Газета «Новости медицины и фармации» №11 (698), 2019

Введение

Ежегодно в мире регистрируется около 2,39 миллиарда случаев диарейных заболеваний (ДЗ), из которых 957,5 миллиона отмечаются у детей первых 5 лет жизни. ДЗ остаются основной причиной смерти детей всех возрастов в мире, что составляет 1,31 миллиона случаев в год. По оценкам, в развивающихся странах на ротавирус приходится 10–20 % смертей, связанных с гастроэнтеритом (т.е. 5–10 миллионов смертей в год) [1, 3].

Основными причинами смерти от диареи являются ротавирус (199 000 случаев), Shigella spp. (164 300 случаев) и Salmonella spp. (90 300 случаев). Ежегодно в мире от острой диареи умирает около 499 000 детей младше 5 лет, в этиологической структуре лидируют ротавирус, Cryptosporidium spp. и Shigella spp. [15].

В Украине, по данным Министерства здравоохранения, в 2017–2018 гг. зарегистрировано 104 500–120 587 случаев ДЗ. В этиологической структуре преобладал ротавирус (17 517–18 142 случая) и сальмонеллы (7391–7713 случаев). Украина входит в координируемую Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) Глобальную сеть эпиднадзора за ротавирусной инфекцией (ГСЭР), которая включает группу дозорных стационаров и лабораторий, проводящих обследование детей в возрасте до 5 лет, госпитализированных с диареей, для определения, является ли ротавирус причиной заболевания. Согласно данным ГСЭР, в Украине среди детей в возрасте до 5 лет, госпитализированных в стационар с острой диареей, ротавирус в фекалиях с помощью метода иммуноферментного анализа выявляли в 34 % случаев [16].

Ротавирус представлен двухцепочечной РНК семейства Reoviridae. Вирус имеет сердцевину, содержащую генетический материал (11 генов) с внутренними белками, и три белковые оболочки. Внутренний капсид содержит 60 димеров белка VP2. Протеины VP1, VP2 и VP3 вместе с РНК-геномом формируют нуклеокапсид. Средняя оболочка построена из тримеров белка VP6. Наружная оболочка содержит два важных белка — VP7 (или G-белок) и VP4 (P-белок). Эти белки определяют серотип вируса и индуцируют образование вируснейтрализующих антител [3, 10].

Характерным для строения ротавируса является наличие 132 каналов, пронизывающих внешнюю и среднюю оболочки. Эти каналы играют важную роль в транспортировке субстратов к геномной РНК, а от нее — продуктов транскрипции, образовавшихся при участии вирусной РНК-полимеразы [1, 3].

Белок VP4 является носителем типоспецифических антигенных детерминант и синтезируется в виде неактивного предшественника, который нарезается протеазами клетки хозяина на две субъединицы — VP5 и VP8. Процесс нарезки обеспечивает функциональную активность, проникновение в чувствительную клетку, инфекционность и вирулентность возбудителя. Структурные белки VP1–3 и VP6 обеспечивают антигенные связи между различными штаммами ротавирусов человека и животных. Из неструктурных белков ротавируса (NSP1–5 и NSP5A) самое большое значение имеет NSP4, который обладает свойствами энтеротоксина и вызывает секреторную диарею [1, 3].

Согласно критериям серологической классификации, ротавирусы выделены в 7 групп, обозначаемых цифрами латинского алфавита (A — G). Выделено 11 G-серотипов вируса. Тяжесть заболевания не зависит от того или иного серотипа [1].

В мире наиболее распространены G-серотипы 1–4 и Р-серотипы 8 и 4. В Украине дети наиболее часто инфицированы ротавирусом группы А, серотипами P8G3 и P6G1. В США на пять штаммов ротавируса (G1–4, G9) приходилось 90 % случаев заболевания детей младше 5 лет, из них штамм G1 составлял более 75 % изолятов. Считают, что в ближайшие годы глобальное распространение получит G9-серотип ротавируса [1].

Ротавирус очень стабилен и может оставаться жизнеспособным в окружающей среде в течение нескольких недель или месяцев без дезинфекции. Кроме того, ротавирусы резистентны к наиболее часто применяемым дезинфицирующим средствам, чем обусловлена их контагиозность [1, 3].

Эпидемиология

Ротавирусы вызывают инфекцию у многих видов млекопитающих, включая коров и обезьян. Штаммы животных антигенно отличаются от штаммов, вызывающих инфекцию у людей, и крайне редко могут вызвать у них инфекционный процесс. Заболевание обнаруживается на всех континентах, но его истинная распространенность в мире неизвестна [1, 3].

Наиболее часто поражаются дети в возрасте от 6 месяцев до 2 лет. Основной путь передачи инфекции — фекально-оральный, не исключен воздушно-капельный механизм. Факторы передачи — водный, пищевой, контактно-бытовой. Ранее считалось, что у взрослых редко возникает симптомная ротавирусная инфекция (РИ), однако в последние годы мы наблюдаем рост заболеваемости у взрослых, включая семейные случаи, причем с тяжелым клиническим течением [1, 3].

Распространенным источником инфекции является контакт с инфицированными детьми. Описаны вспышки заболевания среди медсестер, работающих в педиатрических отделениях, что связывают с плохой гигиеной рук [4].

Контагиозность и опасность РИ обусловлены достаточной устойчивостью во внешней среде и резистентностью к обычным дезинфектантам возбудителя, низкой инфицирующей дозой (от 10 до 100 вирусных частиц), высокой восприимчивостью всех возрастных групп, возможным бессимптомным носительством (среди госпитализированных детей уровень вирусоносительства составляет 26–50 %), способностью к внутрибольничной передаче и коллективным вспышкам.

Больной человек наиболее заразен в первые часы появления клинических симптомов, в это время количество вируса в испражнениях сильно превышает инфицирующую дозу и составляет 10⁹–10¹² вирусных частиц в 1 г фекалий. Выделение вирусов с испражнениями часто продолжается не более недели, но иногда может затягиваться на несколько недель, корреляции с тяжестью течения заболевания не наблюдается [1, 3].

В умеренном климате ротавирусы являются причиной большого числа случаев диарейных заболеваний зимой. Сезонность РИ менее выражена в тропических странах, где заболевание встречается круглый год [1, 3].

Активный специфический иммунитет формируется при любой клинической форме заболевания, а также при иммунизации. После перенесенного заболевания 38 % детей защищены от любой последующей ротавирусной инфекции, 77 % — от ротавирусной диареи и 87 % — от тяжелой диареи. Реинфицирование может произойти в любом возрасте. Последующие инфекции обеспечивают все большую защиту и, как правило, менее серьезны, чем первые [3].

Патогенез

Ротавирусы поражают клетки ворсинок тонкой кишки, в желудке и толстом кишечнике репликация отсутствует. Для активации инфекционности вирусной частицы требуется расщепление трипсином VP4 на два полипептида — VP8 и VP5. Инфекционный процесс начинается в проксимальных отделах тонкой кишки и распространяется дистально, но в основном ограничивается только слизистой оболочкой. Размножение вирусных частиц в зрелых энтероцитах приводит к разрушению этих клеток. Больше всего поражаются ворсинки, клетки крипты сохраняются и начинают интенсивно делиться. Повреждение ворсинок кишечника приводит к дисбалансу между абсорбцией и секрецией в сторону усиления секреции. При этом быстрое обновление энтероцитов обусловливает появление большого количества незрелых клеток, не способных к абсорбции. Вирус разрушает дисахаридазы в тонкой кишке. Энтеротоксин NSP4 вызывает высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума, что приводит к усиленной секреции виллезными клетками, а это, в свою очередь, усиливает диарею. Содержащие ротавирус поврежденные клетки попадают в просвет кишечника, вирусная экскреция с калом обычно длится 2–12 дней у изначально здоровых пациентов, но может быть более продолжительной у ослабленных больных. Для восстановления нормальной функции клеток может потребоваться от 3 до 8 недель [1, 3].

Высокодифференцированные энтероциты тонкого кишечника в норме продуцируют ферменты (дисахаридазы и лактазу). При РИ отмечается функциональная недостаточность ферментов, следствием чего является неусвоение простых и накопление сложных сахаров в просвете кишечника, нарушается осмотическое равновесие, что приводит к секреции воды из тканей в просвет кишечника. Таким образом, при РИ имеет место энтеротоксическая и осмотическая диарея [1, 3].

Клиника

Хотя ротавирусы в высоких концентрациях обнаруживаются в кале у детей с диареей и реже встречаются у детей без диареи, присутствие ротавируса в кале не всегда связано с симптоматическим заболеванием. Иногда может наблюдаться бессимптомное выделение ротавирусов у новорожденных и детей до 6 месяцев в связи с защитным действием циркулирующих материнских антител. Такой скрытый инфекционный процесс не предотвращает повторное заражение, но может защитить от развития тяжелого заболевания во время этого повторного инфицирования [1, 3].

Заболевание начинается остро, повышается температура тела, часто до фебрильных цифр, у детей быстро наступает обезвоживание в связи с развитием рвоты и диареи. Рвота обычно кратковременная, может возникать до или после начала диареи. Иногда в клинической картине могут присутствовать явления респираторного синдрома.

Стул может быть водянистым, цвет кала обычно желтый или зеленый, примеси крови и слизи не характерны. Частота стула до 10 раз в день, иногда — более, это продолжается 3–4 дня. Часто подобное состояние у детей сопровождается респираторным синдромом. Santosham и соавт. (1983) обнаруживали ротавирус в секрете дыхательных путей детей с помощью иммуноферментного анализа [5]. Сообщалось также о связи РИ с асептическим менингитом, синдромом Кавасаки и даже с синдромом внезапной детской смерти (СВДС): в исследовании R. Yolken et al. (1982) ротавирус был обнаружен в кале пяти детей с СВДС, развившимся в первые три недели от рождения. Ни у одного из этих детей не было признаков острого гастроэнтерита, а у 4 из 5 присутствовал респираторный синдром. Разнообразные детальные исследования не помогли обнаружить присутствие любого другого вируса или токсинов в образцах, полученных от этих 5 детей с СВДС. Есть данные об обнаружении ротавируса в трахее, но нет никаких доказательств развития ротавирусной инфекции вне кишечника [6, 8, 9, 12, 13].

Считают, что редкое развитие тяжелого ротавирусного гастроэнтерита у новорожденных является следствием не только протективного действия материнских антител, но и относительно низкой концентрации в их кишечнике трипсина и других протеолитических ферментов, необходимых для развития вышеописанного механизма активации (VP4) [3].

У взрослых симптомы, как правило, слабо выражены и связаны с более низким количеством выделяемого вируса по сравнению с РИ у детей. Стертая клиническая картина заболевания у взрослых затрудняет своевременную диагностику и приводит к формированию резервуара инфекции, что представляет серьезную опасность для восприимчивых людей, прежде всего детей. Однако у взрослых также возможно тяжелое течение заболевания с выраженными симптомами интоксикации, болями в животе и быстрым наступлением обезвоживания. Приводим клинический пример.

☼ История болезни 1

В инфекционное отделение Александровской больницы поступил больной А., 32 лет, с жалобами на озноб, боли в животе, диарею, двукратную рвоту, повышение температуры тела до 39,7 °С. Заболевание началось остро за 7 часов до госпитализации с вышеописанных симптомов, жаропонижающие приносили кратковременное облегчение — буквально через 30 минут температура тела вновь поднималась до фебрильных цифр.

За несколько дней до появления симптомов у больного А. его ребенок перенес ротавирусную инфекцию, заразившись в детском саду, где наблюдалась вспышка заболевания.

Сопутствующих заболеваний нет.

При поступлении: температура 39,5 °С, бледный, тахикардия до 130 в 1 минуту, артериальное давление 92/50 мм рт.ст. Слизистая ротоглотки без особенностей. Живот мягкий, болезненный в правой, менее — левой подвздошных областях, правом подреберье, печень и селезенка не увеличены, симптомов раздражения брюшины нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные. В легких — везикулярное дыхание. Кал водянистый, без крови. Стул — до 15 раз с момента появления первых клинических симптомов.

По клинико-эпидемиологическим данным был поставлен диагноз: ротавирусный гастроэнтерит, тяжелая дегидратация, дегидратационный шок 2-й ст. Диагноз подтвержден на пропускнике экспресс-методом диагностики.

☼ История болезни 2

Мальчик, 7 мес., заболел остро. За 2 дня до заболевания у его матери отмечалась легкая диарея. У ребенка появился жидкий, водянистый стул до 10 раз в сутки, температура тела повысилась до 38,7 °С. Через день присоединилась рвота до 6 раз в сутки. К врачу родители не обращались, лечили, со слов, «народными» методами. Состояние не улучшалось. На 3-й день обратились к врачу в поликлинику.

Во время осмотра состояние ребенка тяжелое, вялый, крик слабый, пьет мало, периодически отказывается от питья. Кожа бледная, глаза подведены синевой, запавшие. Кожа и слизистые оболочки полости рта сухие. Кожная складка расправляется медленно, за 4 секунды. Во время осмотра был жидкий, обильный стул, с небольшим количеством прозрачной слизи.

При помощи экспресс-иммунохроматографического теста подтверждена ротавирусная инфекция, ребенок госпитализирован.

Ротавирусы могут быть одним из этиологических факторов диареи путешественников [10].

Тяжесть течения заболевания зависит от степени дегидратации. Возможно развитие дегидратационного шока при тяжелом течении заболевания.

Согласно критериям ВОЗ, у взрослых выделяют следующие стадии обезвоживания, основанные на клинических проявлениях:

1. Начальная стадия: не имеет каких-либо признаков или симптомов.

2. Умеренная дегидратация (≥ 2 признаков): больной пьет достаточное количество жидкости, отмечаются беспокойное поведение и раздражительность, кожная складка расправляется менее чем за 2 секунды, ощущается мягкость при надавливании на глазные яблоки, язык суховат, конечности холодные, мочевыделение снижено.

3. Тяжелая дегидратация (> 2 признаков): плохо или совсем не пьет, наблюдаются патологическая сонливость, спутанность сознания, кожная складка расправляется более чем за 2 секунды, глаза глубоко запавшие, язык сухой, мочевыделение отсутствует, конечности холодные, влажные, цианотичные, пульс учащенный и слабый, артериальное давление низкое или неопределяемое, кожа резко бледная [1].

У детей выделяют 3 степени обезвоживания на основании потери массы тела во время болезни: до 5, 6–9 и 10 % и более.

У ослабленных и истощенных детей иногда бывает очень сложно определить тяжесть обезвоживания вследствие того, что тургор кожных покровов при пониженном питании снижен из-за отсутствия/слабовыраженной подкожно-жировой клетчатки. Надо помнить, что у детей обезвоживание наступает гораздо быстрее, чем у взрослых, поэтому они нуждаются в своевременной и грамотной регидратационной терапии, в том числе госпитализации. РИ у взрослых с ослабленным иммунитетом может протекать как бессимптомно, так и в виде тяжелого затяжного заболевания.

В общем анализе крови не обнаруживают значимых изменений, характерен нормоцитоз, лимфоцитоз. При тяжелом течении с развитием дегидратационного шока возможно развитие склонности к лейкоцитозу, нейтрофилезу. Иногда наблюдают повышение активности печеночных ферментов — АЛТ и АСТ. В 50 % случаев ротавирусного гастроэнтерита отмечается гипофосфатемия, уровень мочевой кислоты может повышаться более 10 мг/дл. У большинства пациентов наблюдается метаболический ацидоз с пониженным уровнем бикарбоната в плазме [3].

Дифференциальная диагностика

РИ нужно дифференцировать прежде всего с вирусными гастроэнтеритами другой этиологии, а также с бактериальными гастроэнтеритами и пищевыми токсикоинфекциями. При этом следует учитывать время возникновения заболевания (сезонность), наличие эпидемиологической цепочки, характер стула, испражнений, длительность течения заболевания. Причинами вирусных диарей также могут быть калицивирусная, астровирусная инфекция, норовирусы, аденовирусы и саповирусы.

Диагностическое подтверждение РИ имеет важное клиническое значение. Во-первых, возникающая при этом лактазная недостаточность может длительно сохраняться после клинического выздоровления, снижает качество жизни больных и требует соответствующей безлактозной диеты [1, 3]. Во-вторых, этиологический диагноз поставить клинически не всегда возможно [18].

При вирусных инфекциях назначение антибактериальных препаратов не оправдано ни у детей, ни у взрослых.

Кроме того, ротавирусная инфекция весьма контагиозна, и при ее наличии необходимо значительно усилить противоэпидемические мероприятия, в том числе предотвратить ее внутрибольничное распространение.

Диагностика

Обнаружение ротавирусов в культуре практически невозможно из-за их привередливости. Для диагностики используют молекулярно-генетические (полимеразная цепная реакция), серологические методы (иммуноферментный анализ, реакция пассивной гемагглютинации) и методы экспресс-диагностики (иммунохроматографический анализ). Поскольку ротавирус поражает эпителиальные клетки ворсин тонкого кишечника, антитела слизистой оболочки кишечника являются наиболее надежными индикаторами иммунного ответа после естественной ротавирусной инфекции или вакцинации ротавирусом, но они, как правило, имеют ретроспективное значение.

Недостатками молекулярно-генетических методов исследования являются их дороговизна и слабая доступность в различных регионах нашей страны, преимущественно в коммерческих лабораториях, а классические серологические методы несколько запаздывают и имеют больше ретроспективное значение.

В наших условиях низкой доступности лабораторной диагностики простым и доступным методом обнаружения ротавируса в кале является метод иммунохроматографического анализа. Cito Test^® Rota для выявления ротавирусной инфекции подтверждает наличие антигенов ротавируса в кале. Тест представляет собой полоски, которые меняют цвет при контакте с биоматериалом при наличии в нем возбудителя. Окрашенная в зеленый цвет контрольная линия говорит об отрицательном результате, наличие одновременно двух линий — в контрольной (зеленая линия) и тестовой (красная линия) зонах — о положительном. Если линии не просматриваются четко, анализ необходимо повторить. Метод не требует специального оборудования и подготовленного высококвалифицированного персонала, его можно использовать и в домашних условиях.

Лечение

Лечение ротавирусного гастроэнтерита заключается в восстановлении потери жидкости и электролитов. Предпочтение стоит отдать пероральным глюкозо-солевым регидратационным смесям. Очень важно назначить безлактозную диету. Растворы, рекомендованные ВОЗ, содержат: натрия — 75 ммоль/л (натрия хлорид 2,6 г/л), калия — 20 ммоль/л (калия хлорид 1,5 г/л), глюкозы — 75 ммоль/л (13,5 г/л), цитрата натрия — 10 ммоль/л (2,9 г/л); осмолярность — 245 мосм/л [1].

При выраженной рвоте и/или умеренном/тяжелом обезвоживании используют внутривенные сбалансированные растворы.

Особенности инфузионной терапии

Для первичной регидратации не рекомендуется использовать изотонический раствор натрия хлорида, раствор Рингера — Локка, так как они не являются сбалансированными. Для начальной регидратации лучше использовать трисоль, квартасоль, содержащие калий. Однако следует помнить, что при развитии преренальной острой почечной недостаточности вследствие дегидратационного шока нужно с осторожностью применять калийсодержащие растворы. В таком случае до получения результатов исследования крови на содержание калия рекомендовано использовать дисоль и раствор Рингера — Локка.

Введение растворов глюкозы с целью регидратации неэффективно. Вне зависимости от степени дегидратации инфузионную терапию не следует начинать с коллоидных растворов, вначале необходимо «наводнить» организм, восполнить имеющиеся до поступления в стационар потери жидкости кристаллоидами, и только потом, в случае сохраняющейся гипотензии, можно добавлять коллоидные растворы. Подобная тактика снижает риск возникновения нарушений коагуляции и поражения почек, характерных для применения коллоидных растворов. В целом мы рекомендуем придерживаться соотношения кристаллоиды : коллоиды при тяжелой дегидратации 5 : 1. К коллоидам относятся растворы гидроксиэтилкрахмала (например, гекодез, гекотон).

Контролем эффективности терапии являются показатели центрального венозного давления. В норме они составляют 6–12 см вод.ст., а при тяжелой дегидратации могут упасть до нуля. Если после проведенной регидратационной терапии эти показатели поднялись выше 12 см вод.ст., это свидетельствует либо о небезопасном избыточном объеме инфузии, либо о не учтенной ранее сердечной патологии с недостаточностью левого желудочка [2].

У детей для парентеральной регидратации применяются солевые растворы для внутривенного введения (физиологический раствор хлорида натрия, раствор Рингера лактат).

Антибактериальные препараты не показаны ни детям, ни взрослым, потому что потенциальные риски перевешивают преимущества.

В первые 2 дня болезни эффективным является применение антисекреторных препаратов (рацекадотрил).

Кормление детей до года включает грудное молоко. Дети на смешанном или искусственном вскармливании в первые дни получают низколактозные или безлактозные смеси.

Специфическая профилактика

Иммунный ответ на вакцинацию обычно оценивают по повышению уровня сывороточных антител. Однако в нескольких испытаниях ротавирусной вакцины было продемонстрировано, что показатели клинической эффективности вакцины выше, чем уровни сероконверсии. Это говорит о том, что сывороточные антитела не являются достаточно чувствительными индикаторами иммунного ответа, большое же значение имеет оценка местного иммунитета, а именно секреторных иммуноглобулинов A.

Существующие в настоящее время вакцины основаны на полученных живых аттенуированных штаммах ротавируса человеческого и/или животного происхождения, которые размножаются в тонком кишечнике человека. На международном рынке имеются две оральные ротавирусные вакцины: моновалентная вакцина (RV1) Rotarix™ (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgium) и пентавалентная вакцина (RV5) RotaTeq™ (Merck & Co. Inc., West Point, PA, USA). Вакцина, основанная на бараньем ротавирусе Ланьчжоу, производимая Институтом биомедицинских препаратов Ланьчжоу в Китае, и вакцина Rotavin-M1, производимая предприятием Polyvac во Вьетнаме, не доступны на международном рынке.

Вакцина RV1 — живая оральная, получена на основе штамма G1P [8], который был выделен у ребенка младенческого возраста с гастроэнтеритом. Две дозы вакцины вводятся с интервалом по крайней мере в 4 недели. Согласно рекомендации производителя, первая доза должна вводиться в возрасте 6 недель и старше, а вторая — до достижения ребенком 24-недельного возраста.

Вакцина RV5 — оральная, содержит 5 рекомбинантов ротавирусов, полученных из человеческого и бычьего (WC3) родительских штаммов вируса.

ВОЗ рекомендует включить ротавирусные вакцины во все национальные программы иммунизации и присвоить этой задаче особый приоритет, особенно в странах Южной и Юго-Восточной Азии, а также в странах Африки к югу от Сахары. ВOЗ также рекомендует вводить первую дозу RotaTeq™ или Rotarix™ как можно скорее после достижения 6-недельного возраста вместе с иммунизацией против АКДС [17].

Постлицензионный эпиднадзор показал, что ротавирусная вакцина RotaShield^® (Wyeth-Lederle), ранее доступная на рынке, имела характерный риск инвагинации, оцениваемый соотношением 1 на 10 000 реципиентов. Это тяжелое и потенциально фатальное состояние изначально ассоциировалось с введением первой из 3 доз вакцины, и наибольшему риску подвергались дети в возрасте старше 3 месяцев. Патогенетические механизмы инвагинации после вакцинации против ротавирусной инфекции остаются слабообъяснимыми.

После введения первой дозы вакцины RV1 или RV5 имеется небольшой риск инвагинации кишечника, после введения второй дозы этот риск не увеличивается [7, 11, 14].

Выводы

Таким образом, ротавирусная инфекция остается серьезной медико-социальной проблемой в структуре кишечных инфекций. Своевременная диагностика заболевания позволяет не только назначить адекватную терапию, но и правильно организовать противоэпидемические мероприятия, дать рекомендации по ведению больных в период реконвалесценции.

Конфликт интересов. Не заявлен.

Список литературы
находится в редакции