Международный эндокринологический журнал Том 15, №6, 2019

Введение

Согласно современным представлениям, альфа-липоевая, или тиоктовая, кислота (АЛК) — витаминоподобное вещество, содержащее тиоловые (сульфгидрильные) группы, которое обладает выраженными антиоксидантными свойствами, способствуя более эффективной репарации молекул ДНК после повреждения в результате окислительного стресса.

Около 50 лет назад альфа-липоевая кислота была выделена в кристаллическом виде из экстракта говяжьей печени американским биохимиком Л. Ридом, а вскоре был осуществлен и синтез препарата [1].

Уже тогда появились первые результаты клинического применения АЛК. Было отмечено положительное влияние препарата на течение заболеваний печени, сахарного диабета (СД) и атеросклероза. Антиоксидант проявил высокую эффективность в лечении ряда интоксикаций, особенно вызванных гепатотропными токсинами. Со временем АЛК нашла широкое применение в гастроэнтерологии, эндокринологии и кардиологии; была установлена ее способность восстанавливать запасы глутатиона, предотвращать повреждение митохондрий и гибель клеток, обусловленную воздействием фактора некроза опухоли (TNF) [2]. Она действует как коэнзим комплекса ферментов, принимающих участие в окислительном декарбоксилировании пировино–градной, кетоглутаровой и других альфа-кетокислот, усиливает транспорт глюкозы в клетку, снижая таким образом уровень глюкозы в крови, положительно влияет на энергетический обмен, активируя ферменты митохондрий, тормозит процессы глюконео- и кетогенеза, что способствует нормализации обменных процессов, ингибирует избыточное неферментативное гликозилирование [3, 4]. Благодаря своим выраженным антиоксидантным свойствам АЛК повышает устойчивость клеток к гипоксии, в частности, усиливает усвоение кислорода клетками головного мозга. Кроме того, было установлено ее положительное влияние на процессы свертывания крови.

Клиническое применение

Спектр клинического применения АЛК очень широк. Препараты АЛК приобрели большую популярность среди эндокринологов при лечении диабетической периферической вегетативной полинейропатии, а также проявлений метаболического синдрома [5]. В неврологии антиоксидантный эффект АЛК особенно важен для лечения ишемической патологии головного мозга (транзиторные ишемические атаки, ишемический инсульт), а также рассеянного склероза, для торможения прогрессирования болезни Альцгеймера [6, 7]. АЛК используют в гастроэнтерологии для лечения пациентов с различными поражениями печени, в частности, при хронических диффузных заболеваниях: инфекционных, аутоиммунных, токсических гепатитах, наследственных (обменных) и токсических гепатозах, циррозах, фиброзах. Кроме того, АЛК улучшает работу сердца (применяется при инфарктах миокарда) и заболеваниях мочеполовых органов [8, 9]. Расмотрим некоторые ниши применения АЛК в клинических направлениях.

Эндокринология

Наибольшее число клинических исследований посвящено применению АЛК в лечении диабетической периферической и вегетативной полинейропатии. Распространенность диабетической нейропатии (ДН) варьирует в зависимости от диагностических критериев, используемых в разных исследованиях. Так, частота нейропатии, определяемой на основании симптомов, составляет около 25 %, а при проведении электромиографического исследования, которое позволяет выявить субклинические поражения периферических нервов, ДН обнаруживается практически у 100 % больных сахарным диабетом [10].

Пусковым фактором в развитии диабетической нейропатии являются глубокие метаболические нарушения, вызванные хронической гипергликемией. В основе патогенеза данной патологии лежит активация полиолового пути утилизации глюкозы и снижение активности Na⁺/К⁺-АТФазы. В комплексе с нарушением обмена жирных кислот это приводит к накоплению недоокисленных продуктов распада, а также свободных радикалов, что вызывает мощное оксидативное поражение нервных волокон и нервных окончаний, приводит к аксональной атрофии, нарушению аксонального транспорта, демиелинизации нейронов, их дегенерации и впоследствии — к нейрональному апоптозу [11].

Диабетическая нейропатия относится к хроническим осложнениям сахарного диабета и объединяет поражения центральной и периферической нервной системы, включающей сенсорные, моторные волокна и автономную нервную систему [12]. ДН — это не только наиболее часто встречающееся осложнение СД, которое имеет свою клиническую феноменологию и может существенно снижать качество жизни больных, но и патофизиологическая основа для развития других, более грозных последствий заболевания, в частности, язвенно-некротических поражений нижних конечностей и синдрома диабетической стопы. Кроме того, снижение всех видов чувствительности при ДН способствует росту травматизма среди пациентов с СД, а также может маскировать болевой синдром при острой соматической патологии, например при инфаркте миокарда, усложняя дифференциальную диагностику и увеличивая время до оказания неотложной медицинской помощи. Немаловажным фактором является микроангиопатия vasa nervorum, которая приводит к снижению капиллярного кровотока и гипоксии нервов [14].

По данным M. Davies и соавт., примерно у половины пациентов диабетическая полинейропатия (ДПН) протекает бессимптомно; болевая форма ДПН с выраженным болевым синдромом, который требует дополнительной терапии, встречается в 10–20 % случаев [13].

Клинически ДН представляет собой сочетание синдромов поражения нервной системы, которые классифицируются в зависимости от преимущественного вовлечения в процесс ее различных отделов (сенсомоторная, автономная) и распространенности поражения. Основными формами [15] ДН являются:

1) сенсомоторная нейропатия:

— симметричная;

— фокальная (мононейропатия) или полифокальная (краниальная, проксимальная моторная, мононейропатия конечностей и туловища);

2) автономная (вегетативная) нейропатия:

— кардиоваскулярная;

— гастроинтестинальная;

— урогенитальная;

— с нарушением у пациента способности распознавать гипогликемию (бессимптомная гипогликемия);

— с нарушением функции зрачка;

— с нарушениями функций терморегуляции и потоотделения.

Чаще всего специалисты сталкиваются с периферической сенсомоторной полинейропатией дистальных отделов конечностей и достаточно хорошо ориентируются в ее клинических проявлениях, которые включают:

— парестезии/онемение конечностей;

— боль в ногах (чаще ночью, уменьшается при ходьбе);

— нарушения болевой, температурной, тактильной и вибрационной чувствительности, которые приводят к травматизации, ожогам, развитию язв;

— атрофию мышц конечностей;

— парезы;

— гипо- или арефлексию.

В то же время недостаточно внимания уделяется автономной (вегетативной) ДН, которая в зависимости от вовлекаемых органов и систем может проявляться самыми разнообразными нарушениями. Наиболее полное их перечисление приводит в своей классификации P. Kempler [16, 17]. Так, при кардиоваскулярной ДН могут наблюдаться тахикардия покоя, фиксированный ригидный сердечный ритм (синдром денервации сердца), ортостатическая гипотензия, безболевая ишемия и инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, сосудистая гиперчувствительность к катехоламинам, снижение толерантности к физической нагрузке, изменения ЭКГ (дисперсия интервала ST, удлинение интервала QT, инверсия положительного зубца Т, псевдокоронарный подъем сегмента ST), кардиореспираторная остановка, дисфункция левого желудочка, отечный синдром, внезапная смерть. Автономная ДН с вовлечением органов пищеварения проявляется гиперсаливацией, гипо- и атонией желудка (гастропарез), атонией пищевода, гипомоторикой кишечника, функциональным гипоацидозом, рефлюкс-эзофагитом, дисфагией. При присоединении дисбактериоза отмечается диарея (диабетическая энтеропатия). Кроме того, могут наблюдаться атония желчного пузыря и дискинезия желчных путей со склонностью к холелитиазу, реактивный панкреатит, абдоминальный болевой синдром [18].

Залогом успеха в профилактике и лечении любого осложнения СД, в том числе ДН, является нормализация углеводного обмена, которая достигается путем назначения диеты, инсулинотерапии, пероральных сахароснижающих средств, в зависимости от типа диабета и глубины нарушения толерантности к глюкозе. Поэтому, выявив больного с ДН, невролог должен поинтересоваться, когда пациент в последний раз консультировался эндокринологом, и при необходимости назначить такую консультацию с целью коррекции сахароснижающей терапии. Особое внимание нужно уделять избеганию значительного колебания уровня глюкозы (скачков) в течение дня, например от 3,3 до 14 ммоль/л [20, 21].

Следует помнить, что чем острее развиваются проявления нейропатии, тем быстрее и полнее они купируются при достижении компенсации СД. Особенно благоприятно протекают диабетические мононейропатии, которые часто не требуют назначения дополнительной лекарственной терапии, а купируются спонтанно. Если же симптомы ДН развиваются постепенно и беспокоят пациента длительное время, то только за счет стабилизации гликемического профиля воздействовать на нейропатию не удается. В таких случаях алгоритм лечения ДН предусматривает следующие виды терапии:

— патогенетическая — назначение препаратов альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты и витаминов группы В — тиамина, пиридоксина, цианокобаламина;

— симптоматическая — назначение адъювантных анальгетиков из классов трициклических антидепрессантов, ингибиторов обратного захвата серотонина, блокаторов ионных каналов (противосудорожных, антиаритмических препаратов), применение слабых опиатов и местных средств, таких как капсаицин, с целью блокирования отдельных механизмов развития нейропатической боли; при выраженной болевой форме ДН, резистентной к терапии, могут применяться сильнодействующие опиаты [22];

— физиотерапия.

В настоящее время практически единственная хорошо обоснованная с точки зрения патогенеза ДН возможность медикаментозного лечения заключается в назначении препаратов альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты. АЛК — естественный эндогенный субстрат организма, являющийся кофактором многих реакций энергетического обмена и антиоксидантной защиты. Множественные фармакологические эффекты тиоктовой кислоты проявляются в оптимизации процессов клеточного энергообразования, углеводного, липидного, белкового обмена [3, 7, 15, 21, 23]. Как кофермент энзимного комплекса митохондрий, α-липоевая кислота участвует в работе цикла Кребса и окислительном декарбоксилировании аминокислот с разветвленной цепью, способствует утилизации лактата с образованием пирувата, препятствуя ацидозу. Положительное влияние тиоктовой кислоты на обмен углеводов проявляется в снижении интенсивности глюконеогенеза и кетогенеза, гликозилирования белков, активации процессов окисления глюкозы, уменьшении гиперинсулинемии и инсулинорезистентности (восстановление глутатиона).

АЛК оказывает инсулиноподобное действие: способствует поглощению и утилизации глюкозы в инсулинозависимых и независимых тканях и усиливает взаимодействие инсулина с его рецепторами. На фоне приема АЛК оптимизируется липидный обмен: снижается концентрация жирных кислот, холестерола и триглицеридов в плазме крови, интенсивность процессов липолиза. Кроме того, АЛК улучшает белково-синтетическую функцию печени. После перорального приема АЛК абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и транспортируется в различные органы, в частности в головной мозг, благодаря своей способности беспрепятственно преодолевать гематоэнцефалический барьер. Независимо от источников происхождения AЛК превращается в печени в различные метаболиты, такие как биснорлипоат и тетранорлипоат. Следует отметить, что все позитивные биологические эффекты обеспечивает R(+)-энантиомер АЛК. Считается, что некоторые системы связаны с клеточным транспортом АЛК — в частности, натрийзависимая система транспорта, трансмембранный белок, вырабатываемый геном SLC5A6 [24]. Оба транспортера также ответственны за всасывание АЛК в кишечнике. При этом R(+)- или S(–)-энантиомеры АЛК являются конкурентами за транспортные системы, что может влиять на биодоступность и клиническую эффективность рацемических смесей АЛК [25].

При ДН применение АЛК позволяет воздействовать сразу на несколько патогенетических звеньев, способствуя уменьшению образования продуктов гликозилирования, улучшению эндоневрального кровотока, повышению активности естественного антиоксиданта глутатиона, что обусловливает улучшение функции периферических нервов и клинической регрессии симптоматики ДН в виде уменьшения выраженности боли, жжения, ощущения онемения и «ползания мурашек» в конечностях.

В настоящее время АЛК является наиболее эффективным средством в лечении периферической полинейропатии, что было подтверждено в широкомасштабных рандомизированных многоцентровых многолетних испытаниях ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) и DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie), а также в многочисленных исследованиях отечественных авторов, например START study (Маньковский Б.Н., 2010) [21–23].

Так, в исследовании ALADIN [26] оценивалась эффективность и безопасность 3-недельных внутривенных инфузий АЛК у 328 больных СД 2-го типа. Пациенты были рандомизированы на группы приема 1200, 600, 100 мг/сут АЛК и плацебо. Согласно общей шкале симптомов (TSS) в начале исследования, а также на 2, 5, 8, 12, 15 и 19-й дни проводимого лечения оценивались такие неврологические симптомы, как боль, жжение, парестезии, онемение. Кроме того, проводился контроль уровня гликированного гемоглобина (НbА1с). В результате 260 пациентов полностью завершили курс лечения и обследования (1200 мг/сут — 65 больных, 600 мг/сут — 63, 100 мг/сут — 66, плацебо — 66). Существенных различий между группами в уровне НbА1с выявлено не было. В то же время было отмечено снижение числа баллов по общей шкале симптомов: в группе 1200 мг/сут — на 58,6 %, 600 мг/сут — на 63,5 %, 100 мг/сут — на 43,2 %, в группе плацебо — на 38,4 % (АЛК 1200 и 600 мг против плацебо, р = 0,003 и р < 0,001 соответственно). Частота развития побочных эффектов в группе 1200 мг/cут составила 32,6 %, 600 мг/cут — 18,2 %, 100 мг/cут — 13,6 %, в группе плацебо — 20,7 %. Таким образом, можно сделать вывод, что эффективной и в то же время наиболее безопасной оказалась дозировка АЛК 600 мг/сут. Применение этой дозы препарата в течение трех недель позволило существенно снизить интенсивность неврологической симптоматики и вызвать клинический регресс основных проявлений ДПН. В то же время было показано, что применение дозы препарата 1200 мг/сут сопровождается более высокой частотой развития побочных эффектов. Доза 100 мг/сут была более эффективна по сравнению с группой плацебо, но значительно уступала в эффективности дозировкам 1200 и 600 мг.

В исследовании ALADIN II [23], в котором изу–чали эффективность и безопасность перорального применения АЛК в лечении ДПН, было показано статистически достоверное улучшение нейрофизиологических показателей, в частности, скорости проведения по нервным волокнам.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ALADIN III [27] изучалась эффективность курсового применения АЛК в терапии ДПН. В исследовании приняли участие 503 пациента, которые были рандомизированы на 3 группы, идентичные по составу и клиническим характеристикам. Число баллов симптоматики ДН по шкале NIS достоверно снижалось через 3 недели внутривенного введения АЛК более значительно, чем в группе плацебо (p = 0,02). Таким образом, исследование ALADIN III подтвердило уменьшение позитивной нейропатической симптоматики и показало возможность уменьшения неврологического дефицита у больных СД с ДПН при применении АЛК.

В слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании DEKAN [20, 23] принимали участие пациенты с СД 2-го типа и кардиоваскулярной формой автономной нейропатии. Рандомизация происходила на группы АЛК 800 мг/сут (n = 39) и плацебо (n = 34). Длительность исследования составила 4 мес. Оценка эффективности терапии производилась с помощью мониторинга изменений вариабельности частоты сердечных сокращений. Лечение АЛК привело к достоверному улучшению состояния пациентов. Спектральный анализ показал увеличение вариабельности сердечного ритма по сравнению с исходными данными. Кроме того, впервые была отмечена положительная динамика интервала QT. Таким образом, была продемонстрирована эффективность АЛК в лечении кардиоваскулярной формы автономной нейропатии.

Эффективность и безопасность применения АЛК как в пероральной, так и в парентеральной форме в борьбе с ДПН была показана и в ряде других исследований, в частности NATHAN (Neurological Assessment of Thioctic Acid), ORPIL (Oral Pilot), SYDNEY (Россия) [15, 20].

Гастроэнтерология

АЛК широко применяется в гастроэнтерологии для лечения таких хронических диффузных заболеваний печени, как гепатиты различной этиологии, гепатозы, циррозы, фиброзы. Препарат на основе АЛК способствует восполнению запаса внутриклеточного глутатиона, предотвращает поражение митохондрий в ходе перекисного окисления липидов и подавляет синтез оксида азота в гепатоцитах, что приводит к восстановлению окислительно-восстановительного равновесия в клетках печени и снижению повреждающего действия токсических веществ. Эффективность данного препарата в лечении хронической патологии печени доказана во многих исследованиях отечественных и зарубежных авторов. При применении АЛК в дозе 600 мг/сут в течение трех недель достигалось достоверное уменьшение таких проявлений недостаточности функции печени, как астеновегетативный, болевой, диспептический и желтушный синдромы. Кроме того, наблюдалось уменьшение размеров печени, а также снижение уровней печеночных ферментов в крови [27, 28].

Таким образом, применение АЛК в лечении хронических диффузных заболеваний печени способствует значительному регрессу основных проявлений патологии.

Лечение атеросклероза

В конце 2008 г. были получены результаты исследования применения АЛК при атеросклерозе и воспалительных заболеваниях сосудов, осуществленного на базе Linus Pauling Institute, Oregon State University и University of Washington (США) [29]. Было установлено, что АЛК способствовала снижению образования атеросклеротических бляшек в среднем на 50 %. Кроме того, у пациентов, принимавших АЛК, наблюдалось значительное уменьшение уровня триглицеридов и липопротеинов низкой и очень низкой плотности в крови. Под действием препарата в 40 % случаев было отмечено снижение веса. В результате был сделан вывод о высокой эффективности АЛК в профилактике и лечении атеросклероза, что было подтверждено в более поздних исследованиях [30, 31].

Неврология

В неврологической практике АЛК применяется для лечения ишемических заболеваний головного мозга (транзиторные ишемические атаки, ишемический инсульт), а также рассеянного склероза. Так, в исследовании эффективности АЛК [32] приняли участие 40 пациентов с рассеянным склерозом и синдромом усталости, которые были разделены на две группы: первая (основная) принимала препарат АЛК в комплексе с амантадином (n = 20), вторая (контрольная) получала классическое лечение (n = 20). Результаты клинико-неврологического и биохимического исследований свидетельствовали о том, что применение АЛК в комплексе с амантадином в значительной мере способствовало регрессу неврологической симптоматики, улучшению неврологических функций, уменьшению усталости, а также восстановлению нарушенного равновесия продукции свободных радикалов и системы антиоксидантной защиты клеток. Результаты лечения в группе классической терапии были менее показательными. Был сделан вывод, что использование АЛК в комплексе с амантадином в лечении пациентов с рассеянным склерозом и синдромом усталости имеет большое значение для торможения прогресса заболевания, уменьшения выраженности усталости, тяжести инвалидизации, повышения жизненной активности. Курсы лечения данными препаратами рекомендовано проводить 2–3 раза в год.

Таким образом, так называемая классическая курсовая схема применения АЛК начинается с ее внутривенного введения в суточной дозе 600 мг в течение трех недель. Затем препарат назначается перорально по 600 мг в сутки в 2–3 приема в течение 2–4 мес. Повышение дозы при внутривенном введении нецелесообразно, поскольку в упомянутом исследовании ALADIN суточные дозы 600 и 1200 мг показали эквивалентную клиническую эффективность, но более интенсивная терапия переносилась больными хуже. Также в этом исследовании было установлено, что применявшиеся в ранних работах низкие дозы АЛК неэффективны в лечении ДН. Таким образом, суточную инфузионную дозу 600 мг АЛК следует считать оптимальной по соотношению риск/польза.

Однако в последнее время в мире наблюдается тенденция к постепенному уходу от курсового лечения ДН в пользу длительного и непрерывного применения средств патогенетической терапии для поддержания их положительных эффектов, при этом рассматривается терапия преимущественно препаратами R(+)-энантиомера α-липоевой кислоты. Поглощение и биодоступность АЛК изу–чались в смеси R-AЛК и S-AЛК. В общем, абсолютная биодоступность обоих энантиомеров составляет около 40 %, и этот показатель уменьшается с приемом пищи. Таким образом, AЛК следует принимать за 30 минут до еды. Некоторые экспериментальные исследования показали, что R-AЛК имеет большую биологическую активность по нескольким метаболическим путям по сравнению с S-АЛК.

Как известно, исследования последних лет показали, что АЛК имеет различную биодоступность в зависимости от того, какие энантиомеры плазмы применяются — R(+) или S(–). Стандартные препараты АЛК представляют собой рацемическую смесь двух оптических изомеров — R(+)-α-липоевой кислоты и S(–)-α-липоевой кислоты. R(+)-α-липоевая кислота является природной формой и биологически активна, тогда как S(–)-α-липоевая кислота является синтетическим побочным продуктом при производстве АЛК и проявляет антагонистический эффект по отношению к R(+)-АЛК. Как уже говорилось, абсолютная биодоступность рацемической АЛК ограничена приблизительно 30–40 % вследствие ее высокой экстракции в печени, в то время как биодоступность R(+)-α-липоевой кислоты выше, чем у S(–)-α-липоевой кислоты. Антиоксидантный эффект S(–)-энантиомера АЛК ниже, чем у R(+)-АЛК. Кроме того, S(–)-АЛК ингибирует антиоксидантную активность R(+), и поэтому следует ожидать, что препарат, содержащий только R(+)-АЛК, будет более полезным, чем рацемическая смесь обеих форм. В доклинических исследованиях было показано, что биодоступность R(+)-АЛК увеличивалась, когда R(+)-АЛК вводилась одна, в сравнении с введением в виде рацемической смеси. Рекомендуемая доза тиоктовой кислоты для ДН составляет 600 мг и содержит по 300 мг каждого из энантиомеров — R(+)-АЛК и S(–)-АЛК.

Отмечено (Hermann R., Ziegler D. et al., 2014), что пиковые C_max концентрации в плазме R(+)-энантиомеров рацемической смеси АЛК, применяемой в дозировке 600 мг однократно в виде трех таблеток по 200 мг, или 2 таблеток по 300 мг, или одной таблетки 600 мг, или раствора 600 мг, на 36–43 % выше, чем у S-энантиомеров. А общая экспозиция R(+)-энантиомеров АЛК, рассчитанная по динамике концентрации в плазме (AUC, площади под кривой) показала, что R(+)-энантиомеры АЛК от 64 % (для дозы 600 мг в одной таблетке) до 79 % (для дозы 300 мг, две таблетки) имеют большую AUC, чем S-энантиомеры. Авторы установили почти в два раза более высокую биодоступность R(+)-энантиомера по сравнению с формой S(–) и указывают на существование активного транспортер-опосредованного кишечного поглощения именно R(+)-формы АЛК, которое недоступно для S(–)-энантиомера АЛК. Тем не менее, по мнению авторов, эта гипотеза должна быть рассмотрена в специальных исследованиях [33].

Исходя из результатов предыдущих работ по изу–чению энантиомеров АЛК, в одном из последних рандомизированных исследований АЛК (Jangsoo Yoon et al., 2016) было выдвинуто предположение, что фармакокинетические характеристики R(+)-АЛК после применения 600 мг рацемической смеси тиоктовой кислоты будут аналогичны тем, которые получены после введения R(+)-АЛК в дозе 200 мг [34]. Было проведено исследование фармакокинетики и переносимости R(+)- и S(–)-энантиомеров АЛК после однократного перорального приема R(+)-АЛК 200 и 300 мг в сравнении с приемом рацемической смеси R(+)-АЛК и S(–)-АЛК в дозе 600 мг. Было выполнено сравнение среднего геометрического соотношения (GMR) и связанного с ним 90% доверительного интервала (ДИ) для R(+)-АЛК в дозе 200 мг против рацемической тиоктовой кислоты 600 мг и R(+)-АЛК в дозе 300 мг против рацемической тиоктовой кислоты 600 мг, которые были рассчитаны для логарифмически трансформированных C_max и AUC для последней измеримой концентрации (AUC_last), чтобы сравнить параметры фармакокинетики между применяемыми схемами лечения. Результаты исследования показали, что фармакокинетика после однократного перорального приема R(+)-АЛК в дозе 300 мг была такой же, как и после однократного перорального приема рацемической смеси тиоктовой кислоты в дозе 600 мг. T_max и t_1/2 были одинаковыми в трех группах лечения. C_max для R(+)-АЛК в дозах 200 и 300 мг и тиоктовой кислоты в дозе 600 мг составляло 4186,8 ± 1956,7, 6985,6 ± 3775,8 и 6498,4 ± 3575,6 мкг/л соответственно, а AUC_last — 1893,6 ± 759,4, 3575,2 ± 1149,2 и 3790,0 ± 1623,0 мкг/ч × л соответственно. Было отмечено, что GMR и связанный с ним 90% ДИ R(+)-АЛК 200 мг по отношению к GMR тиоктовой кислоты 600 мг для C_max и AUC_last составили 0,71 (0,43–1,15) и 0,51 (0,37–0,70) соответственно. Соответствующие показатели для R(+)-АЛК 300 мг и тиоктовой кислоты 600 мг составляли 1,11 (0,68–1,80) и 0,97 (0,71–1,34) соответственно.

Таким образом, данное клиническое исследование показало, что R(+)-АЛК 300 мг, по данным GMR теста к эталону (рацемическая смесь тиоктовой кислоты 600 мг), была близка к 1,00 как для C_max, так и для AUC_last. Кроме того, параметры фармакокинетики, включая t_max, t_1/2, и клиренса препаратов также были похожими. В выводах авторы указывают, что фармакокинетические показатели R(+)-АЛК в виде однократной пероральной дозы именно 300 мг (но не 200 мг) были аналогичны таковым после однократной пероральной дозы рацемической смеси тиоктовой кислоты 600 мг.

Похожие результаты были достигнуты при ранее проведенных сравнительных исследованиях жидких форм (Carlson D.A. et al., 2007) рацемических смесей АЛК и энантиомеров R(+)-АЛК и S(–)-АЛК в виде натриевых солей [35]. Было обнаружено, что значения C_max и AUC R(+)-АЛК у человека значительно выше, чем рацемической АЛК, или rac-LA, или S(–)-АЛК при пероральном введении растворов натриевых солей. Быстрые значения T_1/2 и T_max для R(+)-АЛК указывают на возможный механизм стереоселективного транспорта, который улучшается при отсутствии S(–)-АЛК. Как R(+)-АЛК, так и S(–)-АЛК в виде отдельных энантиомеров абсорбировались более быстро и в большей степени в сравнении с рацемическими растворами, что приводило к более высоким значениям C_max и фармакокинетической кривой в сравнении с энантиомерными компонентами рацемической смеси, что указывает на конкуренцию за транспортер. Более низкая пиковая концентрация в плазме доз рацемической АЛК в сравнении с отдельными растворами R(+)-АЛК и S(–)-АЛК также указывает на то, что присутствие S(–)-АЛК в рацемате может ограничивать общую биодоступность любого из энантиомеров АЛК.

Выводы

Только R(+)-энантиомер α-липоевой кислоты реализует позитивный биологических эффект, S(–)-энантиомер является неактивной субстанцией. Препараты R(+)-энантиомера α-липоевой кислоты имеют наивысшие показатели пиковых концентраций в плазме и AUC в сравнении с рацемическими смесями.

Существует конкуренция между энантиомерами АЛК за транспортеры в кишечнике при пероральном приеме, поэтому биодоступность R(+)-энантиомера α-липоевой кислоты в рацемических смесях АЛК ниже, чем у отдельного препарата.

Доза 300 мг R(+)-энантиомера α-липоевой кислоты биоэквивалентна 600 мг рацемической АЛК.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.

Участие авторов: Юзвенко Т.Ю. — концепция и дизайн исследования, название темы и научный интерес проблемы; Тарасенко С.А. — написание текста; Марченко О.В. — поиск литературы, формулировка вывода.