжкості епізодів БОС.

Показники рівня забезпеченості VD (25(OH)D в сироватці крові) оцінювались порівняно з референтними значеннями, що отримано при дослідженні 30 практично здорових дітей, які були репрезентативні основній групі за віком та статтю.

Статистична обробка результатів дослідження проводилась за допомогою програмного забезпечення Statistica 6.1 (серійний номер AGAR909 E415822FA) та Microsoft Excel 2010 (Microsoft Office 2016 Professional Plus, Open License 67528927). Застосовували непараметричні методи статистики з огляду на те, що в нашому дослідженні переважна більшість кількісних даних характеризувалась типом розподілу, що відрізняється від нормального. Для визначення зв’язку між якісними показниками використовували відношення шансів (ВШ) з 95% довірчим інтервалом (ДІ) і p-значенням. Для всіх видів аналізу критичне значення рівня значущості (p) приймалося < 0,05.

Результати

Згідно з отриманими даними, в обох групах дослідження переважав середньотяжкий перебіг БОС, який відзначався у 30 (50 %) пацієнтів I групи та у 39 (65 %) пацієнтів II групи (c² = 2,76, р = 0,097). Водночас тяжкий перебіг БОС вдвічі частіше реєструвався серед дітей II групи порівняно з I групою (23,3 і 10,0 % відповідно, c² = 4,50, р = 0,034).

Проведене дослідження забезпеченості VD показало, що у пацієнтів I групи рівень 25(OH)D в сироватці крові коливався від 15,12 до 59,65 нг/мл та в II групі — від 4,72 до 31,21 нг/мл. Середні показники рівня концентрацій 25(OH)D в сироватці крові в обстежених дітей наведені в табл. 1.

Аналіз частотного розподілу показників забезпеченості VD виявив, що серед дітей з рекурентним перебігом БОС переважали пацієнти з дефіцитом VD (75 %), водночас в групі з епізодичним БОС — діти, які мали достатній рівень 25(ОН)D в крові (66,7 %), що вірогідно не відрізнявся від показника забезпеченості дітей в групі контролю (c² = 0,102, р = 0,750). Недостатність 25(OH)D
в сироватці крові реєструвалася у 26,7 % пацієнтів I групи та у 23,3 % дітей в II групі (c² = 0,18, р = 0,673).

За нашими даними, саплементацію VD на момент дослідження в рекомендованій дозі не менше
500 МО/добу отримували 5 % пацієнтів з рекурентним БОС та 60 % дітей з епізодичним БОС (c² = 38,89, р < 0,001).

При вивченні взаємозв’язків між вмістом 25(OH)D
в сироватці крові та клінічними параметрами ГОБ встановлено, що за наявності у дитини сироваткової концентрації 25(ОН)D нижче за 20 нг/мл вірогідно підвищувався ризик розвитку рекурентних епізодів БОС (ВШ 4,35; 95% ДІ 2,75–6,86; р < 0,001) та тяжчого їх перебігу (ВШ 3,06; 95% ДІ 1,19–7,84; р = 0,019).

З огляду на те, що більшість дітей з рекурентним БОС мали недостатність/дефіцит VD, доцільним було призначення препаратів вітаміну D₃ з метою компенсації виявлених порушень.

Дослідження змін статусу VD продемонструвало вірогідне зростання середньої концентрації 25(OH)D в крові після застосування вітаміну D₃ порівняно з його рівнем, визначеним на початку дослідження (табл. 2).

При індивідуальному зіставленні сироваткового рівня 25(OH)D в динаміці встановлено, що після застосування холекальциферолу серед 22 пацієнтів зі встановленим дефіцитом VD на початку дослідження у 11 пацієнтів (50 %) показники 25(OH)D в сироватці крові підвищились до недостатнього рівня, у 3 пацієнтів (13,6 %) — до оптимального рівня та у 8 пацієнтів (36,4 %) рівень забезпеченості VD залишався в межах дефіциту. Серед 7 пацієнтів, які на початку дослідження мали недостатній рівень 25(OH)D в сироватці крові, у 6 дітей (85,7 %) відзначалась оптимальна забезпеченість VD та лише в 1 пацієнта (14,3 %) статус VD був незмінним після прийому вітаміну D₃.

Катамнестичне спостереження показало, що у дітей з рекурентним перебігом захворювання на тлі прийому вітаміну D₃ відмічалось статистично значуще зменшення середньої частоти епізодів БОС на рік порівняно з підгрупою дітей, які його не отримували (1,0 (0,0; 2,0) в IIа підгрупі проти 2,0 (1,0; 3,0) в IIб підгрупі, р < 0,001 за Т-критерієм Вілкоксона) (рис. 1).

Нами також встановлено, що кількість пацієнтів з легким перебігом БОС в IIа підгрупі вірогідно перевищувала таку в IIб підгрупі (60 проти 33,3 % відповідно, c² = 4,28, р = 0,038). Тяжкий перебіг БОС серед дітей, які приймали вітамін D₃, не реєструвався, на відміну від пацієнтів, які його не отримували (0 проти 20 % відповідно, c² = 4,63, р = 0,031). Середньотяжкий перебіг захворювання реєструвався приблизно з однаковою частотою в обох підгрупах дослідження (40 % в IIа підгрупі проти 46,7 % в IIб підгрупі, c² = 0,271, р = 0,602).

Обговорення

Результати проведеного дослідження показали, що дефіцит VD є вагомим фактором ризику розвитку рекурентного й тяжкого перебігу ГОБ у дітей в ранньому віці. Значущість цього чинника в формуванні схильності дітей перших років життя до повторних епізодів БОС на тлі вірусної інфекції також підкреслює A. Bener зі співавт. (2014) [25].

Встановлено, що 98,3 % дітей з рекурентним БОС мали низьку забезпеченість VD, із них у 75 % пацієнтів реєструвався дефіцит VD, що збігається з результатами подібного дослідження [26]. Проте дані щодо статусу VD у дітей раннього віку з рекурентним БОС є поодинокими та неоднозначними, що створює підґрунтя для проведення подальших наукових досліджень в цьому напрямку. За нашими спостереженнями, високу питому вагу дефіциту VD в обстежених дітей можна пояснити дуже низьким показником саплементації VD. У нещодавній роботі M.P. Brito та співавт. (2019) також показано, що більшість дітей перших років життя з рекурентним БОС не отримують дотацію VD [27]. Така тенденція, ймовірно, зумовлена недостатньою інформованістю батьків у питаннях гіповітамінозу D, що, у свою чергу, призводить до нерозуміння ними необхідності VD після року, адже його застосування традиційно пов’язують тільки з профілактикою рахіту. Неможливо заперечити й те, що часті або тяжкі епізоди БОС можуть обмежувати прийом препаратів VD на період проведення лікування.

Останніми роками продовжується активне вивчення ефективності дотації VD для профілактики захворювань верхніх і нижніх дихальних шляхів [28, 29]. Аналіз результатів дослідження показав, що у дітей з рекурентним БОС, які щоденно отримували 1000 МО вітаміну D₃ протягом року, спостерігалось двократне підвищення середнього вмісту 25(OH)D в сироватці крові, що, однак, не досягав цільових значень (30–50 нг/мл). Привертає увагу те, що після проведеної корекції статусу VD рівень 25(OH)D в крові нормалізувався у більшої частини дітей з початковою недостатньою забезпеченістю. При цьому у дітей з вихідним дефіцитом на тлі саплементації вітаміну D₃ хоч і спостерігались позитивні зрушення в статусі VD, але сироватковий рівень 25(OH)D здебільшого не підвищився до референтних значень. Ймовірно, це пов’язано з тим, що за наявності дефіциту VD 12 місяців застосування холекальциферолу не є достатнім для нормалізації D-вітамінної забезпеченості, а тим більше підтримання стабільного рівня 25(ОН)D в сироватці крові. Можливо, існує й необхідність у застосуванні дози, більшої ніж 1000 МО/добу, при рівні 25(ОН)D в крові менше за 20 нг/мл у дітей з рекурентним БОС. На сьогодні є дані, що рівень 25(ОН)D сироватки крові тісно корелює з дозою препаратів VD [30]. Водночас наявні клінічні дослідження щодо оцінки ефективності терапевтичних ефектів VD на розвиток та частоту ГРВІ є досі неоднозначними. У проведених дослідженнях діапазон дозування VD був широким, а тому оптимальна доза досі невизначена [31, 32].

За нашими даними, позитивний ефект застосування вітаміну D₃ проявлявся не тільки в зменшенні частоти ГОБ, але й зниженні тяжкості наступних епізодів БОС. Доступні на сьогодні наукові роботи, в яких досліджували призначення препаратів вітаміну D₃ для запобігання розвитку БОС, є вкрай нечисленними. Так, A. Hibbs зі співавт. (2018) показали, що щоденне споживання 400 МО VD дітьми грудного віку може знижувати ризик рекурентного БОС на першому році життя, при цьому підкреслена необхідність подальших досліджень для встановлення довгострокових ефектів дотації холекальциферолу на перебіг БОС в ранньому віці [33]. Проте в роботах деяких дослідників позитивний вплив дотації VD на частоту випадків інфекцій нижніх дихальних шляхів у дітей віком до п’яти років не виявлено [34].

Таким чином, результати проведеного дослідження вносять певний вклад у розуміння клінічного значення забезпеченості VD та актуалізують проблему профілактики його недостатності й дефіциту в дітей перших трьох років життя, у тому числі для попередження розвитку рекурентного та тяжкого перебігу ГОБ.

Висновки

1. Значущим фактором, що сприяє розвитку рекурентного та тяжкого бронхообструктивного синдрому в ранньому дитячому віці виступає дефіцит вітаміну D.

2. Застосування 1000 МО вітаміну D₃ на добу протягом року підвищує забезпеченість вітаміном D дітей раннього віку з рекурентним обструктивним бронхітом, що клінічно проявляється зниженням частоти його епізодів та зменшенням частки пацієнтів з тяжким перебігом бронхообструктивного синдрому.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Інформація про внесок кожного автора: Больбот Ю.К. — дизайн дослідження; Годяцька К.К. — збір та обробка матеріалів, написання тексту.