Журнал «Здоровье ребенка» Том 14, №6, 2019

Вступ

Захворювання органів дихання є однією з найбільш важливих проблем педіатрії. За поширеністю перше місце серед бронхолегеневої патології в дітей посідають бронхіти і їх обструктивні форми [1, 2]. Останніми роками багатьма педіатричними медичними центрами відмічено зміни характеру перебігу інфекційно-запальних респіраторних захворювань за рахунок суттєвого зниження фатальних і тяжких форм, але зі збільшенням кількості хворих із затяжним, рецидивуючим і обструктивними варіантами перебігу респіраторних захворювань [3]. Поширеність обструктивних станів дихальних шляхів на фоні ГРВІ висока, особливо в дітей перших 6 років життя, що пов’язано з анатомо-фізіологічними особливостями дихальної системи в дітей, насамперед мукоциліарної та сурфактантної, особливостями будови бронхіального дерева, особливостями становлення імунної системи та ін. [4]. Окрім того, висока готовність дітей до алергізації призводить до частих обструктивних і стенозуючих ускладнень на фоні гострих респіраторних інфекцій. Частота розвитку бронхіальної обструкції, що виникла на фоні інфекційного захворювання, за даними різних авторів, сягає на сьогодні від 5 до 50 %, а в дітей з обтяженим алергологічним анамнезом — до 60 %. Така ж тенденція є і в дітей, які часто хворіють на респіраторні інфекції (понад 5–6 разів на рік) [4, 5].

Згідно із сучасними уявленнями, бронхообструктивний синдром (БОС) — це збірний термін, під яким розуміють комплекс клінічних симптомів, пов’язаних із порушенням бронхіальної прохідності в пацієнтів із гострими й хронічними захворюваннями.

Удосконалення терапевтичної тактики респіраторних захворювань, що супроводжуються бронхообструктивним синдромом, є однією з важливих і далеко не вирішених проблем сучасної педіатрії. Першочерговим завданням лікування є вплив на основні патогенетичні механізми розвитку бронхообструктивного синдрому.

Для лікування БОС інфекційного або алергічного генезу в дітей потрібне застосування медикаментів, що впливають на всі значущі ланки патогенезу бронхообструкції (формування набряку слизової оболонки бронхів, гіперреактивності з розвитком бронхообструктивного синдрому, гіперсекреції слизу зі зміненими реологічними властивостями), з урахуванням як безпосереднього, так і важливого для конкретної ситуації механізму дії і вікових особливостей дитини [4]. При цьому велика увага приділяється препаратам, що впливають одночасно на всі механізми розвитку бронхообструктивного синдрому. Саме тому нами був обраний рослинний препарат сухого екстракту листя плюща Проспан^®. Висока ефективність препарату при запальних процесах у дихальних шляхах була доведена як на моделях різних патологічних станів на тваринах, так і під час масштабних подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень, що проводилися в 50 країнах світу [6–11].

Поглиблене вивчення фармакологічних властивостей фітопрепаратів, що застосовуються при лікуванні кашлю, дає підстави виділити серед багатьох представлених в Україні медикаментів лікарські засоби, які отримують із лікарського плюща. Екстракт листя плюща в концентрації 5–7,5 : 1 становить основу препарату Проспан^®. Препарат поєднує в собі відхаркувальні властивості (секретомоторні, муколітичні, мукокінетичні), протизапальну дію та виражену бронхолітичну активність.

Вивчення ефективності й безпеки Проспан^® у клінічних дослідженнях дозволило визначити муколітичну активність препарату як рівноефективну такій у синтетичних муколітиків амброксолу й АЦЦ. Препарат пригнічує синтез медіаторів запалення (зокрема, оборотно блокує гіалуронідазу й еластазу) й чинить антиексудативну, ангіопротекторну й протизапальну дії при запальних процесах верхніх дихальних шляхів. Уже через 3 години після застосування Проспан^® проявляє бронхолітичну дію, аналогічну такій після інгаляції 2 доз селективного бета-2-адреноміметика фенотеролу. Доведена пряма міотропна спазмолітична дія препарату на ізольованих гладком’язових препаратах кишечника кроля й кішки.

Проспан^® виявляє показану в чисельних клінічних дослідженнях протимікробну й протигрибкову дії, що дозволяє значно зменшити дозування антибактеріальних засобів, а в деяких випадках — і взагалі відмовитися від них.

Препарат має високу доказову базу, механізм його дії вивчений на клітинному й молекулярному рівнях [9, 10]. У дослідженнях на ізольованих клітинах епітелію легень за допомогою флуоресцентної кореляційної спектроскопії було доведено, що a-гедерин, компонент сухого екстракту з листя плюща, що міститься в сиропі від кашлю Проспан^®, опосередковано впливає на регуляторні механізми симпатичної нервової системи. При стимуляції b₂-адренорецепторів катехоламінами (адреналіном) збільшується продукція сурфактанту, активізується мукоциліарний транспорт і, що важливо, розслаблюються гладкі м’язи бронхів. Доведено, що a-гедерин перешкоджає зануренню й руйнуванню b₂-адренорецепторів. У результаті збільшується площа активних рецепторів на поверхні клітини й чутливість її до адреналіну. Це призводить до зменшення концентрації внутрішньоклітинного [Ca²⁺] у м’язах бронхів і до розслаблення бронхів. Одночасно з цим процесом у результаті стимулювання b₂-активності епітеліальні альвеолярні клітини легень II типу продукують більшу кількість сурфактанту, отже, зменшується в’язкість слизу й полегшується відходження мокротиння при кашлі [7].

На сьогодні в Україні це єдиний оригінальний препарат на основі екстракту листя плюща, який дозволений до використання в дітей від перших днів життя.

Метою нашого дослідження було порівняти терапевтичну ефективність і переносимість препарату Проспан^®  у двох формах — сироп і краплі — в лікуванні синдрому бронхіальної обструкції в дітей.

Матеріали та методи

Дослідження було відкритим когортним проспективним, проводилося з урахуванням проінформованості й згоди батьків, оцінки ризику шкоди й користі для пацієнта відповідно до основних принципів Гельсінської декларації щодо біомедичних досліджень.

Під спостереженням перебували 60 дітей віком від 2 до 15 років. Одним з основних критеріїв включення хворого в дослідження була наявність синдрому бронхіальної обструкції на фоні ГРВІ або гострого бронхіту. Було сформовано дві групи: перша (30 дітей) і друга (30 дітей), які відрізнялися тим, що хворим першої групи в комплексній терапії або у вигляді монотерапії призначався Проспан^® сироп, а хворим другої групи (група порівняння) — Проспан^® краплі. За віком і статтю групи хворих були порівнянні. Середній вік дітей першої групи був 9,2 ± 2,8 року, другої групи — 9,0 ± 2,8 року (р > 0,05). У обох групах переважали хлопчики (63 %).

Препарат у вигляді сиропу призначався дітям віком 2–6 років по 2,5 мл, дітям від 6 років — по 5 мл 3 рази на добу щоденно. Проспан^® у вигляді крапель призначався дітям віком 2–4 роки по 12 крапель, віком 4–10 років — по 16 крапель і старшим за 10 років — по 24 краплі 3 рази на день щоденно. Тривалість курсу становила 7–10 днів.

 Критеріями виключення були: відмова пацієнта або батьків від участі в дослідженні, нездатність дотримуватися процедур дослідження, відома або передбачувана гіперчутливість до компонентів препарату, проведення супутньої терапії, що здатна змінити результати клінічного дослідження (інші муколітичні препарати), участь в інших клінічних дослідженнях протягом останнього місяця.

Усім хворим, які відповідали критеріям включення, не відповідали критеріям виключення й дали через своїх батьків згоду на участь у дослідженні, проводилося вхідне обстеження. Вихідне обстеження (день 0) включало збір анамнезу, визначення суб’єктивних симптомів і об’єктивних клінічних даних. Обстеження повторювалися на 3-тю і 7-му, 10-ту і 14-ту добу. У ці ж дні документувалися режим дозування, терапевтичний ефект і переносимість препарату, а також дотримання хворим схеми й режиму лікування. Протягом усього дослідження відмічалися небажані явища, і на основі отриманих даних була оцінена переносимість препарату. Суб’єктивними критеріями були скарги хворих і батьків; анамнез хвороби; оцінка якості життя пацієнта. Тривалість й характер кашлю, задишки, об’єм мокротиння визначали суб’єктивно на основі скарг хворого та його батьків і оцінювали за бальною шкалою. Бальна оцінка симптому: 0 балів — відсутність симптому або ознаки; 1 бал — незначна інтенсивність симптому; 2 бали — помірна; 3 бали — виражена.

Як об’єктивні критерії були використані дані огляду, перкусії, аускультації, показники функції зовнішнього дихання, тривалість хвороби, побічна дія препарату, наявність ускладнень перебігу захворювання.

З метою підтвердження бронхолітичного механізму дії препарату Проспан^® проводили дослідження функції зовнішнього дихання (ФЗД) дітям віком понад 6 років у ранкові години (до 11:00) до прийому ліків на комп’ютерному спірографі «Пневмоскрин» (Німеччина). Спірометрія проводилася з дослідженням швидкісних показників за петлею «потік-об’єм». Отримані абсолютні значення показників оцінювали у відсотковому відношенні до належних значень. Аналізували такі показники спірометрії: форсована життєва ємкість легень (ФЖЄЛ), об’єм форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ₁), пікова швидкість видиху (ПШВ), максимальні об’ємні швидкості на рівні 25, 50 і 75 % (МОШ₂₅, МОШ₅₀, МОШ₇₅) ФЖЄЛ.

Надалі виконували бронходилатаційну пробу з бета-2-агоністом (сальбутамол). Оборотність бронхообструкції оцінювали за приростом ОФВ₁ після повторної спірометрії, проведеної через 15–30 хвилин після інгаляції бета-2-агоніста. При прирості показника ОФВ₁ понад 12 % проба вважалася позитивною. Дітям віком до 5 років визначення ФЗД не проводилося у зв’язку з неспроможністю пацієнта виконувати команди дослідника.

Комплексну оцінку ефективності лікування проводили батьки й лікар.

Переносимість препарату оцінювалася за частотою виникнення побічних явищ й динамікою лабораторних показників.

Математичне й статистичне опрацювання результатів обстеження всіх груп дітей проведено за допомогою програми Microsoft Excel для Windows. Перед проведенням розрахунків доведено нормальний розподіл даних і рівність генеральних дисперсій у вибірках, що порівнювалися. Обчислювали параметричні критерії: середнє арифметичне вибірки (М), середню похибку середнього арифметичного (m), t-критерій Стьюдента для порівняння двох незалежних вибірок до лікування і попарно двох залежних вибірок після проведеної терапії. Вірогідною вважали різницю при р < 0,05.

Результати та обговорення

Згідно з отриманими даними, на початку захворювання (0-й день спостереження) у хворих обох груп спостерігався виражений сухий кашель, середній бал якого становив 2,0 і 2,3 у відповідних групах. Переважна більшість хворих обох груп скаржилися на задишку (56 і 49 %), при аускультації легень вислуховувалися сухі свистячі хрипи (96 і 85 % хворих).

На фоні лікування препаратом Проспан^® була відмічена виражена позитивна динаміка основних клінічних проявів у хворих обох груп. У більшості хворих через 2–3 дні лікування препаратом було відмічено послаблення кашлю та/або його більш продуктивний характер. Так, на 3-й день лікування бал оцінки кашлю у хворих, які отримували сироп, зменшився в 1,4 раза, а у хворих, які отримували краплі, — у 1,6 раза. У той же час спостерігалося помітне зменшення в’язкості мокроти, яку виділяли хворі, кількості вологих і/або сухих хрипів. Аналіз динаміки кашлю показав, що у хворих обох груп кашель припинився в середньому через 5,7 ± 1,2 дня, середня тривалість кашльового періоду у хворих обох груп була однаковою, з більш вираженим і швидким ефектом у перші дні лікування у хворих, які отримували краплі Проспан^®. Терапевтична ефективність препарату Проспан^® спостерігалася з 2–3-го дня прийому, досягаючи максимуму до 7–9-го дня.

Критерієм ефективності терапії препаратом Проспан^® слугувала динаміка ступеня вираженості основних клінічних симптомів у балах (табл. 1).

Отже, на фоні прийому препарату Проспан^® у вигляді як сиропу, так і крапель відзначався значний регрес клінічних проявів бронхообструктивного синдрому і помітно скорочувалися терміни захворювання.

Аналізуючи показники функції зовнішнього дихання, слід зазначити, що у хворих обох груп на початку лікування були встановлені легкі вентиляційні порушення за обструктивним типом, особливо на рівні дрібних бронхів. Проба із сальбутамолом була позитивною, середній приріст показника ОФВ₁ становив у першій групі 11,0 ± 9,2 %, у другій — 12,9 ± 10,5 % (табл. 2).

Проведена порівняльна характеристика показників спірометрії до і після лікування у хворих, які отримували сироп Проспан^®, довела виражений бронхолітичний ефект препарату (табл. 3), що підтверджується нормалізацією основних показників і суттєвим зниженням показника оборотності в пробі із сальбутамолом.

Аналогічна динаміка показників спостерігалася у групі хворих, які отримували краплі Проспан^® (табл. 4).

Порівняльна оцінка показників ФЗД у дітей після курсу лікування обома формами препарату довела їх аналогічну активність (табл. 5). У хворих обох груп нормалізувалися показники ФЗД, не було ознак порушень вентиляційної функції та життєвої ємкості легень, при цьому у хворих, які отримували краплі, було встановлено більш виражений приріст показників.

Загальна висока оцінка ефективності лікування препаратом Проспан^® у вигляді сиропу та крапель серед пацієнтів і їх батьків становила 94 і 98 % відповідно, серед лікарів — 97 і 99 %.

Моніторинг клініко-лабораторних показників в процесі лікування з включенням препарату Проспан^® у формі сиропу та крапель не виявив побічних реакцій, що свідчить про добру переносимість препарату. Динаміка біохімічних параметрів гомеостазу характеризувалася відсутністю метаболічних порушень на фоні лікування. Коливання параметрів залишались у межах фізіологічних норм, це свідчить про те, що препарат не впливає на функціональний стан екскреторно-детоксикаційної функції печінки й нирок. Хворими відмічені гарні смакові якості сиропу та крапель.

Висновки

Отже, застосування мукоактивного препарату з вираженим бронхолітичним ефектом Проспан^® патогенетично й клінічно обумовлене. Проведені спостереження клінічної ефективності сиропу та крапель Проспан^® у дітей із БОС переконливо показали високу терапевтичну ефективність і добру переносимість обох форм препарату. Застосування препарату Проспан у лікуванні гострого обструктивного бронхіту сприяє регресу основних клінічних проявів бронхообструкції, що супроводжується зменшенням інтенсивності й зміною характеру кашлю на продуктивний уже на 3–4-й день лікування, нормалізацією фізикальних даних на 6–7-й день лікування, суттєвим зменшенням запальних змін дихальних шляхів і більш суттєвою нормалізацією показників ФЗД при застосуванні форми крапель порівняно з формою сиропу в перші дні лікування (на 3-й день). Терапевтичний ефект препарату Проспан^® пов’язаний із відхаркувальним, муколітичним і бронхолітичним фармакологічними ефектами, він патогенетично впливає на ключові ланки бронхообструктивного синдрому. Висока ефективність і добра переносимість препарату Проспан^® дозволяє рекомендувати його для широкого використання в клінічній практиці при лікуванні дітей із бронхообструктивними захворюваннями. Високий профіль безпеки дозволяє рекомендувати його дітям з моменту народження (краплі — з одного року).

Препарат може успішно сполучатися з іншими засобами лікування. Однак висока терапевтична ефективність препарату відзначена також в умовах монотерапії при лікуванні хворих із гострою респіраторною вірусною інфекцією й гострим бронхітом, що супроводжуються бронхообструктивним синдромом легкого перебігу. Вікові обмеження щодо призначення препарату відсутні. Крім того, препарат Проспан^® не містить цукру, штучних барвників і консервантів, що дозволяє його рекомендувати хворим з алергічними захворюваннями та цукровим діабетом.

Препарат Проспан^® відкриває широкі можливості в терапії захворювань респіраторного тракту й може бути рекомендований як препарат вибору при лікуванні гострих респіраторних інфекцій і бронхітів, що супроводжуються БОС, у дітей.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.