Журнал "Гастроэнтерология" Том 53, №4, 2019

Введение

Несмотря на значительные успехи медицины в борьбе с неинфекционными заболеваниями, в начале третьего тысячелетия нам не удается победить глобальную эпидемию сахарного диабета (СД). Так, за последние 30 лет число заболевших увеличилось вчетверо, а диабет вышел на 9 место среди причин смерти. Следует отметить, что более чем у 90 % пациентов обнаруживается СД 2 типа [1]. Причиной такого роста является огромное количество больных с ожирением и сопутствующим метаболическим синдромом, причем их число увеличивается не только в развитых, но и развивающихся странах [1, 2]. По данным ВОЗ, в Европе у трети детей избыточная масса тела/ожирение. Среди европейских взрослых 30–70 % имеют избыточную массу тела, а 10–30 % страдают ожирением. Наша страна не является исключением: более чем 60 % взрослого населения Украины имеют избыточную массу тела или ожирение.

Сахарный диабет сопровождается развитием множества осложнений. Кроме хорошо известных сердечно-сосудистых осложнений он вызывает и такую патологию, как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). В настоящее время НАЖБП выходит на первое место среди всех заболеваний печени. Ее распространенность варьирует от 13,5 % в странах Африки до 31,8 % на Ближнем Востоке, в среднем в мировой популяции составляет 25 % [3]. В Европе распространенность этой патологии 23,7 % [4, 5]. В США насчитывается более 64 миллионов больных НАЖБП, лечение которых ежегодно обходится в 103 миллиарда долларов [6]. НАЖБП может быть представлена стеатозом печени (накопление в гепатоцитах более 5 % жира), стеатогепатитом (неалкогольный стеатогепатит, НАСГ, — присоединение лобулярного воспаления и баллонной дистрофии гепатоцитов с возможным развитием перицеллюлярного фиброза) и у многих пациентов приводит к развитию цирроза печени и/или гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Считается, что около 10–12 % случаев ГЦК в западных странах связаны с НАЖБП, причем у 40–48 % больных она развивается без предшествующего цирроза печени [7]. Одной из ведущих причин развития НАЖБП является СД. В метаанализе 80 исследований, включавших почти 50 тысяч больных с СД 2 типа, показано, что у 55,5 % пациентов имеется НАЖБП, причем в Европе доля таких больных достигает 68 % [4, 5]. Также следует отметить, что даже при отсутствии избыточной массы тела у больных с СД чаще выявляется НАЖБП. Из особенностей течения НАЖБП у больных с СД следует отметить развитие гепатита и фиброза на фоне нормального уровня печеночных ферментов и ускоренное развитие сердечно-сосудистых осложнений [6]. В свою очередь, у пациентов с НАЖБП чаще развивается СД 2 типа [4, 5].

Лечение НАЖБП может предотвратить развитие таких осложнений, как цирроз печени и ГЦК, а также снизить летальность у этих больных. К сожалению, в настоящее время практически отсутствуют эффективные методы лечения уже развившихся осложнений НАЖБП, поэтому основное внимание уделяется лечению стеатоза и стеатогепатита [4, 5]. У больных с избыточной массой тела в первую очередь следует прибегать к таким немедикаментозным воздействиям, как соблюдение средиземноморской диеты и регулярные физические нагрузки, а при отсутствии эффекта — даже к бариатрической хирургии [8]. Перспективно воздействие на состав кишечной микробиоты с целью лечения ожирения, метаболического синдрома и НАЖБП [9]. Кишечная микробиота непосредственно участвует в развитии ожирения, инсулинорезистентности и СД 2 типа. Изменения состава кишечной микробиоты влияют на метаболизм человека посредством нарушения кишечного барьера и эндотоксемии. Липополисахариды, продуцируемые в кишечнике при лизисе грамотрицательных бактерий, активируют провоспалительные цитокины, которые приводят к развитию инсулинорезистентности [10]. У больных с нарушением микробиоценоза кишечника наблюдается усугубление морфологических изменений структуры печени в виде дистрофии гепатоцитов, выраженности фиброза, активизации мононуклеаров синусоидов, нарушения процессов синтеза и тока желчи. Бактериальные токсины патогенной и условно-патогенной микрофлоры кишечника вызывают сенситизацию жировой печени к воздействию фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкина-1, -6, -8, что приводит к некрозу гепатоцитов и фиброзу [11].

У больных с СД показано позитивное воздействие на течение НАЖБП такого препарата, как пиоглитазон, в то же время широко применяющийся для лечения СД 2 типа метформин достоверного влияния на течение НАЖБП не оказывает [12]. Официально рекомендованная медикаментозная терапия НАЖБП в настоящее время ограничивается применением пиоглитазона и витамина Е, хотя отмечается, что целый ряд новых препаратов проходит 2–3 фазу рандомизированных клинических исследований (РКИ) [13]. Согласно метаанализу более 100 РКИ, несколько десятков препаратов с различным механизмом действия применялись для лечения НАЖБП и показали позитивный эффект, однако рекомендуется более углубленное изучение медикаментозного лечения с учетом его воздействия на патогенез заболевания [14].

Во всем мире пристальное внимание уделяется поиску новых способов терапевтической коррекции НАЖБП, и он активно продолжается. Отмечается благоприятное воздействие растительных компонентов на воспаление, пероксидацию липидов, толерантность к глюкозе и уровень липопротеинов, т.е. факторы, приводящие к повреждению печени [15, 16]. Одним из таких лекарственных растений, тысячелетиями успешно применяющихся в традиционной китайской медицине, является лимонник китайский (Schisandra chinensis). Доклинические исследования препаратов из Schisandra chinensis выявили их противовоспалительное и антиоксидантное действие, влияние на клеточную мембрану и митохондрии гепатоцитов, замедление прогрессирования воспаления и предупреждение развития фиброза печени. Schisandra chinensis обладает также иммуностимулирующим, антибактериальным, противовирусным, противоопухолевым, антистрессовым и антиишемическим действием. К биологически активным компонентам лимонника относятся лигнаны, тритерпены, фенольные кислоты, флавоноиды, эфирные масла и полисахариды, причем ведущее значение имеют лигнаны [17]. В состав этих лигнанов входят: schisandrin A, schisandrin B, schisantherin A, schisantherin B, schisanhenol, deoxyschisandrin и gomisin A [18]. В экспериментальных и клинических исследованиях показано позитивное влияние лигнанов лимонника на углеводный и липидный метаболизм, их антивозрастное, противовоспалительное и антибактериальное действие, а при экспериментальном СД — способность предотвращать развитие нефропатии [17, 19]. Много исследований было посвящено изучению влияния лигнанов лимонника китайского на течение НАЖБП. Показано, что у экспериментальных животных эти лигнаны предотвращают накопление излишнего жира в гепатоцитах и развитие стеатогепатита [20–22]. В то же время клинических исследований лигнанов лимонника у больных НАЖБП и СД явно недостаточно, хотя отмечается перспективность этого направления [23]. В доступной нам литературе найдено одно клиническое исследование препарата (Схизандрин^®, производство ООО ПТФ «Фармаком», г. Харьков, Украина) на основе лигнанов китайского лимонника у больных с НАСГ. Его прием на протяжении 3 месяцев по 1–2 таблетки 3 раза в сутки способствовал уменьшению интенсивности, длительности и частоты основных клинических проявлений (астеновегетативного и абдоминального болевого синдромов), продемонстрировал положительное влияние на показатели функциональной активности печени, что подтверждено статистически значимым снижением активности цитолитических ферментов. Схизандрин^® угнетает продукцию ФНО-α активными нейтрофилами, купферовскими клетками и макрофагами, способствует выведению из клеток свободных радикалов. У пациентов с НАСГ применение Схизандрина^® оказало позитивное влияние на снижение выраженности стеатоза гепатоцитов. Продемонстировано статистически значимое снижение содержания маркеров системного воспаления — С-реактивного протеина и ФНО-α под влиянием 3-месячного курса приема препарата [24]. Следует подчеркнуть, что ФНО-α — провоспалительный цитокин, который синтезируется в висцеральной жировой ткани, вызывая местную, а затем и системную инсулинорезистентность. ФНО-α оказывает плейотропное действие, стимулируя воспаление, апоптоз, и играет ключевую роль в прогрессировании НАСГ. Базируясь на значительном количестве литературных данных относительно исследования роли ФНО-α в развитии и прогрессировании стеатоза печени, эксперты допускают, что лекарственные препараты, блокирующие эффекты ФНО-α, могут быть потенциально полезными для лечения НАЖБП. Схизандрин^® угнетает окислительный стресс, вызванный нарушением функции митохондрий, что предотвращает некроз и апоптоз гепатоцитов. Препарат тормозит апоптоз гепатоцитов, стимулированний ФНО-α и цитотоксичными Т-клетками, что предотвращает повреждение ядра и ДНК гепатоцитов [24]. Обращается внимание на способность Схизандрина^® снижать индекс HOMA-IR и предотвращать формирование более тяжелых стадий фиброза печени у пациентов с НАЖБП [25].

Как видно из приведенных данных, применение лигнанов китайского лимонника является перспективным у больных НАЖБП на фоне СД 2 типа. В нашей стране лигнаны лимонника китайского зарегистрированы в качестве диетической добавки Схизандрин^®, таблетки по 250 мг, содержание действующего вещества схизандрин в одной таблетке — 25 мг (производство ООО ПТФ «Фармаком», г. Харьков, Украина).

Цель исследования: изучить влияние трехмесячного приема Схизандрина^® на показатели липидного, углеводного обмена, биохимических маркеров повреждения печени, степени ее стеатоза у больных с НАЖБП на фоне СД 2 типа.

Материалы и методы

Данная научная работа носила характер открытого мультицентрового сравнительного рандомизированного постмаркетингового исследования и проводилась согласно клиническим рекомендациям Европейской ассоциации по изучению болезней печени, Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета и Европейской ассоциации по изучению ожирения по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени, а также протоколам и руководствам Украинской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению НАЖБП. Исследование проходило на базе кафедры терапии Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика и Научно-практического центра эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей г. Киева.

Под нашим наблюдением находились 60 больных с НАЖБП, развившейся на фоне СД 2 типа. Критериями включения были: возраст пациентов от 18 до 65 лет; сахарный диабет 2 типа на протяжении 5 лет (диагностика диабета проводилась по критериям 2016 г. American Diabetes Association [26]), неалкогольная жировая болезнь печени, стадия стеатогепатита. Диагноз НАЖБП выставлялся на основании мультимодального сонографического исследования печени, включавшего обычную эхографию, допплерографию, сдвиговолновую эластографию и стеатометрию печени, проводившуюся на аппарате Soneus Р7 фирмы Ultrasign. При диагностике НАЖБП выявляли степень стеатоза, гепатомегалию, цитолитический синдром (повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) по сравнению с аспартатаминотрансферазой (АсАТ)), что свидетельствовало о наличии неалкогольного стеатогепатита. Все пациенты дали согласие на участие в исследовании и соблюдение его процедур.

В исследование не включали больных с декомпенсированным СД, лиц с хроническими вирусными гепатитами, ассоциированными с HBV-, HCV-, HDV-инфекциями, аутоиммунными и/или медикаментозными гепатитами, анамнестически выявленным злоупотреблением алкоголем и приемом гепатотоксичных препаратов.

Исследование включало 5 визитов пациентов. Во время скринингового визита оценивали критерии включения и исключения, проводили оценку сопутствующей терапии, забор анализов и мультимодальное УЗИ.

Во время визита рандомизации пациенты получали исследуемый препарат и рекомендации по диете, применению сахароснижающих лекарственных средств. На 4 и 8 неделе проводились промежуточные контрольные визиты, во время которых оценивали клиническое состояние больных, эффективность и безопасность терапии.

На 12 неделе проводился финальный оценочный визит, во время которого оценивали эффективность лечения, проводили повторный забор анализов и повторное УЗИ, оценивали наличие побочных эффектов терапии.

Степень стеатоза (S1–S3) определяли по коэффициенту затухания (КЗ) ультразвуковой волны САР. У всех больных оценивалась симптоматика: общее самочувствие и диспепсия (по 10-сантиметровой визуально-аналоговой шкале — ВАШ). Из биохимических исследований определялись уровни трансаминазы, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), HbA1c, билирубина, холестерина, триглицеридов (ТГ).

Больные были рандомизированы на две сопоставимые группы (табл. 1). Рандомизация проходила 1 : 1: каждый нечетный пациент был рандомизирован в первую группу, каждый четный — во вторую. Первая группа (30 человек) на протяжении 12 недель принимала Схизандрин^® в таблетках по 250 мг (1 табл.) 3 раза в день, вторая (30 человек) — силимарин по 90 мг 3 раза в день. Через 12 недель после начала лечения повторно оценивались клинические, биохимические и сонографические показатели. Всем больным было рекомендовано придерживаться диеты с ограничением калорий, животных жиров, простых углеводов. В качестве сахароснижающего препарата использовался метформин в средней дозе 2 г/сутки, разделенной на 3 приема. Выбор метформина связан с тем, что он, как уже упоминалось выше, достоверно не влияет на течение НАЖБП.

Результаты и обсуждение

Как видно из приведенных в табл. 1 данных, у включенных в исследование пациентов отмечалась субкомпенсация СД 2 типа. Также у них выявлялась избыточная масса тела/ожирение. В обеих группах незначительно преобладали женщины. Клинически у больных отмечались умеренно выраженный диспептический синдром и ухудшение общего самочувствия. У всех пациентов присутствовали сонографические признаки НАЖБП: гепатомегалия, умеренное снижение скорости портального кровотока, достаточно выраженный стеатоз (в среднем S2). У 11 больных (37 %) первой группы и 9 (30 %) второй отмечался умеренный цитолиз, проявлявшийся незначительным повышением трансаминаз (преимущественно АлАТ), повышением ГГТ, при этом уровень билирубина у большинства пациентов оставался в пределах нормы. Кроме того, у обследованных больных выявляли гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию.

Таким образом, у пациентов обнаруживались признаки метаболического синдрома.

Через 12 недель после начала лечения у больных первой группы отмечалось снижение ИМТ на 6,4 % по сравнению с исходными показателями (р > 0,05), общее самочувствие по ВАШ улучшилось на 43,9 % (р = 0,04), а выраженность диспептических явлений уменьшилась на 11,6 % (р > 0,05).

Уровень HbA1c снизился на 9,4 % от исходного (р = 0,05), уровень АлАТ — на 32,1 % (р = 0,003), а АсАТ — на 11,6 % (р > 0,05), отмечено достоверное снижение уровня ГГТ. Это может свидетельствовать о достоверном протективном действии Схизандрина^® на клеточную мембрану гепатоцитов у пациентов с СД 2 типа и НАСГ. Возможно, стабилизация клеточной мембраны не только способствовала минимизации синдрома цитолиза, но и улучшала метаболизацию глюкозы клеткой, о чем свидетельствует снижение уровня HbA1с.

При этом у пациентов первой группы уровень общего холестерина снизился на 13,2 % (р > 0,05), триглицериды — на 15,2 % (р > 0,05). Уровень билирубина достоверно не изменялся (р > 0,05).

При сонографическом исследовании отмечалось достоверное уменьшение размеров печени на 19 % и повышение максимальной скорости кровотока в воротной вене на 8 % (р > 0,05). Кроме того, отмечалось достоверное снижение выраженности стеатоза печени (в среднем до S0–S1): КЗ снизился по сравнению с исходным на 30,4 % (р = 0,01).

У пациентов второй группы отмечалось достоверное снижение уровня АлАТ на 23,4 % (р = 0,034). В меньшей степени, чем в первой группе, уменьшился ИМТ — на 2,4 %, общее самочувствие по ВАШ улучшилось на 15,9 %, а проявления диспепсии уменьшились на 8,9 % (р > 0,05). При стеатометрии отмечалось снижение стеатоза печени на 12,4 % (р > 0,05). Портальный кровоток, показатели углеводного и липидного обмена, билирубина в этой группе не претерпели существенных изменений (р > 0,05).

Как видно из полученных нами данных, 12-недельное применение Схизандрина^® привело к клиническому улучшению, проявившемуся в первую очередь достоверным улучшением общего самочувствия (более чем на 40 % по ВАШ), что подтверждает хорошо известное общеукрепляющее действие лимонника китайского [27]. Менее выраженным оказалось уменьшение диспептических явлений (чуть более 10 %), что может быть связано с их умеренной выраженностью при НАЖБП. Несомненно, позитивным следует считать влияние Схизандрина^® на снижение массы тела, не зависящее, вероятно, от соблюдения диеты: 6,4 % — в первой группе и всего 2,4 % — во второй. В экспериментальных работах показано уменьшение накопления жира в адипоцитах на фоне приема лигнанов китайского лимонника [17].

Не менее важны позитивные метаболические эффекты Схизандрина^®. При сахарном диабете в первую очередь это сахароснижающее действие, проявившееся в достоверном уменьшении уровня HbA1c почти на 10 %. В эксперименте показаны различные механизмы такого действия — от уменьшения кишечного всасывания и почечной реабсорбции глюкозы до снижения инсулинорезистентности периферических тканей [17]. Также нами отмечено снижение общего холестерина и триглицеридов более чем на 13 и 15 %. Отмечается, что в эксперименте при НАЖБП лимонник китайский улучшает метаболизм липидов [17].

Благодаря такому позитивному воздействию Схизандрина^® нами найдена возможность устранения цитолитического синдрома, что проявилось в нормализации уровня трансаминаз. Сонография печени также показала значительное улучшение: нормализация размеров печени, увеличение портального кровотока, а также достоверное уменьшение степени стеатоза с исходного S2 до S0–S1.

Помимо уже упомянутых выше механизмов позитивного воздействия лигнанов китайского лимонника на течение НАЖБП, таких как снижение массы тела, выраженности гликемии, уровней холестерина и триглицеридов, возможной причиной улучшения может быть и изменение кишечного микробиома. Как было нами показано ранее, наличие синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке характерно для отечественной популяции больных НАЖБП, а устранение СИБР способствует позитивной динамике заболевания [28]. Известно, что лигнаны китайского лимонника обладают антибактериальным эффектом и являются потенциальными нормализаторами кишечной микрофлоры [17]. В группе сравнения применение силимарина привело к достоверному снижению только уровня АлАТ. Изменение массы тела, общего самочувствия, углеводного и липидного обмена, степень стеатоза печени практически не претерпели изменений по сравнению с исходными показателями.

При оценке безопасности Схизандрина^® исследовали побочные эффекты и реакции, связанные с использованием исследуемого препарата. При 12-недельном приеме Схизандрина^® они не зафиксированы ни у одного больного. Кроме того, отмечена хорошая переносимость исследуемого препарата всеми пациентами. Это свидетельствует о высокой безопасности длительного применения Схизандрина^® у пациентов с СД 2 типа, ассоциированным с НАСГ.

Выводы

1. Применение лигнанов китайского лимонника в виде диетической добавки Схизандрин^® является новым эффективным и безопасным методом лечения НАЖБП в стадии неалкогольного стеатогепатита у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

2. Применение Схизандрина^® по 1 таблетке (250 мг) три раза в день на протяжении 12 недель у больных СД 2 типа с НАЖБП привело к достоверному улучшению общего самочувствия таких пациентов, что может свидетельствовать о повышении качества жизни этих больных.

3. Комбинированная 12-недельная терапия больных СД 2 типа и НАСГ с применением Схизандрина^® была более эффективной, чем использование в комбинированном лечении высоких доз силимарина.

4. Использование Схизандрина^® способствовало стабилизации клеточных мембран гепатоцитов, что выражалось в достоверном уменьшении цитолиза по уровням АлАТ, ГГТ. Это сочеталось со снижением показателей HbA1c, что, возможно, свидетельствует о повышении чувствительности к инсулину и улучшении метаболизма глюкозы.

5. Назначение Схизандрина^® в течение 12 недель приводило к уменьшению выраженности стеатоза печени с S2 до S0–S1, что позволяет рекомендовать его в комплексной терапии пациентов с СД 2 типа в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом.

Конфликт интересов. Не заявлен.