Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная и противовирусная терапия (236) 2008 (тематический номер)

В доантибиотическую эру тяжелое инфекционное заболевание дыхательных путей — пневмонию лечили следующим образом: «Абсолютный покой; чай с молоком, кофе, коньяк, щелочно-соленые минеральные воды. При высокой t° хинин, салициловые препараты, ванны 20–25° С (до и после рюмка вина). Против колотья в боках горчичники, скипидарники, согревающие компрессы… При кашле капли дионина, кодеина, героина, морфия… При сильно затрудненном дыхании и цианозе — кровососные банки… Для поддержания сердечной деятельности — красное вино, коньяк, шампанское» (Гайкович Р. Спутник земского врача, 1905).

Довольно приятный набор медикаментов и, что интересно, на то время достаточно эффективный. Но наука не стояла на месте, и с открытием пенициллинов началась новая эра в лечении бактериальных заболеваний.

β-лактамные антибиотики являются одной из наиболее изученных, многочисленных и ведущих групп антимикробных препаратов, которые применяются для лечения инфекций как верхних, так и нижних дыхательных путей различной степени тяжести. Их многообразие объясняется стремлением ученых получить новые соединения с более широким спектром антибактериальной активности, улучшенными фармакокинетическими характеристиками и устойчивостью к постоянно возникающим новым механизмам резистентности микроорганизмов. Классификация современных β-лактамов (основанная на их химической структуре) и препараты, зарегистрированные в Украине, приведены в табл. 1.

Механизмы действия β-лактамов

Общим фрагментом в химической структуре является β-лактамное кольцо, которое связывается с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) — основным компонентом синтеза наружной мембраны как у грамположительных, так и у грамотрицательных микроорганизмов. Молекулы ПСБ жестко соединены с цитоплазматической мембраной микробной клетки, они осуществляют образование поперечных сшивок. Связывание β-лактамов с ПСБ ведет к их инактивации, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки (рис. 1).

Уровень активности конкретных β-лактамных антибиотиков в отношении отдельных микроорганизмов в первую очередь определяется их аффинностью (сродством) к ПСБ. Чем ниже аффинность взаимодействующих молекул, тем более высокие концентрации антибиотика требуются для подавления ПСБ.

Для взаимодействия с ПСБ антибиотику необходимо проникнуть из внешней среды через наружные структуры микроорганизма. У грамположительных микроорганизмов капсула и пептидогликан не являются существенной преградой для диффузии β-лактамов. Практически непреодолимой преградой для диффузии препаратов является липополисахаридный слой грамотрицательных бактерий. Единственным путем для диффузии этой группы антибиотиков служат пориновые каналы внешней мембраны, которые представляют собой воронкообразные структуры белковой природы и являются основным путем транспорта питательных веществ внутрь бактериальной клетки.

Механизмы формирования резистентности микроорганизмов к β-лактамам

Основным фактором, ограничивающим доступ антибиотика к мишени действия, являются ферменты β-лактамазы, гидролизующие антибиотики. К практически важным свойствам β-лактамаз относятся:

1. Субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных β-лактамов, например пенициллинов или цефалоспоринов или тех и других в равной степени).

2. Локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной наблюдают распространение резистентного клона.

3. Тип экспрессии (конститутивный или индуцибельный). При конститутивном типе микроорганизмы синтезируют β-лактамазы с постоянной скоростью, при индуцибельном количество синтезируемого фермента резко возрастает после контакта с антибиотиком (индукции).

Поскольку пептидогликан (мишень действия β-лактамов) является обязательным компонентом микробной клетки, все микроорганизмы в той или иной степени чувствительны к антибиотикам этого класса. Однако на практике реальная активность антибиотиков ограничивается их концентрациями в крови или очаге инфекции. Если ПСБ не угнетаются при концентрациях антибиотиков, реально достижимых в организме человека, то говорят о природной устойчивости микроорганизма. Однако истинной природной резистентностью к β-лактамам обладают только микоплазмы, так как у них отсутствует пептидогликан — мишень действия антибиотиков.

Кроме уровня природной чувствительности (или резистентности), клиническую эффективность β-лактамов определяет наличие у микроорганизмов приобретенной устойчивости. Приобретенная резистентность формируется при изменении одного из параметров, определяющих уровень природной чувствительности микроорганизма, т.е.

1) при cнижении аффинности ПСБ к антибиотикам;

2) снижении проницаемости внешних структур микроорганизма;

3) появлении новых β-лактамаз или изменении характера экспрессии имеющихся.

Фармакодинамические и фармакокинетические показатели

Как показали исследования последних лет, клиническая эффективность антибиотиков зависит не только от минимальной ингибирующей концентрации (МИК), являющейся статическим показателем, который отражает чувствительность возбудителя к препарату in vitro и определяет его антимикробную активность. При оценке эрадикационной потенции препарата чрезвычайно важно изучать сочетания МИК с фармакодинамическими и фармакокинетическими параметрами. Эти показатели позволяют прогнозировать антибактериальное действие и оптимальное дозирование препарата. Для оценки эффективности антибиотиков чаще используют 3 группы показателей:

1. Т > МПК. Для β-лактамных антибиотиков время превышения минимальной ингибирующей концентрации (T > MИК) определяет бактерицидную активность препаратов. Это очень хороший индикатор результата, так как он не изменяется в зависимости от режима дозирования, локализации инфекции и свойств большинства микроорганизмов [1]. Т > МПК является показателем эффективности пенициллинов, цефалоспоринов, эритромицина, кларитромицина. Если концентрация препарата в крови превышает значение МИК₉₀ возбудителя в течение 40 % времени между дозированиями, антибиотик будет эффективен у 80 % пациентов [2]. Важным параметром, на который следует опираться при выборе антибиотика для эмпирической терапии, является способность препарата обеспечивать достаточную концентрацию в очаге инфекции в течение необходимого времени для подавления ведущих возбудителей. Среди β-лактамов для перорального применения амоксициллин/клавуланат (Аугментин) является единственным пероральным препаратом, концентрация которого в сыворотке крови превышает МИК₉₀ для всех трех ведущих респираторных возбудителей в течение > 40 % длительности интервала дозирования [3].

β-лактамные антибиотики практически не имеют постантибиотического эффекта. Поэтому более важное значение приобретает не величина разовой дозы препарата, а кратность введения. Эти фармакокинетические особенности позволяют препаратам сохранять клиническую эффективность даже при пневмониях, вызванных умеренно устойчивыми штаммами. На рис. 2. показан фармакодинамический профиль амоксициллин/клавуланата (Аугментина), который при 2-кратном приеме пероральных форм обеспечивает достаточную концентрацию в очаге инфекции в течение необходимого времени для подавления ведущих возбудителей инфекций дыхательных путей — пневмококка, гемофильной палочки и моракселлы.

2. С_max/МИК. Показатель соотношения пиковой сывороточной концентрации (С_max) к МИК (С_max/МИК) важен для определения клинической антибактериальной активности аминогликозидов, что позволяет вводить суточную дозу препарата однократно, тем самым увеличив его эффективность и снизив вероятность развития побочных явлений.

3. AUC24/МИК. Показатель отношения экспозиции препарата (зона под кривой сывороточной круглосуточной концентрации (AUC24)) к МИК (AUC24/МИК) определяет антимикробную активность азалидов и фторхинолонов.

Эти показатели коррелируют с клинической эффективностью, бактериальной эрадикацией и появлением (профилактикой) резистентности.

Природные пенициллины

С давних времен человечество использовало целебные свойства зеленой плесени (Penicillium), первые упоминания о них обнаружены в медицинских папирусах Древнего Египта.

Однако первый антибиотик — пенициллин был выделен из грибка Penicillium notatum и изучен Флемингом в 1929 году. Ученым было установлено, что препарат угнетает бактерии кокковой группы, но неактивен в отношении кишечной группы. Технологию промышленного производства пенициллина разработали и наладили в 1940 году Г. Флори и Е. Чейн¹. Препарат спас сотни тысяч жизней в период Второй мировой войны. Заслуги ученых были достойно оценены, и в 1945 году А. Флеминг, Г. Флори, Е. Чейн были удостоены Нобелевской премии.

Природные пенициллины имеют довольно узкий спектр антимикробного действия. Они высокоактивны в отношении пиогенных стрептококков, грамположительных анаэробных кокков, малоактивны в отношении энтерококков. Еще в 40-х годах прошлого столетия Е. Чейн установил, что определенные штаммы микроорганизмов вырабатывают ферменты, разрушающие пенициллины. Например, к 1957 году было установлено, что около 80 % стафилококков вырабатывают β-лактамазы, что делает их резистентными к этой группе препаратов. Кроме того, начиная с конца 60-х годов наблюдается постепенный и неуклонный рост устойчивости пневмококков к этой группе препаратов, что связано с модификацией пенициллинсвязывающего белка. На сегодняшний день она колеблется от 12–60 % в некоторых странах Европы почти до 80 % в странах Восточной Азии.

Природные пенициллины показаны для лечения пневмококковой пневмонии, вызванной чувствительным возбудителем, в низких дозах (4–8 млн ЕД/сут.), аспирационной пневмонии и абсцесса легкого, вызванного стрептококкоками группы А или анаэробными кокками в средних дозах (10–18 млн ЕД/сут.) в составе комбинированной терапии.

Из побочных эффектов наиболее значимы аллергические реакции, которые являются перекрестными со всеми пенициллинами, иногда и с другими β-лактамами. Природные пенициллины быстро выводятся из организма, что требует частого (до 6 раз в сутки) введения.

Пенициллины, устойчивые к разрушению пенициллиназой

Оксациллин был синтезирован для подавления стафилококков, вырабатывающих β-лактамазы. По антимикробному спектру он близок к природным пенициллинам, однако уступает им по уровню активности в отношении большинства микроорганизмов. Ограничен в применении.

Назначается лишь при верифицированной стафилококковой инфекции, однако не активен в отношении метициллинрезистентных стафилококков, у которых устойчивость связана с модификацией ПСБ.

Аминопенициллины

Препараты имеют более широкий спектр действия, чем природные пенициллины, включающий энтерококки, грамотрицательные бактерии (E.coli, P.mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., H.influenzae).

Однако они неактивны в отношении штаммов, продуцирующих β-лактамазы (25–40 % H.influenzae), не действуют на синегнойную палочку.

Спектр и сила противомикробного действия ампициллина и амоксициллина сходны. Но в отличие от ампициллина амоксициллин имеет ряд фармакокинетических и фармакодинамических преимуществ. Амоксициллин лучше всасывается при приеме внутрь (90 %), пища не влияет на его всасывание. Амоксицил лин создает более высокие и стабильные концентрации в крови, мокроте, моче, лучше переносится и реже вызывает диарею.

Благодаря описанным качествам амоксициллин является препаратом выбора при лечении нетяжелой внебольничной инфекции нижних дыхательных путей у лиц с низкой вероятностью резистентных или атипичных возбудителей.

Защищенные пенициллины

К защищенным пенициллинам относятся препараты, в состав которых входят аминопенициллин и ингибитор β-лактамаз. Ингибиторами называют вещества β-лактамной природы, обладающие минимальной антибактериальной активностью, но способные необратимо связываться с β-лактамазами и таким образом ингибировать их активность (суицидное ингибирование). В результате ингибиторы защищают антибиотики от гидролиза (рис. 3).

В клинической практике применяются три ингибитора β-лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. Клавулановая кислота является одним из наиболее активных ингибиторов β-лактамаз. Комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой (Аугментин) зарекомендовала себя как высокоэффективный и надежный препарат при лечении различных внебольничных инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Например, к концу 2002 года амоксициллин/клавуланат был включен в формулярные документы 150 стран мира по лечению заболеваний легких [4]. В стандартах антибактериальной терапии многих стран мира амоксициллин/клавулановая кислота (Аугментин) обычно рекомендуется в качестве препарата первого ряда при лечении этих инфекций (табл. 2).

Амоксициллин/клавуланат (Аугментин) является высокоактивным в отношении грампозитивных кокков, грамотрицательных бактерий (включая H.influenzae, M.catarrhalis), продуцирующих β-лактамазы, анаэробов.

Сравнительные данные о микробиологической активности амоксициллин/клавуланата (Аугментина), других β-лактамов, макролидов и фторхинолонов против S.pneumoniae показывают, что препарат занимает лидирующие позиции благодаря невысоким уровням МИК (табл. 3).

По данным широкомасштабных исследований чувствительности S.pneumoniae к антибактериальным препаратам различных групп, возбудитель обладает высокой чувстительностью к амоксициллин/клавуланату как в целом в мире, так и в соседних с Украиной Польше и Российской Федерации (табл. 4).

Высокая чувствительность H.influenzae к амоксициллин/клавуланату подтверждена исследованием PRОTEKT (рис. 4).

По результатам международного мониторингового исследования Аlexander Project, проведенного на протяжении 1998–2001 гг. в 26 странах мира, амоксициллин/клавуланат (Аугментин) рекомендован как препарат первого выбора для лечения инфекций респираторного тракта [5].

Клиническая и микробиологическая эффективность амоксициллин/клавуланата (Аугментина) составляет до 96 %. На протяжении более чем 27-летнего клинического опыта применения препарата отсутствуют достоверные данные о росте резистентности к нему.

Это обеспечивается накоплением препарата в высоких концентрациях в межклеточном пространстве, где преимущественно локализуются S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis, а также длительным периодом времени поддержания высоких концентраций в плазме крови, что подавляет развитие чувствительных, умеренно резистентных пневмококков, H.influenzae, M.catarrhalis.

Благодаря наличию пероральной и парентеральной форм Аугментин был первым антибиотиком, который стал назначаться для ступенчатой терапии. Ее суть заключается в том, что в начале антибактериального лечения, когда тяжесть состояния больного требует парентерального введения антибиотика, ему назначают парентеральную форму амоксициллин/клавуланата. В дальнейшем (обычно на 3–4-й день от начала лечения), когда состояние больного улучшается: снижается температура тела, уменьшаются симптомы интоксикации, отмечается положительная субъективная и объективная симптоматика поражения дыхательных путей, переходят на пероральный прием препарата в течение 7–10 дней. Это позволяет снизить количество осложнений, связанных с парентеральным введением, сократить сроки госпитализации при условии сохранения клинической эффективности лечения, позволяет завершить реабилитацию пациента в более комфортных домашних условиях, избежать риска присоединения нозокомиальной инфекции, снизить стоимость лечения.

Перечисленные выше преимущества и особенности защищенных пенициллинов позволяют относить их к препаратами первого ряда для лечения негоспитальных инфекций нижних дыхательных путей с нетяжелым и тяжелым течением как в амбулаторных условиях, так и в стационаре.

Цефалоспорины

Цефалоспорины являются одной из наиболее обширных групп антимикробных препаратов, которые включают 4 поколения антибиотиков, различающихся по спектру антимикробного действия.

Представителем I поколения цефалоспоринов является цефазолин. Препарат имеет узкий спектр действия, сходный с природными пенициллинами: активен в отношении грамположительных кокков (стафилококки, стрептококки, пневмококки). Разрушается β-лактамазами грамотрицательных бактерий, но стабилен к β-лактамазам, продуцирующимся стафилококками. В связи с этим основная область применения цефазолина в клинике — доказанная или предполагаемая стафилококковая инфекция. В этом случае он является альтернативным средством пенициллиназостабильным пенициллинам (оксациллин и др.).

Пневмококки проявляют полную перекрестную устойчивость к цефалоспоринам I поколения и пенициллинам.

Активность препаратов в отношении H.influenzae и M.catarrhalis клинически незначимая, поскольку антибиотики чувствительны к гидролизу их β-лактамазами.

В связи с узким спектром активности и широким распространением устойчивости среди потенциальных возбудителей применение цефазолина при инфекциях дыхательных путей не обосновано.

Однако, по нашим данным, цефазолин назначается 34,9–41,8 % амбулаторных больных с внебольничными инфекциями нижних дыхательных путей, что не является обоснованным ни с микробиологической, ни с финансовой точки зрения.

Цефалоспорины II поколения

Одним из наиболее часто применяемых антибактериальных препаратов этой группы является цефуроксим. Препарат имеет повышенную по сравнению с цефалоспоринами I поколения активность в отношении грамотрицательных бактерий (H.influenzae), большую стабильность к β-лактамазам. Он мало активен в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов (Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., P.rettgeri, Klebsiella spp., P.vulgaris). Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., анаэробы B.fragilis природно устойчивы.

Наличие парентеральной и пероральной форм (цефуроксима аксетил) позволяет проводить ступенчатую терапию.

Применение цефуроксима для лечения внебольничных инфекций нижних дыхательных путей оправданно клинически и микробиологически, однако он уступает амоксициллин/клавуланату по фармакоэкономическим показателям.

Цефалоспорины III поколения

Имеют более высокую активность in vitro в отношении грамотрицательных бактерий (семейство Enterobacteriaceae, H.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, N.meningitidis) по сравнению с цефалоспоринами II поколения. Кроме того, некоторые цефалоспорины этой группы активны в отношении синегнойной палочки; по силе действия на P.aeruginosa они располагаются в следующем порядке: цефтазидим — цефоперазон — цефтриаксон — цефотаксим.

Препараты обладают более высокой устойчивостью к β-лактамазам грамотрицательных бактерий, однако хуже действуют на грамположительные кокки.

Оправданны в составе комбинированной терапии тяжелой внебольничной и нозокомиальной инфекции дыхательных путей на госпитальном этапе.

Цефалоспорины IV поколения

На рынке Украины представлены цефепимом.

Благодаря наличию положительного и отрицательного заряда в структуре молекулы антибиотика он способен быстро проникать внутрь микроорганизма, что защищает его от разрушения β-лактамазами, и связываться с ПСБ. Препарат имеет хорошо сбалансированный широкий антимикробный спектр: активен в отношении грамположительных микроорганизмов, в том числе пенициллинустойчивых пневмококков, и грамотрицательных бактерий (в том числе P.aeruginоsa), некоторых анаэробов.

Цефепим обладает самой высокой среди цефалоспоринов устойчивостью к β-лактамазам и самой низкой вероятностью развития резистентности. Показан для эмпирической терапии тяжелой госпитальной инфекции нижних дыхательных путей, в том числе осложненной сепсисом; при установлении высокого уровня резистентности к цефалоспоринам III поколения.

Карбапенемы

Имипенем и меропенем благодаря положительно и отрицательно заряженной молекуле быстро проникают внутрь микробной клетки, кроме того, связываются с ПСБ 1b, 2, 4 и 7-го типов, что обеспечивает самый широкий спектр активности среди всех β-лактамных антибиотиков против грамположительных, в том числе и пенициллинрезистентных пневмококков, грамотрицительных и анаэробных микроорганизмов. Природно устойчивы к ним атипичные возбудители, MRSA. Приобретенная устойчивость описана только у синегнойной палочки.

Связь карбапенемов с ПСБ 2-го типа вызывает филаминацию бактерий, что приостанавливает их жизнедеятельность и предотвращает выброс большого количества эндотоксинов в кровь и поражение сердца, почек, ЦНС.

Карбапенемы являются препаратами резерва для лечения тяжелых госпитальных инфекций, вызванных множественно-резистентными микробными ассоциациями, а также у лиц с подавленным иммунитетом.

При угрожающих жизни инфекциях неустановленной этиологии карбапенемы могут назначаться в качестве препаратов первого ряда эмпирической монотерапии.

Монобактамы

Азтреонам обладает узким спектром действия: аэробные грамотрицательные бактерии, включая устойчивую P.aeruginosa. При использовании азтреонама очень редко возникают побочные явления. Препарат не вступает в перекрестные взаимодействия с другими β-лактамами.

Антибиотик является препаратом резерва для лечения тяжелой аэробной внебольничной или госпитальной инфекции нижних дыхательных путей, вызванной грамотрицательными бактериями, резистентными к аминогликозидам или β-лактамным антибиотикам широкого спектра; у пациентов с аллергией к β-лактамным антибиотикам, с тяжелыми нарушениями функции почек; у пациентов с муковисцидозом.

Заключение

β-лактамные антибиотики явились первыми антибактериальными препаратами, с которыми связывают принципиальные достижения в лечении инфекционных заболеваний. Создание пенициллина положило начало синтезу группы лекарств, без которых в настоящее время не возможна курация большинства больных, страдающих болезнями легких, сердца, мочевыводящих путей. Настоящая публикация не претендует на полноту освещения проблемы, а ставит целью определить расстановку акцентов и степень важности того или иного препарата. Мы практически не коснулись взаимодействий β-лактамов с другими препаратами, их побочных эффектов, применения у беременных и кормящих, частично осветили вопросы резистентности. Надеемся, что в следующих публикациях мы осветим эти темы, что еще в большей степени будет способствовать более оптимальному применению данной группы лекарств в практике врача.

Статья опубликована при поддержке компании «ГлаксоСмитКляйн»

AGMT/10/UA/01.04.20081363

¹ Оба ученых являлись сотрудниками лаборатории «Бичем Ресерч Лабораторис», которая позже станет составляющей одной из самых больших фармацевтических компаний в мире — «ГлаксоСмитКляйн».↑