Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная и противовирусная терапия (236) 2008 (тематический номер)

Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) являются существенным бременем вследствие большой заболеваемости и смертности, они также ассоциируются с большими социальными и экономическими расходами. Среди ИНДП пневмония — самое распространенное заболевание, которое при отсутствии своевременного и адекватного лечения нередко угрожает жизни больного. Некоторые этиологические варианты пневмоний (пневмококковая, легионеллезная) развиваются очень быстро, характеризуются высокой скоростью прогрессирования процесса, и больной может умереть в короткие сроки.

Диагноз «пневмония» — абсолютное показание к назначению антибиотиков. Необходимо, чтобы пациент получил первую дозу антибиотика как можно раньше — желательно в первые 4 часа от постановки диагноза (приказ № 128 МЗ Украины). Основной проблемой лечения пневмоний является антибиотикорезистентность. Частота пенициллинрезистентного St.pneumoniae достигает 40 % во Франции и Испании, 76 % в Гонконге. Приблизительно 10 % изолятов Haemophilus influenzae и 90 % изолятов Moraxella catarrhalis в Европе продуцируют β-лактамазу (М. Minavitles). Поиски идеального антибактериального препарата (АБП) ведутся постоянно. Современный АБП должен соответствовать следующим требованиям:

— проявлять активность in vitro против большинства/всех потенциальных возбудителей заболевания;

— иметь устойчивость к распространенным механизмам резистентности респираторных возбудителей;

— хорошо проникать в мокроту, слизистую бронхов, легочную ткань, альвеолярные макрофаги и др.;

— иметь высокое соотношение «локальная концентрация/МПК» в отношении микробов-мишеней;

— быть удобным для приема (1–2 раза в сутки);

— хорошо переноситься (низкий процент нежелательных побочных эффектов);

— обладать доказанной клинической эффективностью;

— обеспечивать низкую вероятность селекции устойчивых микроорганизмов.

Еще совсем недавно казалось, что мы имеем в арсенале подобные препараты. По протоколу ведения пациентов с внебольничной пневмонией (приказ № 128 МЗ Украины) для эмпирической антибиотикотерапии можно использовать следующие группы антибактериальных препаратов: β-лактамы (амоксициллин, защищенные аминопенициллины, цефалоспорины II – III поколения), современные макролиды, респира торные фторхинолоны (III – IV поколения). До настоящего времени делаются серьезные ошибки в выборе стартового антибактериального препарата, широко используются цефазолин, цефтриаксон (без оснований), бисептол, метронидазол и др.

За прошедшие годы врачебный арсенал пополнился не одним классом антибактериальных средств, среди них наиболее актуальным является класс респираторных фторхинолонов. Фторхинолоны III – IV поколения (так называемые респираторные фторхинолоны) представляются нам очень интересными и перспективными антибактериальными средствами. Именно эту группу препаратов в настоящее время особенно интенсивно изучают и по результатам клинических исследований включают во все руководства по лечению внебольничных пневмоний и других инфекционных заболеваний респираторной системы (Ю.И. Фещенко и соавт., 2004, 2006, 2007). Респираторные фторхинолоны являются препаратами первого ряда (альтернативные препараты) для лечения внебольничной пневмонии (табл. 1).

Новые фторхинолоны, в частности моксифоксацин (Авелокс), пенетрируют в ткани (мышечная ткань, подкожная клетчатка и др.) быстро, и устанавливаемые уровни тканевых концентраций часто превосходят таковые в плазме крови. Особенно высока пенетрация фторхинолонов в жидкости и ткани респираторного тракта (бронхиальный секрет, слизистая оболочка бронхов, жидкость, покрывающая поверхность мерцательного эпителия, альвеолярные макрофаги).

При приеме внутрь 400 мг моксифлоксацина спустя 3 ч его концентрация в альвеолярных макрофагах достигала 56,7 мг/л, в поверхност ном слое жидкости, покрывающей мерцательный эпителий, — 20,7 мг/л, в слизистой оболочке бронхов — 5,4 мг/л, в плазме крови — 3,28 мг/л, через 12 ч — 113,6; 8,4; 2,2 и 1,2 7 мг/л соответственно, а по прошествии 24 часов — 38,6; 3,5; 1,0 и 0,5 мг/л соответственно (табл. 2).

Традиционный подход к ведению больных тяжелыми или прогностически неблагоприятными инфекциями нижних дыхательных путей (прежде всего пневмонией) предполагал парентеральное введение антибиотиков на протяжении всего периода госпитализации. С появлением новых пероральных антибиотиков, характеризующихся превосходным фармакокинетическим профилем и безопасностью, стало возможным более частое назначение антибиотиков внутрь даже при серьезных инфекциях, в том числе и дыхательных путей. Особый интерес при этом представляет концепция ступенчатой терапии, предполагающая двухэтапное применение антибактериальных препаратов: переход с парентерального на непарентеральный (как правило, пероральный) путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клинического состояния и без ущерба для конечной эффективности лечения (А.И. Синопальников и соавт., 2001; Л.С. Страчунский, 2001, 2003; Л.И. Дворецкий, 2003).

Ступенчатая антибактериальная терапия (САТ) была впервые проведена в 1985 г., когда F.  Shann et al. с успехом применили у детей Папуа-Новой Гвинеи последовательное назначение хлорамфеникола в парентеральной, а затем и пероральной лекарственных формах.

В реализации концепции САТ необходимо учитывать несколько факторов, а именно факторы больного, возбудителя и антибиотика.

Требования к «идеальному» антибиотику для САТ: активность в отношении всех потенциальных возбудителей внебольничной пневмонии, требующей госпитализации; доступность лекарственных форм для парентерального введения и приема внутрь; переход на пероральный прием без коррекции дозы, оптимальный режим дозирования — прием антибиотика 1–2 раза в сутки; высокая биодоступность при приеме внутрь; приемлемый профиль безопасности; минимальный уровень лекарственных взаимодействий.

Преимущества ступенчатой терапии: снижение расходов на закупку антибиотиков, исключение расходов, связанных с парентеральным введением, сокращение времени на приготовление и введение препарата, снижение риска развития нозокомиальных инфекций, сокращение длительности пребывания пациента в стационаре.

Моксифлоксацин (Авелокс) яв­ля ется оптимальным антибактериальным препаратом для ступенчатой антибактериальной терапии пневмоний, эффективность и безопасность которого доказана в результате многих клинических исследований (табл. 3).

В современных исследованиях изу­чался опыт лечения взрослых пациентов с внебольничной пневмонией, нуждавшихся в первоначальной парентеральной терапии (Л.С. Страчунский и соавт., 2003; М. Minavitles , 2001). Сравнивались эффективность и безопасность моксифлоксацина 400 мг/день внутривенно с переходом на 400 мг перорально на протяжении 7–14 дней со схемой амоксициллин/клавуланат 1,2 г/день трижды в день внутривенно с переходом на амоксициллин/клавуланат 625 мг трижды в день перорально с кларитромицином или без него. Лечение продолжалось 7–14 дней. У 628 пациентов, включенных в исследование, результаты выявили существенно лучшую частоту клинического (мокси­флоксацин — 93,4 %, сравнительная схема — 85,4 %; p = 0,004) и бактериологического успеха (мокси­флоксацин — 93,7 %, сравнительная схема — 81,7 %; разница 12 %; 95% ДИ — 1,21; 22,91 %) в пользу моксифлоксацина. Время до исчезновения лихорадки было существенно меньшим у пациентов, леченных моксифлоксацином (среднее время — 2 дня сравнительно с 3 днями; р = 0,025), а продолжительность госпитализации была приблизительно на 1 день меньше среди пациентов, получавших моксифлоксацин. Пациентов переводили на пероральное лечение сразу же после первичного трехдневного периода внутривенного лечения, при этом больше таких пациентов было в группе моксифлоксацина, чем в группе сравнения (50,2 и 17,8 % соответственно). Авторы делают вывод, что монотерапия моксифлоксацином лучше с тандартной комбинированной терапии амоксициллином/клавуланатом с кларитромицином или без него при лечении внебольничной пневмонии у госпитализированных пациентов (Finch, 2002; Koeffken, 2002).

Эти результаты имеют важные социальные последствия. При лечении моксифлоксацином экономятся существенные средства (€266 и 381 в Германии и Франции соответственно), прежде всего вследствие более краткого периода пребывания в больнице. Кривые приемлемости стоимости/эффективности свидетельствуют, что моксифлоксацин имеет около 95 % шансов быть более экономичным. Применение более эффективных антибиотиков приводит к более быстрому выздоровлению, а следовательно, и к сниженной заболеваемости и уменьшению потраченных средств (Л. С. Страчунский и соавт., 2003).

В работе S. H. Choudhri и соавт. сравнивалась эффективность САТ моксифлоксацином с действием других фторхинолонов III – IV поколений, в частности с терапией алатрофлоксацином/тровафлоксацином, которые после получения данных о потенциальной гепатотоксичности были заменены на лево­флоксацин.

Уровень клинической эффектив ности в группе моксифлоксацина составил 86 %, в группе сравнения — 89 % (95% ДИ — 8,9; 4,2 % соответственно). Уровень бактериологической эффективности был равен 83 и 90 % соответственно (95% ДИ — 21,4; 3,6 %). Несмотря на большее число пациентов с отягощенным анамнезом, тяжелым общим состоянием, септическим шоком и пневмонией, вызванными P.aeruginosa, в группе моксифлоксацина, эффективность моксифлоксацина была эквивалентна препаратам сравнения (S. H. Choudhri et al., 2000).

C . Grossman и соавт. сравнили указанные режимы терапии при тяжелой внебольничной пневмонии. Клиническая эффективность в группе моксифлоксацина была равна 79 %, в группе сравнения — 80 %. Уровень эрадикации в отношении S.pneumoniaе составил соответственно 82 и 85 %, а в отношении H.influenzae — 71 и 60 % (С. Grossman et al ., 2001).

Заслуживают внимания данные об эффективности моксифлоксацина при внебольничной пневмонии, вызванной атипичными возбудителями (табл. 4). S. Larsen и соавт. при анализе сводных данных, полученных при сравнении эффективности САТ моксифлоксацином с комбинацией амоксициллин/клавуланата ± кларитромицин или фторхинолонами (алатрофлоксацин/ тровафлоксацин или левофлоксацин), показали, что частота эрадикации в отношении M.pneumoniaе и C.pneumonia е составила для обеих групп 96 и 97, 93 и 92 % соответственно. В отношении L.pneumophila моксифлоксацин превзошел по уровню эрадикации препараты сравнения — 100 и 83 % соответственно (табл. 4) (S. Larsen et al., 2001).

В клинических исследованиях частота нежелательных лекарственных реакций ( НЛР ) при приеме мокси ­ флоксацина была аналогична таковой при приеме препаратов сравнения — кларитромицина ( С . Fogarty et al., 1999; G. Hoffken et al, 1999; R. Wilson et al., 1999; S. Chodosh et al., 2000) и амоксициллина ( Р . Petipretz et al., 2001). По данным T .  Burke и соавт., при приеме моксифлоксацина чаще возникла тошнота, чем при назначении цефуроксима аксетила (11 и 4 % соответственно, p = 0,003) (Т. Burke et al ., 1999). Частота возникновения других НЛР оказалась аналогичной в группах сравнения (табл. 5).

При исследовании САТ тяжелой внебольничной пневмонии у 158 пациентов наиболее частые НЛР, по данным C .  Grossman и соавт., были представлены реакциями в месте введения препарата — у 6 %, диареей — у 6 % (табл. 5) (Grossman C. et al., 2001).

L . Mandell и соавт. показали, что наиболее частые НЛР были связаны с дисфункцией ЖКТ и включали диарею (6 %), отклонения показателей функции печени (5 %) и тошноту (3 %), в то время как реакции в месте введения препарата наблюдались только у 2 % пациентов. Не зарегистрировано ни одного случая фото- и нефротоксичности (Р.В. Iannini et al ., 2002).

Нам хотелось бы привести клинический пример, когда Авелокс назначался методом ступенчатой терапии пациентке с тяжелой пневмонией.

Больная Л., 69 лет, не работает. Поступила в областной пульмонологический стационар 8.03.07 г., заболела 7 дней назад остро. В анамнезе операция по поводу рака молочной железы 18 лет назад, применение нескольких курсов лучевой терапии. Пневмония диагностирована 3.03.07, назначили цефтриаксон 1 р./сут. и азитромицин. При поступлении состояние средней тяжести (ближе к тяжелому). ЧД 32 в 1 мин. SpO₂ 89 %, пульс 112 в 1 мин. В ниж небоковых отделах с двух сторон укорочение легочного звука, влажные хрипы. В крови лейкоцитоз 17,8 Т/л , СОЭ 45 мм/ч, Ht 37 %. Сахар крови 7,4 ммоль/л. ЭКГ: гипертрофия левого желудочка.

Для оценки тяжести и возможности летального исхода была использована шкала PORT (табл. 6, 7).

Оценка факторов риска летального исхода (шкала PORT) по данным пациентки Л.: возраст: 69 – 10 = 59, опухоль: +30, тахипноэ: +20, SpO₂ < 90 %: +10, всего: 59 + 20 + 20 + 20 = 123 балла, то есть IV класс риска.

Лечение: Авелокс 400 мг в/в кап. 4 дня, затем 400 мг 1 табл./день 5 дней, лазолван, бронхолитики, эуфиллин, реосорбилакт (рис. 1, 2).

Выводы

Респираторный фторхинолон Авелокс является высокоэффективным антибактериальным препаратом с высоким профилем безопасности при лечении внебольничной пневмонии. Препарат может использоваться при среднетяжелой и тяжелой пневмонии для ступенчатой антибиотикотерапии.