Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная и противовирусная терапия (236) 2008 (тематический номер)

Общие сведения

О макролидах очень активно в Украине заговорили в начале 90-х годов ХХ века, когда международное сотрудничество, в том числе и в медицине, приобрело открытый, конструктивный характер.

Украинским врачам, ученым стали доступны содержание мировых, европейских согласительных документов, сведения о новых диагностических технологиях, методах лечения и лекарственных препаратах.

Долгое время в Советском Союзе, а в последующем и в странах СНГ из макролидных антибиотиков использовался только эритромицин, который был внедрен в медицинскую практику более 50 лет назад. Его использовали так широко, что он по праву стал народным лекарством и находился в домашних аптечках многих людей. Активная, зачастую неоправданная эксплуатация эритромицина привела к развитию резистентности к нему у большинства актуальных возбудителей инфекционных заболеваний, и его популярность к началу 80-х годов резко снизилась. На смену восторженности пришли сдержанность, а потом и нигилизм.

В начале 90-х годов и вплоть до сегодняшнего дня на украинских врачей обрушивается шквал информации о «новых» макролидах. Учитывая их антибактериальный спектр действия (табл. 1), с ними связывают большие успехи в борьбе с инфекциями дыхательных путей, уха, горла, носа, мочеполового тракта. Тем более что в сознании врачей все больше утверждается мнение о возросшей роли внутриклеточных, так называемых атипичных, патогенов (микоплазма, хламидия, легионелла) в развитии многих заболеваний человека.

В Украине почти одновременно появились спиромицин, азитромицин, кларитромицин, и наши врачи в полной мере ощутили высокую эффективность этих лекарств. До конца 90-х годов конкуренция в плане назначения и применения новых макролидов была в основном именно среди вышеназванных лекарств. В последующем мы стали свидетелями появления множества фармакологических копий известных макролидных брендов (табл. 2), и сегодня перед врачом стоит непростая задача: как из десятков генериков выбрать тот, который бы дал эффект и не скомпрометировал врача. Эта проблема актуальна для врачей не только Украины, но и большинства других стран, так как рынок генерических продуктов неуклонно растет. В Германии, например, он составляет 35 %, в Великобритании — 55 %, а в Словакии и Польше — более 60 %.

Первый вопрос, ответ на который способен существенно сузить выбор генерического препарата, — это вопрос о том, в каких странах мира, кроме страны-производителя, продается этот препарат. Здесь речь идет не об отечественных украинских лекарствах, а о тех, которые к нам завозятся извне. Это так называемые международные социально востребованные препараты. И если ответы будут честными, то окажется, что таких лекарств не так уж и много.

Так, например, из множества копий кларитромицина лишь фромилид (KRKA, Словения) продается в Европе. Встает вопрос: почему единицы из десятков становятся востребованными? Потому что они, во-первых, изготавливаются в соответствующих условиях, которые по ряду формальных признаков соответствуют принципам и правилам надлежащей практики GMP (Good Manufacture Practice). И во-вторых, имеют доказанную фармакокинетическую и клиническую биоэквивалентность (табл. 3).

Таким образом, если генерический препарат по большинству изучаемых биоэквивалентных параметров соответствует оригинальному, то на него можно экстраполировать ряд эффектов, типичных для оригинального препарата.

Об антибактериальных эффектах кларитромицина (фромилида) имеется достаточно много публикаций, и нам представляется, что большинство врачей нашей страны достаточно об этом информированы (табл. 4).

Вместе с тем имеется малоизвестный ряд сведений, которые делают препарат еще более привлекательным, так как он может рассматриваться в совершенно ином, нетрадиционном формате, что способно значительно расширить возможности его использования.

Кларитромицин: противовоспалительные, иммуномодулирующие и бронходилатационные эффекты

Впервые о противовоспалительных свойствах макролидных антибиотиков заговорили в конце 80-х годов после сенсационной публикации японских исследователей об успешном лечении диффузного панбронхиолита низкими дозами эритромицина, который назначался длительно [7]. Эффективность лечения связали не с антибактериальной активностью препарата, так как применяемые дозировки не создавали бактерицидные концентрации в дыхательных путях, а с неизвестными до того времени другими механизмами действия макролидов.

Было отмечено значительное снижение гиперсекреции в дыхательных путях, которая является одним из основных признаков диффузного панбронхиолита и значительно ухудшает течение многих хронических заболеваний дыхательных путей. При углубленном исследовании этого процесса выяснили, что макролиды, взаимодействуя с хлоридными каналами эпителиальных клеток, блокируют движение ионов хлора сквозь клеточную мембрану. Это приводит к угнетению гиперсекреции воды, которая движется вслед за ними. Подавляется секреция бокаловидных клеток, улучшаются реологические свойства мокроты и уменьшается ее количество [8].

Имеется ряд доказательств бронхолитической активности кларитромицина у больных с бронхиальной астмой и гиперреактивностью бронхов, спровоцированной вирусной инфекцией. M.H. Gotfried et al. (2000) отмечали, что после приема кларитромицина у больных бронхиальной астмой увеличивались показатели ФЖЕЛ, ОФВ₁. Пациенты указывали на повышение социальной адаптации, снижение дискомфорта в грудной клетке, уменьшение одышки в ночное время. Пациенты, которые длительное время принимали преднизолон в качестве базисной терапии, смогли отказаться от него без ухудшения состояния [9, 10].

F. Tahan et al. (2007) выявили, что прием кларитромицина при респираторной синцитиальной инфекции значительно ускоряет процесс выздоровления и предупреждает развитие гиперреактивности бронхов, которая возникает у 75 % пациентов [11].

Бронходилатационное действие кларитромицина обусловлено подавлением экспрессии эозонофилами цитокинов (IL-4, IL-8 и др.), которые являются ключевыми медиаторами эозинофильного воспаления при бронхиальной астме. Уменьшение их концентрации в периферической крови и в бронхах приводит к подавлению миграции эозинфилов в дыхательные пути и снижению их концентрации в крови и мокроте. Уменьшается выработка бронхоконстрикторных факторов и снижается тонус гладкой мускулатуры бронхов [12, 13]. IL-4 является одним из факторов, которые стимулируют выработку ответственного за анафилактические реакции IgE В-лимфоцитами, поэтому снижение его концентрации производит противоаллергический эффект. Кларитромицин непосредственно обладает холинолитическим действием на гладкую мускулатуру бронхов, влияя на холинергические рецепторы мышечной клетки.

Неспецифическое противовоспалительное действие кларитромицина основано на способности угнетать провоспалительные медиаторы, что снижает миграцию нейтрофилов в очаг воспаления. Препарат обладает хорошими антиоксидантными свойствами, ингибируя окислительный взрыв, стимулирует эндогенную продукцию глюкокортикостероидов [14].

Чрезвычайно важным представляется иммуномодулирующий эффект макролидов при негоспитальной пневмонии. Кроме антибактериального воздействия, препарат непосредственно после приема в первые дни заболевания вызывает нейтрофильную дегрануляцию и способствует выработке активных кислородных радикалов, повышает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, что обеспечивает адекватный ответ на патогенное воздействие бактерий. Увеличение активности Т-киллеров является чрезвычайно важным при лечении инфекций вирусно-бактериальной этиологии. Когда же процесс разрешается, антибактериальное лечение отменяется, кларитромицин подавляет активность нейтрофилов, усиливает нейтрофильный апоптоз, что способствует высвобождению противовоспалительных цитокинов (IL-1β) [15].

Кларитромицин и синегнойная палочка

Интересным является взаимодействие макролидов и P.аeruginosa. Неуязвимость этого возбудителя тяжело протекающих инфекций обусловлена способностью продуцировать биопленку, которая покрывает скопление бактерий в дыхательных путях, защищая их от антибиотиков и факторов иммунной защиты. Макролиды разрушают биопленку P.аeruginosa и предотвращают ее образование за счет снижения в мембранах бактерий количества алгинатов, гексозы и полисахаридов. Благодаря этому повышается проницаемость мембран бактерий для антипсевдомонадных антибиотиков, бактерии становятся доступными для фагоцитов. Кумуляция макролидов при длительном приеме внутри клетки P.аeruginosa ослабляет вирулентность возбудителя [16, 17].

Клинически влияние кларитромицина на P.аeruginosa используют, назначая этот препарат в сочетании с антибиотиками, обладающими антисинегнойной активностью (тобрамицин, цефтазидим). При назначении аминогликозидов в сочетании с кларитромицином больным с госпитальной пневмонией удалось восстановить чувствительность возбудителя к аминогликозидам, что привело к выздоровлению 85,87 % против 35,7 % в группе тех, кто не получал макролид [18, 19].

Кларитромицин и его потенцирование антибактериального действия

Благодаря наличию, кроме антибактериальной активности против большинства возбудителей респираторных инфекций, хорошо выраженных противовоспалительных, иммуномодулирующих, бронхолитических, мукорегулирующих свойств кларитромицин становится одним из наиболее востребованных антибиотиков при инфекционном поражении дыхательных путей различной степени тяжести. Если при лечении нетяжелых инфекций этот препарат с успехом может использоваться в качестве монотерапии, то в тяжелых случаях, требующих госпитализации пациента, его необходимо сочетать с бета-лактамными антибиотиками — защищенными аминопенициллинами или цефалоспоринами 2–3-й генерации. Такая комбинация является наиболее эффективной как у пациентов молодого возраста, так и у пожилых. По данным P.P. Gleason et al. (1999), именно сочетание макролидов и цефалоспоринов 2-й и 3-й генерации значительно повышает эффективность лечения и выживаемость пациентов пожилого возраста с тяжелой внегоспитальной пневмонией (рис. 1) [20].

С учетом данных о повышении эффективности лечения тяжелой внегоспитальной пневмонии при использовании комбинации бета-лактамов с макролидами именно такая схема антибактериальной терапии рекомендована в государственном инструктивном документе — Приказе № 499 МЗ Украины от 28.10.2003 года. Эти рекомендации заменили предыдущие (Приказ МЗ Украина № 311 от 30.12.1999 г.), где комбинированное лечение тяжелой внегоспитальной пневмонии было не так жестко оговорено, возможным было назначение защищенных аминопенициллинов в качестве монотерапии.

Таким образом, макролидные антибиотики являются уникальным классом препаратов, который, обладая высокой противомикробной активностью, имеет мощный неантибактериальный потенциал, способный не только модулировать течение инфекционного процесса, но и корректировать иммунологические, воспалительные и бронхоконстрикторные реакции организма. Во многом эти препараты способны дублировать эффекты кортикостероидов, но в отличие от них не вызывать иммуносупрессии, что может быть полезным для пациентов, лечение которых требует постоянного приема системных кортикостероидов. Будущее этих препаратов представляется очень перспективным.