Газета «Новости медицины и фармации» №12 (700), 2019

25–26 вересня 2019 року в Києві відбувся щорічний Національний конгрес кардіологів. Звичайно ж, серед тем, що обговорювалися, центральне місце посідали питання лікування хвороб серцево-судинної системи, у тому числі однієї з найпоширеніших хвороб сучасності — артеріальної гіпертензії. Про сучасні підходи до призначення бета-блокаторів, одного з п’яти основних класів препаратів для лікування артеріальної гіпертензії, ми вирішили поспілкуватися в кулуарах конгресу із завідувачем відділу симптоматичних арте–ріальних гіпертензій ДУ «ННЦ «Інститут кардіо–логії імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», д.м.н., професором Юрієм Миколайовичем Сіренком.

 ?  — Шановний Юрію Микола–йовичу, на вашу думку, з чого треба розпочати розгляд питань сучасного лікування серцево–судинних захворювань, у тому числі артеріальної гіпертензії?

— Звичайно ж, з атеросклерозу. Широко відомо, що він є основним захворюванням серцево–судинної системи, яке приводить до інвалідності й смерті. Він починається з факторів ризику, що призводять до ураження органів–мішеней, –гіпертрофії лівого шлуночка, змін у судинах нирок, виникнення атеросклерозу, у тому числі коронарних артерій, кардіальної ішемії, що може привести до коронарного тромбозу, інфаркту –міокарда, аритмії, втрати скоротливості, ремоделювання міокарда й розвитку серцевої недостатності й термінальної стадії серцево–судинного захворювання. Якщо подивитися на всі ці фактори, то їх основу як на початку захворювання, так і на стадії прогресування становить симпатичний overdrive. На сьогодні в лікарів є можливість втрутитися практично в кожну стадію серцево–судинного континууму — від безсимптомної стадії в осіб, які мають фактори ризику атеросклерозу, до хронічної серцевої недостатності термінальної стадії.

 ?  — Які лікарські засоби доцільно призначити таким хворим?

— У таких випадках ефективними є бета–блокатори, що діють у багатьох точках серцево–судинного континууму, сповільнюючи або перериваючи його прогресування. Бета–блокатори застосовуються: у хворих на серцеву недостатність, після інфаркту міокарда, для лікування аритмії, міокардіальної ішемії, запобігання виникненню коронарних ускладнень, у пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ) починаючи з її початкових стадій, при атеросклерозі. Бета–блокатори знижують ризик у хворих на стабільну стенокардію, що доведено в низці досліджень. Одним з них є багатоцентрове дослідження CORONOR (Bauters C. еt al., 2014), що охопило 4184 амбулаторних пацієнти зі стабільною хворобою коронарних артерій (ХКА), 3320 з яких використовували бета–блокатори. У пацієнтів, які приймали бета–блокатори, було продемонстроване зниження відносного ризику серцево–судинної смерті на 57 % порівняно з тими, хто не приймав препарати цієї групи.

У хворих після ІМ, яким проводилася реваскуляризація, бета–блокатори знижували смертність і частоту розвитку серйозних коронарних подій (Kernis S.J., 2004). У пацієнтів з ІМ в анамнезі бета–блокатори мали більш потужний вплив на частоту серцевих скорочень, ніж антагоністи кальцію (Cucherat M., 2007). При цьому зменшення частоти серцевих скорочень на кожні 10 уд/хв забезпечувало зменшення відносного ризику смерті від коронарних подій на 30 %, ризику раптової смерті — на 39 % і ризику смерті від усіх причин — на 20 %.

Метааналіз 147 клінічних досліджень (Low M.R. et al., 2009) продемонстрував, що в пацієнтів із коронарною хворобою серця й АГ спостерігається добрий ефект від застосування бета–блокаторів. За результатами метааналізу 11 клінічних досліджень порівняння атенололу з іншими селективними бета–адреноблокаторами у хворих на АГ (Elliott W.J., 2011), атенолол виявився набагато гіршим, ніж сучасні селективні бета–блокатори, щодо розвитку всіх факторів ризику й серцевих ускладнень, окрім серцевої недостатності.

У дослідженні ролі бета–блокаторів у регресі гіпертрофії лівого шлуночка в пацієнтів з АГ (FuWei Xing, 2017) продемонстровано, що селективні бета–блокатори мають потенціал стати препаратами першої лінії терапії у хворих на гіпертрофію ЛШ.

Post hoc аналіз даних чотирьох крупних досліджень (Sipahi I., 2007; Cruickshank J.M., 2011; Wiklund O., 2002; Hedblad B., 2001) із використанням даних ультрасонографії (усього 1515 пацієнтів із ХКА) продемонстрував, що бета–адрено–блокатори можуть уповільнити прогресування коронарного атеросклерозу в дорослих хворих на ХКА, таким чином підтверджуючи доцільність тривалого використання бета–блокаторів для лікування більшості форм ХКА.

 ?  — Але бета–блокатори є великою групою препаратів. І вони відрізняються один від одного за селективністю, наявністю альфа–блокуючих властивостей, тривалістю дії, розчинністю в жирах, впливом на мембрани. Якому з них треба віддати перевагу?

— Доволі перспективним бета–блокатором для лікування пацієнтів з АГ є небі–волол. Його механізм дії пов’язаний з блокадою бета–1–адренорецепторів і активацією бета–3–рецепторів, що може впливати на вивільнення, біодоступність і розпад оксиду азоту, і таким чином оксид азоту стає більш доступним і більш активним у забезпеченні вазодилатації. У дослідженні кардіо–селективності бета–блокаторів (Gielen W., 2006) небіволол продемонстрував найбільшу кардіо–селективність порівняно з пропранололом, карведилолом, атено–лолом, метопрололом і бісопрололом. Небіволол добре впливає на процес відбиття пульсової хвилі в аорті, зменшуючи феномен ампліфікації і запобігаючи додатковому підвищенню артеріального тиску.

 ?  — Юрію Миколайовичу, давайте більш докладно зупинимося на місці бета–блокаторів у лікуванні хворих на АГ. Що говорять сучасні рекомендації?

— Сучасні рекомендації (2018) використовують покроковий підхід до призначення препаратів.

Крок 1 (початкова терапія) — призначення монотерапії інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) або подвійної фіксованої комбінації в одній таблетці: блокатори рецепторів ангіотензину (БРА) + блокатори кальцієвих каналів (БКК) або діуретик. Монотерапія може бути застосована у хворих низького ризику з АГ І ступеня або осіб дуже похилого віку (> 80 років) і пацієнтів із підвищеною крихкістю кісток.

Крок 2 — призначення потрійної фіксованої комбінації в одній таблетці — БРА + БКК + діуретик.

Крок 3 — до потрійної комбінації додається спіронолактон (25–50 мг) або інший діуретик, альфа– або бета–адреноблокатор. Щодо бета–блокаторів підкреслюється, що їх призначення слід розглядати на будь–якому етапі за наявності показань для їх застосування: ішемічна хвороба серця (ІХС), хронічна серцева недостатність, стан після інфаркту міокарда, фібриляція передсердь, молоді жінки з вагітністю або ті, які її планують.

Кроком 1 у хворих на АГ із супутньою ІХС є призначення ІАПФ або комбінацій: БРА + бета–блокатор або БКК; БКК + діуретик або –бета–блокатор; бета–блокатор + діуретик. Моно–терапія може бути застосована у хворих низького ризику з АГ І ступеня або в осіб дуже похилого віку (старші від 80 років) та астенічних пацієнтів. Коли рівень САТ становить ≥ 130 мм рт.ст., у хворих дуже високого ризику із встановленим серцево–судинним захворюванням слід розглянути призначення потрійної терапії (крок 2). Крок 3 (у разі резистентної АГ) — застосування потрійної комбінації + спіронолактону або інших засобів (інший діуретик, альфа– або бета–блокатор).

 ?  — З огляду на вищезазначене в багатьох пацієнтів уже на першому кроці лікування існує необхідність у призначенні комбінованої терапії.

— Так, і це підтверджується результатами дослідження необхідності використання комбінацій препаратів, проведеного за участю 18 652 пацієнтів із різних країн світу (Thoenes M., 2011), у якому встановлено, що монотерапія ефективна в 30 % пацієнтів, 40 % потребують призначення двох препаратів, а кожний третій пацієнт (тобто 30 %) з АГ приймає 3 або більше антигіпертензивних препарати. Тобто загалом 70 % хворих на АГ потребують призначення комбінованого лікування. При цьому сучасні рекомендації підкреслюють необхідність використання раціональних комбінацій препаратів, і задля покращання комплаєнсу доцільна наявність цих комбінацій в одній таблетці.

 ?  — Які дослідження вивчали застосування комбінації небівололу з гідрохлортіазидом? Будь ласка, дайте коротку характеристику їх результатів.

— Комбінація небівололу й гідрохлортіазиду вивчається багато років. Доведено, що в пацієнтів з АГ вона забезпечує вірогідне зниження артеріального тиску протягом 24 годин, причому найбільш виражений ефект спостерігається в комбінацій з більш високими дозами небівололу (Lacourcière Y., 1994). При вивченні антигіпертензивного ефекту небівололу в різних вікових групах (в осіб до 65 років і старше від 65 років) вірогідних відмінно–стей не встановлено. Також підтверджена ефективність комбінації небівололу з гідрохлортіазидом у пацієнтів з АГ похилого віку і хворих на цукровий діабет (Malacco Е., 2010).

 ?  — Юрію Миколайовичу, а як щодо хворих на АГ із супутнім цукровим діабетом? Чи показані їм бета–блокатори, наскільки безпечне їх використання у хворих даної категорії?

— У минулому намагалися уникати призначення бета–блокаторів пацієнтам із цукровим діабетом, оскільки остерігалися можливості різкого надмірного зниження рівня глюкози. Але сучасні протидіабетичні препарати забезпечують добрий конт–роль глікемії, не викликаючи гіпоглікемії, тому зараз немає перешкод щодо призначення бета–блокаторів у цієї категорії хворих. Щодо впливу бета–блокаторів на компоненти метаболічного синдрому як приклад хочу навести результати нашого дослідження (Сіренко Ю. та співавт., 2017) впливу терапії різними бета–адреноблокаторами протягом 6 місяців на інсулінорезистентність, обмін ліпідів і артеріальний тиск у пацієнтів із легкою й помірною АГ і метаболічним синдромом. Усі чотири досліджувані –бета–адреноблокатори (атенолол, карведилол, небіволол і бісопролол) однаково знижували артеріальний тиск, але мали різні метаболічні ефекти. Спостерігалося значне погіршення інсулінорезистентності в пацієнтів, які отримували атенолол; бісопролол був метаболічно нейтральним; пацієнти, які отримували лікування небівололом і карведилолом, мали тенденцію до покращання чутливості до інсуліну й толерантності до глюкози. Терапія небівололом і карведилолом вірогідно покращила глікемічний профіль. При додаванні гідрохлортіазиду єдиним бета–блокатором (із чотирьох досліджуваних), який не погіршував метаболічний стан у цих пацієнтів, був небіволол. Отже, небіволол може бути рекомендований як препарат вибору пацієнтам із гіпертонічною хворобою і метаболічним синдромом з ознаками порушеного вуглеводного обміну. При вивченні впливу на глікемічний профіль комбінації небівололу й гідрохлортіазиду в пацієнтів, які приймають статини (Kei А., 2015), встановлено, що призначення небівололу з гідрохлортіазидом або без нього нівелювало негативний ефект аторвастатину на індекс HOMA.

 ?  — І нарешті, як відомо, одним із побічних ефектів прийому бета–блокаторів є еректильна дисфункція. Оскільки антигіпертензивна терапія, у тому числі прийом бета–блокаторів, призначається на довготривалий період, майже довічно, це питання не може не хвилювати пацієнтів. Як бути з його вирішенням?

— Слід зазначити, що за результатами дослідження, яке тривало з 2016 по 2019 рік у США, з 13 082 пацієнтів, які повідомляли про побічні ефекти при прийомі небівололу, тільки 48 осіб (0,37 %) відмічали наявність еректильної дисфункції, і в усіх цих випадках даний побічний ефект мав місце тільки в перший місяць прийому препарату. З огляду на ці дані немає сенсу говорити про ймовірне погіршення якості життя в плані можливого розвитку сексуальної дисфункції при тривалому прийомі небівололу.

Як резюме нашої з вами бесіди хочу наголосити, що на сьогодні можна впевнено говорити: небіволол, у тому числі в комбінації з гідрохлортіазидом, є препаратом вибору для призначення комбінованої –терапії хворим на АГ як без коморбідних захворювань, так і за наявності таких. З 2019 року в Україні доступний комбінований препарат небівололу й гідро–хлортіазиду Небіар плюс виробництва вітчизняної фармацевтичної корпорації «Артеріум». 

 !   — Дякую за змістовне інтерв’ю.

Підготувала Наталія Купріненко