Журнал "Гастроэнтерология" Том 53, №3, 2019

Вступ

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) є хронічним захворюванням печінки, в основі якого лежить накопичення ліпідів у гепатоцитах, що перевищує 5 % від маси печінки за відсутності як етіологічного фактора токсичної дії алкоголю (40 г/добу для чоловіків і 20 г/добу для жінок).

НАЖХП належить до поширених захворювань (17–46 % від загального числа населення країни) [8]. При метаболічних захворюваннях частка НАЖХП різко зростає: при ожирінні НАЖХП діагностують у більшості пацієнтів (70–100 %), при цукровому діабеті 2 типу — у 20–70 % [1–3, 8, 17].

На сучасному етапі НАЖХП розглядають як самостійний компонент метаболічного синдрому та як фактор ризику кардіоваскулярних ускладнень і підвищення рівня смертності від них [8, 16].

Відмінною особливістю НАЖХП є те, що захворювання не має характерних клінічних проявів і тривалий час не діагностується. Це є причиною пізнього звернення пацієнта по медичну допомогу і, відповідно, на більш пізній стадії хвороби. Як правило, захворювання має повільний (роки) тривалий перебіг та без адекватного лікування проходить послідовні стадії прогресування: стеатоз печінки, стеатогепатит, фіброз печінки, цироз печінки, гепатоцелюлярна карцинома.

В основі патогенезу НАЖХП лежать накопичення тригліцеридів (ТГ) у гепатоцитах унаслідок дисбалансу між імпортом/синтезом і швидкістю експорту/катаболізму жирних кислот, а також розвиток оксидативного стресу (під впливом вільних радикалів) із подальшим розвитком запалення й фіброзу. Активація оксидативного стресу асоційована з інсулінорезистентністю (ІР), прямою ліпотоксичністю, ендотоксемією кишкової мікробіоти (моносахариди грамнегативних бактерій, які, потрапляючи в портальний кровотік і активуючи толл-подібні рецептори 4 (TLR4), ініціюють імунну відповідь і прогресування запальних змін) і спадковою схильністю (PNPLA3, GCKR, LYPLAL1 й ін.) [3, 8, 11]. Таким чином, оксидативний стрес є ключовою ланкою, що підтримує запалення й призводить до розвитку фіброзу печінки.

Для лікування НАЖХП при стеатозі печінки рекомендоване зниження маси тіла переважно за рахунок дієти й помірних аеробних фізичних навантажень, тоді як стеатогепатит, крім виконання зазначених рекомендацій, вимагає призначення медикаментозної корекції [1, 3, 5, 8]. На даний час відсутня достатня доказова база для використовуваних препаратів щодо зменшення/усунення фіброзу печінки в пацієнтів із неалкогольним стеатогепатитом (НАСГ), що обумовлює актуальність вивчення інших підходів до лікування.

У зв’язку з цим вважаємо за доцільне оцінити ефективність відомих гепатопротекторів із доведеним механізмом патогенетичного впливу на так звану зону інтересу при лікуванні НАЖХП — на оксидативний стрес та ІР.

Одним із таких засобів є адеметіонін. Ця речовина ендогенно синтезується в організмі, переважно в печінці, шляхом ферментативної реакції між L-метіоніном і аденозинтрифосфатом (АТФ). У нормі адеметіонін відіграє важливу роль у забезпеченні функцій клітин печінки. Це метаболічно плейотропна молекула, що бере участь у різних клітинних реакціях і впливає на численні функції клітин (попередник для синтезу глутатіону, донатор метильних груп у реакціях метилювання фосфоліпідів клітинних мембран білків, гормонів, нейромедіаторів тощо) [15, 18]. У численних клінічних дослідженнях доведені його ефективність і безпека при низці хронічних захворювань печінки [4, 6, 7, 9, 10, 13, 15].

Фармакологічна дія адеметіоніну полягає в підвищенні антиоксидантної активності (за рахунок збільшення синтезу антиоксидантів — цистеїну й глутатіону), модуляції балансу між про- і протизапальними цитокінами в печінці, що забезпечує зниження активності запального процесу і зменшення рівня ендотоксемії, у поліпшенні процесів регенерації та проліферації гепатоцитів (вплив на процеси фіброзування), продукції й відтоку жовчі [9, 18].

Порушення метаболізму адеметіоніну може привести до дефіциту метилфолату, а отже, до дефіциту глутатіону — основного антиоксидантного та антитоксичного агента в кровотоку та тканинах. Зниження рівня адеметіоніну сприяє розвитку або збільшенню ураження печінки, прогресуванню запальних реакцій, формуванню її функціональних і необоротних структурних змін, включаючи оксидативний стрес у тканинах, мітохондріальну дисфункцію, гепатоцелюлярний апоптоз і злоякісну трансформацію [14]. Дефіцит адеметіоніну виявлений при всіх хронічних захворюваннях печінки, у тому числі при НАЖХП, при якій він може брати участь як попередник глутатіону й донатор метильних груп у синтезі фосфатидилхоліну, необхідного для експорту ТГ із гепатоцита [16, 17]. Для повноцінного функціонування печінки й уповільнення її структурних змін, обумовлених дефіцитом адеметіоніну, необхідне його екзогенне поповнення.

Екзогенний адеметіонін (лікарський препарат) доповнює дефіцит ендогенного метіоніну й стимулює його вироблення в організмі. Наявні відомості про роль адеметіоніну в організмі людини; експериментальні та клінічні дані щодо його застосування при хронічних захворюваннях печінки дозволяють широко його застосовувати при НАЖХП.

Метаболізм екзогенного адеметіоніну, що входить до складу препарату, відбувається тим же шляхом, без серйозних побічних ефектів, про що свідчать численні дані щодо ефективності й безпеки препарату при лікуванні хронічних захворювань печінки. Експериментальні та клінічні дані щодо застосування адеметіоніну при хронічних захворюваннях печінки дозволяють говорити про його ефективність при НАЖХП. Аналіз результатів рандомізованого клінічного дослідження T. Guo і співавт. (2015) свідчить про те, що препарат ефективно покращує функцію печінки й може бути основою терапії при патології цього органа [10].

У низці досліджень застосування адеметіоніну в пацієнтів із НАЖХП продемонстроване значне збільшення рівня глутатіону після лікування адеметіоніном за рахунок підвищення вмісту відновленого глутатіону в мікросомах печінки і пригнічення перекисного окислення ліпідів [4, 10]. Відомо, що глутатіон є одним з основних компонентів антиоксидантної системи і протективним фактором при розвитку стеатогепатиту [3]. В іншому дослідженні показано, що застосування адеметіоніну в пацієнтів із НАСГ і ожирінням при дотриманні дієтичних рекомендацій сприяло зменшенню активності печінкових трансаміназ, поліпшенню ультрасонографічної картини печінки та нівелюванню проявів астенії та депресії [4, 17].

Адеметіонін має низку переваг перед іншими гепатопротекторами, оскільки надає найшвидший терапевтичний ефект: через 7 днів — суб’єктивно, через 15 — об’єктивно (позитивна динаміка біохімічних показників (печінкових ферментів)). Ефект від лікування зберігається тривалий час (до 3–6 місяців) після закінчення лікування залежно від захворювання. Препарат показаний при захворюваннях печінки будь-якої етіології за рахунок патогенетичної дії адеметіоніну [8, 12, 19].

З нашої точки зору, препарати адеметіоніну доцільно використовувати для лікування запальних змін у печінці.

Мета — дослідити ефективність і безпеку адеметіоніну (препарату Гепаметіон ПАТ «Київмедпрепарат» корпорації «Артеріум», ліофілізат для розчину для ін’єкцій по 400 мг, та референтного препарату адеметіоніну) у пацієнтів із неалкогольним стеатогепатитом.

Попередні результати дослідження ефективності та безпеки препарату Гепаметіон у пацієнтів зі стеатогепатитом, яке проводили в ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України», були опубліковані в 2018 році [4].

Матеріали та методи

Наведені результати досліджень, проведених на базі трьох науково-дослідних центрів: ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України», кафедра внутрішньої медицини № 1 ВДНЗ «Українська медична стоматологічна академія», кафедра військової терапії Української військово-медичної академії.

Критерії включення хворих у дослідження: вік від 18 до 60 років; встановлений підтверджений діагноз НАЖХП (НАСГ); відсутність прийому будь-яких гепатопротективних препаратів протягом 12 тижнів, що передують включенню у дослідження; здатність до співпраці й згода пацієнта на участь у дослідженні.

Критерії виключення з дослідження: вік пацієнта менше ніж 18 чи понад 60 років; відома підвищена чутливість до компонентів препарату; наявність значущої і/або неконтрольованої патології внутрішніх органів, у тому числі супутні захворювання в стадії декомпенсації або гострі стани, наявність яких може вплинути на результати дослідження; гостра або хронічна вірусна інфекція, гостра бактеріальна інфекція; наявність онкологічної патології в анамнезі; наявність вірусних гепатитів в анамнезі; наявність ВІЛ-інфекції; зловживання алкоголем в анамнезі та на момент скринінгу; прийом пробіотиків протягом 5 тижнів, що передують включенню в дослідження; алкоголізм, наркоманія в анамнезі; вагітність, грудне вигодовування; участь у будь-якому іншому клінічному випробуванні в попередні 12 тижнів; нездатність пацієнта до адекватного співробітництва; незгода хворого брати участь у дослідженні.

До початку дослідження було отримано добровільну письмову згоду від кожного пацієнта.

Обстежено 120 пацієнтів із НАСГ, яких розподілили на дві групи. Пацієнтам основної групи (35 чоловіків і 27 жінок, середній вік (49,0 ± 2,1) року) призначали генеричний препарат адеметіоніну Гепаметіон («Артеріум») по 400 мг внутрішньовенно щодня протягом 2 тижнів; як референтний препарат пацієнтам групи порівняння (34 чоловіки і 24 жінки, середній вік (52,0 ± 2,3) року) призначали оригінальний препарат адеметіоніну Гептрал по 400 мг внутрішньовенно щодня протягом 2 тижнів.

Схема візитів і методи обстеження пацієнтів наведені в табл. 1.

Результати лікування оцінювали на 18–22 день та на 48–52 день від початку лікування.

Контроль активності запального процесу в печінці здійснювали за оцінкою показників печінкових ферментів і прозапального цитокіну — фактора некрозу пухлини α (ФНП-α), який найбільш чутливо реагує на вираженість активності запалення в тканині печінки.

Діагноз НАЖХП встановлювали відповідно до міжнародних і вітчизняних протоколів і стандартів діагностики НАЖХП (МКХ-10; Наказ МОЗ № 826 від 06.11.2014 р.); адаптованих клінічних рекомендацій на підставі критеріїв Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (American Association for the Study of Liver Diseases, 2012) і рекомендацій Європейської асоціації з діагностики та лікування НАЖХП (European Association for the Study of the Liver et al. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease, 2016) [2, 5, 8].

Оцінку трофологічного статусу проводили за допомогою розрахунку індексу маси тіла (ІМТ) за формулою Кетле. Значення в інтервалі 18,5–24,99 кг/м² розцінювали як нормальну вагу, 25–29,9 кг/м² — як надлишкову масу тіла (передожиріння), вище від 30,0 кг/м² — як ожиріння з визначенням ступеня згідно з критеріями ВООЗ. Розподіл жирової тканини вивчали за допомогою моніторування складу тіла (біоімпедансометрії) на електронному приладі ваги-монітор «Omron BF 511» (Японія, 2011). При перевищенні показників вісцеральної жирової тканини (ВЖТ) більше ніж 8 % у жінок і більше від 10 % у чоловіків діагностували вісцеральне ожиріння.

У всіх пацієнтів визначали клініко-лабораторні та біохімічні показники крові з визначенням маркерів порушення функції печінки: аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), гамма-глутамілтранспептидази (ГГТП), лужної фосфатази (ЛФ), білірубіну і його фракцій. Ліпідний обмін оцінювали за показниками загального холестерину (ХС), тригліцеридів, ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) ферментативним методом на біохімічному аналізаторі «Humalаyzer 2000» (зав. № 18300-5397, Німеччина) з використанням набору реактивів фірми «Human» (Німеччина).

Концентрацію маркера запалення — фактора некрозу пухлини альфа — визначали в сироватці крові за допомогою набору реагентів «Альфа-ФНП-ІФА- Бест» (АТ «Вектор-Бест», РФ) методом імуноферментного аналізу. Нормальні значення ФНП-α відповідали діапазону 0,00–6,00 пг/мл; контрольна сироватка — 87,69 пг/мл (84,0–114,0 пг/мл).

У всіх пацієнтів визначали рівень депресії методом анкетування з використанням стандартного опитувальника Бека. Опитувальник містить 21 питання, на кожне з яких є 4 варіанти відповіді. Кожен варіант відповідає певній категорії тяжкості (від 0 до 3 балів) відповідно до наростання тяжкості симптому. Сумарний бал при відповідях на всі питання становить від 0 до 62 і знижується відповідно до поліпшення стану. Залежно від отриманих даних результати тесту інтерпретували в такий спосіб: 0–9 балів — відсутність депресивних симптомів; 10–15 балів — легка депресія (субдепресія); 16–19 — помірна депресія; 20–29 — виражена (середньої тяжкості) і 30–63 — тяжка депресія.

Статистичну обробку результатів проводили за допомогою програм Microsoft Excel та Statistica 7.0 із використанням стандартних методів варіаційної статистики. Статистично значущими вважали відмінності при p < 0,05.

Результати та обговорення

До початку терапії пацієнти обох груп були реципрокними за віком, статтю, метаболічними показниками (ІМТ, окружність талії, відсоток ВЖТ, вихідні показники печінкових проб і ліпідограми) (р > 0,05) (табл. 2).

Усі обстежені пацієнти, включені в дослідження, мали надлишкову масу тіла або ожиріння І ступеня та вісцеральне ожиріння. Середні показники ІМТ становили (31,20 ± 0,59) кг/м² та (31,57 ± 0,62) кг/м² в основній групі та групі порівняння відповідно (р > 0,05). При моніторуванні складу тіла (біоімпедансометрія) виявлене значне перевищення відсотка ВЖТ без вірогідної різниці значень у чоловіків і жінок (р > 0,05), що дозволило об’єднати їх для розрахунку середніх показників у двох групах порівняння.

При аналізі вихідних показників печінкових проб і ФНО-α встановлена наявність помірної активності запалення печінки серед пацієнтів як основної групи, так і групи порівняння (р > 0,05).

При контрольному обстеженні на 18–22 день від початку терапії відзначена статистично значуща (р < 0,05) позитивна динаміка показників цитолізу в основній групі (АЛТ знизилася до (45,8 ± 1,1) Од/л порівняно з вихідними даними (р < 0,05), АСТ — до (35,5 ± 1,3) Од/л порівняно з вихідними (р < 0,05)), що була порівнянна з динамікою відповідних показників у групі порівняння (р > 0,05) (рівень АЛТ зменшився до (46,6 ± 1,2) Од/л порівняно з вихідним (р < 0,05), АСТ — до (36,1 ± 1,4) Од/л (р < 0,05)). На 48–52 день обстеження зберігалася позитивна динаміка щодо зниження показників цитолізу (рівень АЛТ зменшився до (34,6 ± 1,1) Од/л порівняно з вихідним (р < 0,05), АСТ — до (29,4 ± 1,1) Од/л порівняно з вихідним (р < 0,05)) без статистично значущих відмінностей між показниками груп порівняння (р > 0,05) (рис. 1).

У всіх пацієнтів обох груп ферментні показники холестазу початково не перевищували референтних значень (р > 0,05) і зберігалися в межах норми в динаміці лікування (рис. 2).

Показники ліпідограми (ЗХС, ТГ, ЛПНЩ, ЛПВЩ, КА, ЛПДНЩ) у пацієнтів основної групи були порівнянні з показниками пацієнтів із групи порівняння як до лікування, так і в його динаміці (р > 0,05) (рис. 3).

Після закінчення лікування відзначалася статистично значуща позитивна динаміка запального маркера — ФНП-α. На 18–22 день терапії показники ФНП-α в основній групі знизилися з (11,12 ± 0,85) пг/мл до (5,00 ± 0,39) пг/мл (р < 0,001) і з (11,05 ± 1,09) пг/мл до (5,3 ± 0,41) пг/мл в групі порівняння (р < 0,001). При аналізі віддалених результатів на 48–52 день зберігається позитивна тенденція до зменшення й стабілізації показників ФНО-α без статистично значущих відмінностей між показниками досліджуваних груп (до (4,14 ± 0,39) пг/мл і (3,96 ± 0,37) пг/мл відповідно) (р > 0,05).

Динаміка показників ФНП-α за весь період спостереження зображена на рис. 4.

Таким чином, як на 18–22 день, так і на 48–52 день від початку терапії отримана статистично значуща позитивна динаміка показників цитолізу й ФНП-α в сироватці крові, позитивна тенденція до зменшення показників холестазу, ліпідного спектра порівняно з вихідними даними. Результати, отримані в обох групах, були порівнянні (р > 0,05).

Крім позитивного впливу на стан печінки, наше дослідження підтвердило сприятливий антидепресивний ефект адеметіоніну в обох групах пацієнтів із НАСГ. Середній бал, що відображає ступінь тяжкості депресії, серед обстежених пацієнтів до моменту початку терапії становив (21,53 ± 0,88) бала в основній групі і (21,29 ± 0,92) бала в групі контролю (р > 0,05). Після проведеної терапії ступінь тяжкості депресії статистично значуще (р < 0,05) знизився у хворих обох груп порівняння — до (6,84 ± 0,44) і (6,36 ± 0,47) бала відповідно.

Динаміка перерозподілу частки пацієнтів із різним ступенем тяжкості депресії до і після лікування наведена на рис. 5.

Доведено, що досліджуваний препарат пригнічує симптоми депресії навіть при короткочасному лікуванні. Дані, отримані за допомогою опитувальника Бека на 18–22 день у пацієнтів основної групи, свідчать про статистично значуще зниження рівня депресії (р < 0,001): збільшення частки пацієнтів із помірним (16,1 %) і легким ступенем депресії (83,9 %) і відсутність пацієнтів із вираженою і тяжкою депресією порівняно з вихідними показниками (58,0 і 11,4 % відповідно). Аналіз віддалених результатів на 48–52 день від початку терапії виявив лише у 8,1 % досліджуваних пацієнтів легкий ступінь депресії, тоді як 91,9 % пацієнтів не мали ознак депресії. Антидепресивний ефект генеричного адеметіоніну був порівнянний із ефектом референтного препарату (р > 0,05). Переносимість досліджуваних препаратів була доброю, побічних ефектів не спостерігали. Усі пацієнти закінчили повний курс терапії.

Висновки

Результати використання як генеричного, так і референтного препарату адеметіоніну дозволяють позитивно оцінити його ефективність у пацієнтів із неалкогольним стеатогепатитом як патогенетичного лікарського засобу. За досліджуваними параметрами препарат Гепаметіон порівнянний із референтним препаратом адеметіоніну і є доступним ефективним вітчизняним лікарським засобом для патогенетичного лікування неалкогольного стеатогепатиту з додатковим вираженим антидепресивним ефектом.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті. Збір матеріалу, його аналіз і написання тексту проводились авторами сумісно.

Фінансування. Робота виконана за підтримки корпорації «Артеріум».