Газета «Новости медицины и фармации» №9 (696), 2019

Известно, что высокий уровень мочевой кислоты (МК) у пациентов с АГ существенно повышает риск сосудистых нарушений в органах-мишенях и увеличивает сердечно-сосудистую смертность пациентов. Это, в свою очередь, требует своевременной диагностики данной патологии и назначения эффективной и безопасной терапии.

29–30 мая в Киеве при поддержке International Society of Vascular Health and Aging состоялась научно-практическая конференция «Медико-социальные проблемы артериальной гипертензии в Украине», в рамках которой были рассмотрены важнейшие вопросы диагностики и тактики ведения пациентов с артериальной гипертензией, профилактики сердечно-сосудистых осложнений, в том числе обсуждалась проблема сочетания АГ и гиперурикемии и пути ее решения.

С докладом «Артериальная гипертензия и гиперурикемия: раздумья кардиолога» выступила доктор медицинских наук, профессор Елена Геннадьевна Несукай (отдел некоронарогенных болезней сердца и клинической ревматологии ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско НАМН Украины).

В начале выступления докладчик сообщила, что согласно рекомендациям Европейской антиревматической лиги (EULAR) гиперурикемией считается повышение мочевой кислоты сыворотки крови выше 360 мкмоль/л. Бессимптомное повышение уровня мочевой кислоты имеют 5–8 % популяции, из них только у 5–20 % развивается подагра — системное заболевание, при котором в различных тканях откладываются кристаллы моноурата натрия, развивается воспаление, обусловленное внешнесредовыми и/или генетическими факторами.

Гиперурикемия может возникать вследствие увеличения образования мочевой кислоты, снижения ее выведения либо при сочетании этих процессов. Как правило, к факторам риска, связанным с повышением уровня мочевой кислоты, относятся: артериальная гипертензия и предгипертензия, заболевания почек (включая сниженную скорость клубочковой фильтрации — СКФ и микроальбуминурию — МАУ), метаболический синдром, заболевания сосудов (периферических и коронарных артерий), инсульт и сосудистая деменция, маркеры воспаления (С-РП, ингибитор активатора плазминогена 1-го типа, растворимые маркеры адгезии), эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс.

Роль гиперурикемии в качестве предиктора артериальной гипертензии доказана достаточно давно. Нарушая внутрипочечную гемодинамику и выделение эндотелиальными клетками оксида азота, мочевая кислота провоцирует вазоконстрикцию и артериосклероз, становится причиной увеличения жесткости сосудистой стенки. В одном из исследований было показано, что повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови достоверно приводит к развитию систолической и диастолической артериальной гипертензии, даже при умеренном уровне мочевой кислоты 6–7 мг/дл.

Мультивариантный анализ, проведенный C. Borghi et al. (2011), продемонстрировал связь гиперурикемии и частоты сердечно-сосудистых событий и подтвердил достоверную закономерность роста абсолютной частоты всех неблагоприятных событий в зависимости от сывороточной концентрации мочевой кислоты. В работе F. Viazzi et al. (2007) установлена корреляция между гиперурикемией и субклиническим нарушением функции почек в виде микроальбуминурии и изменений почечных артерий по данным допплерографии.

Ассоциация уровня мочевой кислоты сыворотки с сердечно-сосудистой смертностью в общей популяции США подтвердилась и в исследовании NHANES-III (1988–1997), причем прогноз ухудшался при превышении уровня МК 6 мг/дл независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений подагры. В следующей фазе исследования NHANES (1999–2008) была показана пропорциональная взаимосвязь уровня мочевой кислоты с частотой выявления коморбидных состояний — хронической болезни почек, артериальной гипертензии и ожирения. Этому способствует активация ренин-ангиотензиновой системы, оксидативный стресс, дисфункция митохондрий и эндотелия, пролиферация гладкомышечных клеток сосудов.

По данным E. Krishnan и соавт. (2011), гиперурикемия является независимым фактором риска развития субклинического атеросклероза у лиц молодого возраста. По результатам метаанализа, включающего 26 исследований, установлена роль гиперурикемии в увеличении сердечно-сосудистой смертности, особенно у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточностью. Повышение исходного уровня мочевой кислоты на 1 мг/дл ассоциировалось с увеличением ежегодного скорригированного риска смерти на12 %.

Далее профессор подчеркнула, что гиперурикемия чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Предрасполагающими факторами являются возраст, курение (текущее или в анамнезе), увеличение общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), сахарный диабет, избыточная масса тела или ожирение, анамнез преждевременного сердечно-сосудистого заболевания (мужчины моложе 55 лет, женщины — 65 лет). Кроме того, немаловажная роль отводится семейному или родительскому анамнезу раннего развития АГ, ранней менопаузе, малоподвижному образу жизни, психосоциальным и социоэкономическим факторам, частоте сердечных сокращений (в состоянии покоя более 80 ударов в 1 минуту).

Отмечается влияние антигипертензивных препаратов на уровень мочевой кислоты. В исследовании ARIC с участием 5789 пациентов, страдающих артериальной гипертензией, 37 % получали диуретики. Через 9 лет у всех пациентов, принимавших данные препараты, повышался уровень мочевой кислоты.

В исследовании, проведенном M. Inala et al. (2004), изучались эффекты низкой дозы диуретика индапамида при ежедневном приеме или приеме через день на артериальное давление и параметры метаболизма. Было установлено, что уровень мочевой кислоты при приеме 1 мг индапамида ежедневно повышался c 5,4 до 6,1 ± 0,3 мг/дл.

Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США — FDA рекомендует определять концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови во время лечения любыми тиазидами, включая индапамид. При этом FDA отмечает, что увеличение сывороточной МК происходит в среднем на 0,69 мг/дл при использовании дозы 1,25 мг индапамида и на 1 мг/дл при использовании доз 2,5 и 5 мг. Независимо от дозы тиазидных и тиазидоподобных диуретиков у отдельных пациентов с подагрой может отмечаться прогрессирование заболевания.

Препаратом выбора при лечении АГ у пациентов с подагрой и гиперурикемией является торасемид. В сравнении с плацебо он обеспечивает экскрецию урат-иона, опосредованную транспортным белком MRP-4 проксимальных канальцев на 110 %, что значительно превышает показатели для гидрохлортиазида и фуросемида, составляющие около 25 %, при этом уступая только аллопуринолу — 140 %.

В рандомизированном сравнительном открытом исследовании О.П. Шевченко и соавт. (2014) изучалась эффективность и безопасность антигипертензивного лечения торасемидом IR (неретардированный) и индапамидом. Результаты исследования показали, что антигипертензивный эффект препаратов существенно не различается. Добавление 2,5 мг торасемида как к монотерапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторами ренин-ангиотензина (БРА) II, так и при замене гидрохлортиазида (ГХТЗ) в составе комбинированной терапии иАПФ/БРА II + ГХТЗ приводило к дополнительному достоверному снижению АД, что позволило достичь целевых значений АД у большинства больных. На фоне терапии торасемидом не наблюдалось увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), не происходило значимых изменений уровня калия и глюкозы. При этом торасемид обеспечивал снижение уровня МК на 2,7 % от исходного, индапамид повышал данный показатель на 5,4 %.

Интересным представляется вопрос о влиянии на метаболизм МК различных b-блокаторов с связи с крайней неоднородностью данного класса антигипертензивных средств. В American Journal of Hypertension (2015) сообщается о рандомизированном сравнительном исследовании целипролола 100–200 мг и бисопролола 2,5–5 мг для лечения артериальной гипертензии у 102 пациентов (средний возраст 59 ± 14). Пациенты получали лечение на протяжении 3 месяцев, до и в конце исследования определяли уровень АД и мочевой кислоты (мг/дл). Установлено, что прием b-блокаторов в течение 3 месяцев оказывает влияние на уровень сывороточной мочевой кислоты: при использовании целипролола отмечалось ее увеличение с 5,4 ± 1,2 до 5,6 ± 1,4, бисопролола — с 5,9 ± 1,3 до 6,3 ± 1,4. То есть в группе бисопролола пациенты с нормальными уровнями МК переходили в группу пациентов с гиперурикемией.

В исследовании S. Pratibha (2012) изучалось влияние небиволола на показатели электролитов и мочевой кислоты сыворотки крови. В нем принял участие 21 пациент (9 женщин и 12 мужчин) в возрасте 18–77 лет с артериальной гипертензией легкой и средней степени тяжести. Всем пациентам назначался небиволол в диапазоне от 2,5 до 5 мг в течение 6 месяцев. Было обнаружено, что его применение не оказывает влияния на уровень Na⁺, K⁺, Ca²⁺ и мочевой кислоты.

Далее профессор Е.Г. Несукай представила вниманию слушателей результаты исследования по применению блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) при лечении АГ, а также их влиянию на уровень мочевой кислоты. Исследование LIFE (Haleggen A. et al., 2004), которое оценивало действие лозартана и атенолола на сердечно-сосудистые осложнения и смертность у больных АГ с высоким риском и с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), позволило изучить не только связь исходного уровня МК с другими факторами риска и прогнозом заболевания, но и оценить влияние на него лозартана и атенолола. При этом вклад достигнутого уровня МК во влияние лозартана на первичную комбинированную конечную точку составил 29 % (доверительный интервал 14–107 %; p = 0,0004).

В сравнительном исследовании C. Keith (2018) оценивалось влияние олмесартана и азилсартана на уровень мочевой кислоты у пациентов, страдающих артериальной гипертензией. Было показано, что в отличие от олмесартана азилсартан чаще вызывал повышение сывороточной мочевой кислоты у пациентов с АГ.

В рандомизированном проспективном сравнительном исследовании CANZONE (Shiga Y., 2017) оценивалась способность олмесартана и азилсартана снижать АД у пациентов с артериальной гипертензией, у которых предшествующая терапия другими сартанами (лозартаном, валсартаном, кандесартаном, ирбесартаном и телмисартаном) была неэффективна (АД > 140/90). Авторы сделали вывод об отсутствии достоверной разницы между олмесартаном и азилсартаном в дополнительном гипотензивном эффекте через 12 недель терапии (САД/ДАД –4/–3 мм рт.ст. в группе олмесартана и –5/–3 мм рт.ст. в группе азилсартана). Но к концу исследования было зафиксировано достоверное повышение уровня креатинина (p < 0,01), калия (p < 0,01) и мочевой кислоты (p < 0,01) в группе азилсартана, что частично объясняется авторами как физиологическая адаптация к падению внутригломерулярного давления.

Затем докладчик подчеркнула связь подагры и гиперурикемии, отметив, что само по себе повышение мочевой кислоты не является ее признаком. Большинство людей с гиперурикемией не страдают подагрой, однако, если высокие уровни мочевой кислоты остаются без лечения, у 90 % в течение 30 лет возможно ее развитие. В свою очередь, гиперурикемия обнаруживается у 90 % пациентов с подагрой. Также она встречается у больных, принимающих диуретики и даже низкие дозы аспирина.

В рекомендациях Европейской противоревматической лиги (EULAR) и Американской коллегии ревматологов (ACR) отмечается, что для пациентов с гиперурикемией и артериальной гипертензией рекомендуется изменение образа жизни с целью снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний в целом, что одновременно корректирует факторы риска, связанные с развитием гиперурикемии (уровень рекомендаций В). Лекарственная терапия должна быть направлена на коррекцию артериальной гипертензии. При этом желательно отдавать предпочтение препаратам, которые не оказывают негативного влияния на метаболизм мочевой кислоты (уровень рекомендаций В).

Терапевтическая цель у пациентов с подагрой и гиперурикемией — достижение уровня сывороточной МК < 6,0 мг/дл. Для реализации этой цели в качестве терапии первой линии рекомендованы ингибиторы ксантиноксидазы — ключевого фермента синтеза мочевой кислоты в цикле пуринового обмена.

В течение многих лет аллопуринол оставался единственным ингибитором ксантиноксидазы, применявшимся в клинической практике. Сегодня ему на смену во многих странах приходит фебуксостат — более мощный непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы с лучшим профилем безопасности и переносимости. Фебуксостат ингибирует обе формы ксантиноксидазы — восстановленную и окисленную, в то время как аллопуринол — только восстановленную форму, чем и объясняется более выраженный уратоснижающий эффект фебуксостата. Благодаря наличию двух путей выведения из организма (метаболизация в печени и фильтрация почками) нет необходимости подбирать дозу фебуксостата у пациентов пожилого возраста, а также у лиц с почечной недостаточностью легкой и средней степени. В Украине фебуксостат доступен под названием Аденурик^®.

Аденурик^® значительно эффективнее, чем аллопуринол, в достижении уровня мочевой кислоты < 6,0 мг/дл (360 мкмоль/л), особенно у пациентов с изначальным уровнем более 10 мг/дл (600 мкмоль/л) и с нарушением функции почек. Он обеспечивает надежный контроль уровня мочевой кислоты в плазме крови менее 6 мг/дл при длительном лечении (5 лет); безопасен и хорошо переносится.

Эффективность и безопасность применения фебуксостата по сравнению с аллопуринолом в достижении целевых уровней мочевой кислоты менее 6 мг/дл была подтверждена в трех базовых клинических исследованиях — APEX, FACT и CONFIRMS с участием 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих исследований применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.

В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 28-недельное исследование APEX по изучению эффективности фебуксостата в сравнении с плацебо и аллопуринолом было включено 1072 пациента. Фебуксостат применялся в дозах 80, 120 или 240 мг один раз в сутки; аллопуринол — в дозе 300 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови ≤ 1,5 мг/дл и в дозе 100 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови > 1,5 мг/дл и ≤ 2 мг/дл.

Результаты исследования показали, что применение фебуксостата в дозах 80 и 120 мг один раз в сутки в течение 28 нед. обеспечивает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови не более 6 мг/дл (357 мкмоль/л) у 72 % пациентов, при назначении аллопуринола — у 39 %.

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом 52-недельном исследовании FACT изучалась эффективность фебуксостата в сравнении с аллопуринолом. В нем приняли участие 760 пациентов: 249 получали фебуксостат в дозах 80 или 120 мг один раз в сутки, 242 — аллопуринол в дозе 300 мг один раз в сутки. При применении фебуксостата 80 и 120 мг один раз в сутки в течение 52 нед. доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 74 %; при назначении аллопуринола — 36 %.

В рандомизированном контролируемом 26-недельном исследовании CONFIRMS изучалась безопасность и эффективность фебуксостата в дозах 40 и 80 мг один раз в сутки в сравнении с аллопуринолом в дозах 300 или 200 мг один раз в сутки у 2269 пациентов. В ходе исследования было продемонстрировано, что прием фебуксостата в дозе 40 и 80 мг обеспечивает снижение концентрации мочевой кислоты менее 6 мг/дл у 45 и 67 % пациентов соответственно; при применении аллопуринола 300/200 мг — 42 %.

В 2017 году S. Kojima et al. было проведено исследование эффективности фебуксостата для профилактики церебральных и кардиореноваскулярных событий (FREED Study). Пациенты, включенные в это исследование, имели бессимптомную гиперурикемию (МК > 420 мкмоль/л и < 540 мкмоль/л), возраст 65 лет и старше и были подвержены риску развития церебральных и сердечно-сосудистых заболеваний, а также принимали лечение по поводу гипертонии или сахарного диабета 2-го типа, имели хроническую болезнь почек с СКФ менее 60 и более 30 мл/мин/1,73 м² или имели в анамнезе церебральное или сердечно-сосудистое событие.

1070 пациентов были включены и рандомизированы в две группы: первую — получавшую фебуксостат (начиная с 10 мг/день и увеличивая до 40 мг/день с интервалом в 4 недели, не допуская снижения уровня МК ниже 120 мкмоль/л), и вторую — не получавшую лечение фебуксостатом (27 % пациентов из этой группы был назначен аллопуринол в дозе 100 мг/сут). Рандомизация была стратифицирована по возрасту, СКФ, наличию сахарного диабета и истории сердечно-сосудистых или церебральных событий. Первичной конечной точкой была смерть от сердечно-сосудистого или церебрального события, нового или рецидивирующего нефатального инфаркта миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, требующая госпитализации, артериосклеротическая болезнь, требующая лечения, прогрессирование почечной недостаточности, пароксизм фибрилляции предсердий. Исследование длилось 36 месяцев.

Результаты исследования показали, что 23,3 % пациентов в группе фебуксостата и 28,7 % в группе без фебуксостата достигли первичной конечной точки (относительный риск (ОР) 0,750, р = 0,017). Среди результатов достижения вторичных конечных точек отмечалось статистически значимое различие для развития почечной недостаточности, более благоприятное в группе фебуксостата (ОР 0,745, р = 0,041). Также в данной группе определялось снижение уровня мочевой кислоты, что обеспечивало клиническую пользу для профилактики церебральных, сердечно-сосудистых и почечных событий у пациентов с гиперурикемией.

В заключение своего выступления профессор Е.Г. Несукай еще раз отметила, что гиперурикемия — это независимый фактор риска сердечно-сосудистых и почечных заболеваний при уровне сывороточной мочевой кислоты > 6 мг/дл. Мочевую кислоту сыворотки следует рассматривать для рутинного скрининга пацентов с артериальной гипертензией (ESC 2018). Ее снижение ниже 6 мг/дл уменьшает частоту коморбидных состояний, связанных с гиперурикемией, артериальной гипертензией, сахарным диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями. Фебуксостат (Аденурик^®) более эффективен, чем аллопуринол, в снижении сывороточной мочевой кислоты, что делает его препаратом первого выбора для лечения гиперурикемии и коморбидных заболеваний.

Подготовила Татьяна Чистик