Международный эндокринологический журнал Том 15, №7, 2019

Що потрібно враховувати при визначенні рівнів тиреотропного гормону?

Урахування добової варіабельності тиреотропного гормону (ТТГ)

Відомо, що в цього гіпофізарного гормону:

— максимальні рівні спостерігаються в нічні години, у середньому в період з 02:00 до 04:00;

— мінімальні рівні спостерігаються в другій половині дня, у середньому в період з 14:00 до 16:00.

Амплітуда коливань залежить від індивідуальних характеристик людини, наявності чи відсутності патології щитоподібної залози, захворювань, що впливають на рівні тиреоїдних гормонів, у тому числі перетворення Т₄ у Т₃. Згідно з даними різних досліджень, добові коливання рівнів ТТГ можуть становити до 140–220 %. А це значний відсоток, що може суттєво вплинути на результати, які ми отримаємо в людини. У першу чергу це стосується тих пацієнтів, у яких рівень ТТГ коливається близько верхньої межі референсу: наприклад, в одній лабораторії рівень ТТГ — 4,8 мМО/л, в іншій лабораторії в інший день — 3,9 мМО/л. З огляду на те, що, згідно зі світовими настановами, за верхню межу приймається рівень ТТГ 4 мМО/л (хоча в кожній окремій лабораторії цей показник може дещо відрізнятися, наприклад, у «Сінево» це 4,2 мМО/л), у таких випадках виникають питання щодо начебто дискордантних результатів.

Згідно з результатами проведених досліджень добової варіабельності, максимальне зниження нічного піку ТТГ відбувається після пробудження, у тому числі за рахунок підвищення рівнів тиреоїдних гормонів (Т₄, Т₃), і в середньому це відбувається в проміжок з 8:00 до 9:30 (приблизно на 50 %).

Було проведено дослідження рівнів ТТГ у волонтерів за різних умов обстеження (натще/після їжі і в різний час зранку) [1]:

— група А: кров набирали в період 07:00–08:00 натще і потім через 140 хвилин знову натще. Результат — 2,50 (2,20–2,81) мМО/л; 1,74 (1,52–1,96) мМО/л відповідно;

— група В: кров набирали в період 07:00–08:00 натще і потім через 140 хвилин, але після вживання їжі. Результат — 2,11 (1,52–2,72) мМО/л; 1,56 (1,13–1,81) мМО/л відповідно;

— група С: кров набирали два дні поспіль у період 07:00–08:00 натще. Результат — 2,60 (2,28–2,91) мМО/л; 2,23 (1,92–2,53) мМО/л відповідно;

— група D: кров набирали два дні поспіль у період 09:00–10:00 натще. Результат — 1,80 (1,48–2,11) мМО/л; 1,77 (1,44–2,09) мМО/л відповідно;

— група E: кров набирали в перший день натще в період 09:00–10:00, на другий день — 07:00–08:00. Результат — 1,32 (1,11–2,16) мМО/л; 1,67 (1,48–2,93) мМО/л відповідно.

Отже, було визначено, що найбільш стабільні цифри ТТГ спостерігаються після 09:00, при цьому визначений зранку в один день за однакових умов (натще) середній рівень ТТГ знизився з 2,50 мМО/л (визначено в період 07:00–08:00) до 1,74 мМО/л (виз–начено через 140 хвилин). Отже, при направленні на визначення ТТГ потрібно обговорювати оптимальний час здачі аналізу, а у випадках повторних досліджень взагалі рекомендувати здавати його в той самий час доби. При цьому слід зазначити, що важливою умовою є забезпечення нормальної тривалості нічного періоду сну: зокрема, не рекомендується здавати цей аналіз за умови нічного графіку чергування, після зміни часових поясів.

Дуже цікавими є дані щодо обстеження пацієнтів з діагнозом гіпотиреозу, у яких рівень ТТГ визначався зранку (08:00–09:00) і в другій половині дня (14:00–16:00) [2]. Воно підтверджує добові коливання гормону від 5,83 мМО/л зранку до 3,79 мМО/л після обіду. Автори дійшли висновку, що в 50 % випадків ми не встановимо діагноз субклінічного гіпотиреозу при обстеженні в другій половині дня. При цьому цікаві результати оцінки ТТГ у пацієнтів, які перебувають на замісній терапії. Якщо оцінювати ефективність замісної терапії L-тироксином, то при обстеженні зранку в нас буде вищий відсоток пацієнтів із недосягненням цільових рівнів ТТГ (3,27 мМО/л зранку проти 2,18 мМО/л у другій половині дня). Тому важливі не тільки рівні ТТГ, але й той самий час доби в динаміці.

З огляду на те, що підвищення ТТГ до 10 мМО/л може бути транзиторним, для визначення тактики ведення й підтвердження сталого підвищення рекомендується повторити обстеження через 2 тижні — 3 місяці.

Висновки

З огляду на добову варіабельність коливань рівнів ТТГ необхідно:

1) визначати рівні ТТГ зранку, оптимально — в період 09:00–10:00;

2) при отриманні різних рівнів ТТГ у різні дні, у різних лабораторіях — враховувати час взяття крові на дослідження, тривалість нічного періоду сну;

3) при моніторуванні рівнів ТТГ визначати їх в один і той же час для виключення впливу даного фактора;

4) враховувати режим сну, не проводити визначення у випадках нічних чергувань чи при зміні часових поясів.

Урахування терміну вагітності

Окремо слід звернути увагу на коливання рівнів ТТГ у вагітних залежно від терміну вагітності, особливо з огляду на необхідність своєчасного призначення замісної терапії для профілактики ускладнень гіпотиреозу. При направленні на аналіз ТТГ та інтерпретації результатів у вагітних важливо враховувати не просто триместр вагітності, а ще й гестаційний термін.

Рівні ТТГ у перші тижні і рівні ТТГ наприкінці першого триместру — це зовсім різні рівні з урахуванням фізіологічних змін, у першу чергу зміни рівнів хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ). Звісно, зміни йодної екскреції нирками й додаткові потреби для забезпечення плода/плодів теж впливають на рівні ТТГ, але найбільш вагомим є вплив ХГЛ. У зв’язку з тим, що максимальні рівні даного гормону спостерігаються на 8–10-му тижні вагітності, максимальна супресія рівнів ТТГ спостерігається в період 7–16 тижнів вагітності. При цьому чим вищий рівень ХГЛ, тим нижчий рівень ТТГ. Це обумовлено впливом ХГЛ на рецептори ТТГ на тиреоцитах, що призводить до стимуляції синтезу тиреоїдних гормонів, які, відповідно, супресують синтез ТТГ. Цей стан, відомий як гестаційний тирео–токсикоз, важливо диференціювати від маніфестації хвороби Грейвса в першому триместрі для визначення тактики ведення вагітної — спостереження чи лікування. Окремим фактором впливу на рівні ТТГ є збільшення синтезу Т₄ і Т₃ завдяки збільшенню синтезу тироксинзв’язуючого глобуліну печінкою, теж у період 7–16 тижнів вагітності, який потім залишається на такому ж рівні до кінця вагітності. У якої частки вагітних ми будемо спостерігати таку супресію? Згідно зі статистичними даними, наведеними American Thyroid Association (АТА) 2017 року (відповідь на запитання 1), у 15 % — у першому, 10 % — у другому і 5 % — у третьому триместрах вагітності. Тому під час інтерпретації слід враховувати цей важливий фактор, що визначає рівні ТТГ.

Висновок один: рівні ТТГ у першому триместрі будуть різними в різні терміни, і якщо нам важливо отримати інформацію про стан щитоподібної залози, що не зазнала значного впливу ХГЛ, то оптимально робити це в терміни до 7-го тижня. Якщо ж аналіз буде виконуватися після 7-го тижня, то нам потрібно враховувати супресивний вплив ХГЛ. Сьогодні на світових ендокринологічних конгресах ведуться дебати щодо діагностичних рівнів ТТГ у першому триместрі: 2,5 мМО/л згідно з настановою ЕТА чи 4,0 мМО/л згідно з АТА.

Але слід звернути увагу на те, що, хоча і є рекомендовані діагностичні пороги рівня ТТГ, важливо враховувати гестаційний тиждень вагітності в першому триместрі, рівні ХГЛ і плідність вагітності. Наприклад, ТТГ 2,5 мМО/л на 6-му тижні вагітності — це одна клінічна ситуація, але якщо у вагітної в цей термін рівень становить 4,0 мМО/л? Завдяки супресії ХГЛ у неї на 10–12-му тижні може спостерігатися рівень 2,5 мМО/л і навіть нижче. А якщо це двоплідна вагітність? Рівні ХГЛ більш високі — і супресія ТТГ буде більш значною.

Висновки

Визначення рівнів ТТГ у вагітних потрібно проводити з урахуванням терміну вагітності відповідно до впливу ХГЛ. Максимально низькі рівні ТТГ спостерігаються на 7–16-му тижні вагітності. На окрему увагу заслуговують вагітні з багатоплідною вагітністю, бо в них завдяки більш високим рівням ХГЛ спостерігаються більш низькі рівні ТТГ, що потрібно враховувати при визначені ризиків гіпотиреозу.

ТТГ і цикли стимуляції яєчників: що важливо знати про вплив

Обстеження жінок у циклах стимуляції включає гормональні дослідження, і в деяких ситуаціях водночас з іншими гормонами визначають рівні ТТГ. Що важливо? Рекомендація 23 настанови АТА 2017 року зазначає, що ТТГ слід визначати до проведення циклу стимуляції. У випадках, якщо вже проведена стимуляція, рівні ТТГ у перші 1–2 тижні не слід оцінювати, бо внаслідок впливу стимуляції можна спостерігати рівні ТТГ, що не відповідають реальному стану його секреції. При цьому неможливо передбачити навіть характер змін (збільшення/зменшення). Це все є результатом впливу препаратів ХГЛ і високих рівнів естрогенів унаслідок стимуляції. Більше того, у жінок із помірним підвищенням ТТГ у циклах оваріальної стимуляції рекомендовано повторити визначення через 2–4 тижні, бо за цей час очікується нормалізація рівнів гормону (рекомендація 24).

Висновки

У випадках проведення циклів стимуляції яєчників визначення рівнів ТТГ рекомендовано провести не раніше ніж через 1–2 тижні, а якщо є підвищення — то повторити через 2 тижні.

Вплив йоду на рівень ТТГ

Важливість врахування йодного статусу людини в питаннях патології щитоподібної залози чітко визначено, алгоритми призначення й дозування препаратів залежать від віку людини, для жінок — від наявності вагітності чи годування груддю. Але важливо враховувати деякі фактори впливу споживання йоду на ТТГ, у першу чергу його надлишкового надходження.

Більшість людей толерантна до надлишкового надходження йоду завдяки так званому гострому ефекту Вольфа — Чайкова (Wolff and Chaikoff, 1948). Це гомеостатичний механізм захисту щитоподібної залози в умовах надлишкового надходження йоду в організм людини. Він транзиторно блокує синтез тиреоїдних гормонів за рахунок пригнічення пероксидази, яка інгібує конверсію йодиду в йод. Цей механізм використовується для захисту щитоподібної залози, він покладений в основу використання йодовмісних препаратів для захисту від радіо–активного впливу. Через декілька днів у більшості людей він минає, і поступово відновлюється синтез тиреоїдних гормонів. Але внаслідок гострого блокування синтезу тиреоїдних гормонів ми можемо спостерігати транзиторне збільшення рівнів ТТГ, що після відновлення синтезу периферії повернеться до початкових рівнів. Це обумовлює важливість перед направленням на визначення рівнів ТТГ обов’язково визначати утримання від надмірного вживання йоду, у тому числі з продуктами харчування з великим вмістом йоду (в першу чергу це морські продукти харчування), зовнішнього використання антисептиків і, звісно, враховувати ці фактори при інтерпретації рівнів ТТГ. Окремою темою є питання медикаментозного впливу йодовмісних препаратів. Це не тільки аміодарон, це антисептики, які мають у складі йод, деякі антиастматичні препарати, йодконтрастні засоби.

Але не в усіх людей в умовах хронічного надмірного споживання йоду відбувається вихід із даного феномену, у деяких і надалі зберігається недостатній рівень синтезу тиреоїдних гормонів і, відповідно, розвивається субклінічний гіпотиреоз. На цих аспектах впливу на рівні ТТГ зроблено акцент у вищезазначеному документі АТА 2017 року у відповіді на запитання 11 щодо безпечності надмірного споживання йоду у вагітних. І слід зазначити, що, окрім можливості ініціації розвитку субклінічного гіпотиреозу в самої вагітної, це особливо критично для плода, бо до 36-го тижня вагітності він не має можливості розвинути цей гомеостатичний захисний механізм від надлишку йоду, що може спровокувати розвиток гіпотиреозу в плода. Узагалі, плід і новонароджена дитина дуже чутливі до надлишкового надходження йоду будь-якими шляхами, особливо це стосується недоношених новонароджених. І тут потрібно враховувати всі джерела надходження: у формі медикаментів, різноманітних добавок, йодовмісних антисептиків і, звісно ж, із їжею. Більше того, надлишкове надходження йоду може вплинути на результати неонатального скринінгу гіпотиреозу за рахунок можливого розвитку транзиторного підвищення рівнів ТТГ, зумовити, відповідно, позитивний результат скринінгу, що буде вимагати призначення відповідної терапії. Наприклад, у настанові з неонатального скринінгу гіпотиреозу в Японії використання йодовмісних антисептиків під час пологів не рекомендоване через можливість впливу на результати цього скринінгу.

З іншого боку, в осіб із наявністю вузлів, особливо похилого віку, навпаки, надлишкове надходження йоду може призвести до транзиторного розвитку тиреотоксикозу. Це особливо небезпечно саме для осіб з уже наявними серцево-судинними захворюваннями.

Окрім цього, надлишок може ініціювати синтез антитіл до тиреопероксидази, що буде додатковим механізмом розвитку субклінічного гіпотиреозу.

А який ми можемо очікувати лабораторний результат у ситуаціях, коли призначають препарати тироксину і йоду? Як цей вплив може виявлятися в повсякденній практичній роботі? Наприклад, рівень ТТГ при первинному обстеженні в межах 4–10 мМО/л, а при повторному тестуванні через два тижні — в межах норми. Слід враховувати можливості гострого ефекту Вольфа — Чайкова. Згідно з даними досліджень, близько десять днів потрібно для повернення ТТГ до початкового рівня.

Висновки

Отже, потрібно пам’ятати, що рівні вживання йоду дуже різняться за характером впливу на щитоподібну залозу, і при проведені оцінки гормонального статусу завжди потрібно враховувати рівні надходження йоду. І не тільки з препаратами йоду, це також оцінка надходження з їжею, бо деякі продукти харчування містять йод у кількостях, що в декілька (і навіть тисячі) разів перевищують денну дозу, потрібне навіть урахування споживання збагаченої йодом мінеральної води, надходження йоду з препаратами зовнішнього використання.

І декілька рекомендацій щодо споживання йоду відповідно до настанови АТА 2017 року:

— рекомендація 8 зазначає, що суплементація йоду не рекомендується у вагітних, які лікуються з приводу тиреотоксикозу, або тих, хто приймає препарати LТ₄;

— щоденна доза йоду понад 500 µg може негативно впливати на фетальну щитоподібну залозу з розвитком її дисфункції.

Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.