Международный эндокринологический журнал Том 15, №7, 2019

В настоящее время сахарный диабет (СД) рассматривается как эпидемия, так как ожидается, что к 2040 году количество пациентов с СД возрастет до 642 миллионов [1]. Сейчас в мире каждый 11-й взрослый человек болеет диабетом. Ожидается, что заболеваемость диабетической ретинопатией (ДР) — часто отмечаемым микрососудистым осложнением СД, которое является основной причиной слепоты у пациентов в возрасте от 20 до 74 лет, вырастет до такого уровня, что от нее потеряют зрение около четырех миллионов людей во всем мире. Основными причинами тяжелого нарушения зрения при СД являются пролиферативная ДР и диабетический макулярный отек. Почти у всех пациентов с СД 1-го типа и более чем у 60 % пациентов с СД 2-го типа ДР развивается в течение первого десятилетия от начала заболевания [2].

Исследование по контролю диабета и его осложнений (Diabetes Control and Complications Trial — DCCT) и Британское проспективное исследование диабета (United Kingdom Prospective Diabetes Study — UKPDS) подтвердили тесную взаимосвязь между хронической гипергликемией и развитием и прогрессированием ДР. Риск развития и прогрессирования ДР тесно связан с типом и длительностью СД, уровнем глюкозы в крови, артериальным давлением (АД) и, возможно, дислипидемией. Хотя перекрестные исследования подтвердили тесную взаимосвязь между хронической гипергликемией и развитием и прогрессированием ДР, механизмы, лежащие в основе повреждения микрососудов сетчатки в условиях гипергликемии, по-прежнему остаются неясными. Продолжающиеся в мире исследования сосредоточены на изучении патогенетических механизмов, лежащих в основе развития ДР, что позволит предотвратить ее развитие [4]. Был предложен ряд взаимосвязанных биохимических путей в качестве потенциальных связей между гипергликемией и диабетической ретинопатией. К ним относятся: увеличение метаболизма полиола (или активности полиолового пути обмена глюкозы), активация диацилглицерол-протеинкиназного пути (или активация протеинкиназы С), усиление экспрессии факторов роста, таких как фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) (vascular endothelial growth factor — VEGF) и инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) (insulin-like growth factor-1 — IGF-1), активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и гемодинамические и нейроваскулярные изменения, ускоренное формирование конечных продуктов гликирования (КПГ) (advanced glycation endproducts — AGEs), окислительный стресс, субклиническое воспаление и лейкостаз [5].

Повышение активности полиолового пути обмена глюкозы

При СД избыток глюкозы метаболизируется по полиоловому пути. Под влиянием имеющегося в сетчатке фермента альдозоредуктазы, который использует никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфат (НАДФ) в качестве кофактора, глюкоза превращается в сорбитол [6]. Последний затем превращается в фруктозу с помощью сорбитол-дегидрогеназы. Так как сорбитол не проникает через клеточные мембраны, он накапливается внутри клетки, что ведет к замедлению превращения сорбитола в фруктозу. НАДФ также необходим для фермента глутатион-редуктазы в качестве кофактора (кофермента) для регенерации внутриклеточного глутатиона, тем самым уменьшая антиоксидантную способность клеток. Однако при СД в клетке ощущается дефицит НАДФ из-за активации полиолового пути. Считается, что сорбитол оказывает множественные повреждающие эффекты на клетки сетчатки, включая осмотическое повреждение. Кроме того, фруктоза, синтезируемая по полиоловому шунту, может путем фосфорилирования превращаться в фруктозо-3-фосфат, при деградации последнего образуется 3-дезоксиглюкоза. Конечные метаболиты обладают выраженной способностью гликировать белки и приводят к образованию КПГ.

Неферментативное гликирование белков

Одним из патогенетических механизмов, которые могут способствовать развитию ДР, является формирование КПГ. КПГ представляют собой гетерогенную группу молекул, образующихся при неферментативной реакции восстанавливающихся (редуцирующих) сахаров со свободными амино–группами белков, липидов и нуклеиновых кислот. Исходный продукт этой реакции называется основанием Шиффа (Schiff base) и самопроизвольно перестраивается в продукт Амадори (Amadori product). В норме в организме КПГ образуются постоянно, но с замедленной скоростью, начиная с эмбрионального развития и накапливаясь со временем. Однако их образование заметно ускоряется при СД из-за возросшей доступности глюкозы [7]. Ключевой характеристикой предшественников КПГ является их способность к образованию ковалентных поперечных связей между белками, которые изменяют свою структуру и функцию как в клеточной матрице, так и в базальной мембране и компонентах стенки сосуда. Другие главные особенности КПГ связаны с их взаимодействием со множеством КПГ-связывающих рецепторов, расположенных на клеточной поверхности, в том числе с рецепторами КПГ (receptor for advanced glycation endproducts — RAGEs), что приводит к клеточной активации и запуску прооксидантных и провоспалительных процессов [8]. КПГ воздействуют на клетки с помощью трех основных механизмов: в качестве аддуктов (добавочных продуктов), образующихся на модифицированных белках в сыворотке крови, как эндогенные аддукты, образующиеся в результате метаболизма глюкозы, или в качестве внеклеточных матрикс-иммобилизованных модификаций долгоживущих структурных белков.

КПГ являются важными патогенными медиаторами почти всех диабетических осложнений. Например, они обнаружены в ретинальных сосудах больных СД, и их содержание там коррелирует с уровнями КПГ в сыворотке, а также с тяжестью ретинопатии. Взаимодействие КПГ со специфическими рецепторами клеточной поверхности участвует в развитии ДР. Рецепторы КПГ включают RAGE, галектин-3, CD36 и фагоцитарный рецептор макофагов [9]. Внутриклеточное образование предшественников КПГ также включает неферментативную реакцию редуцирующих сахаров со свободными аминогруппами белков, липидов и нуклеиновых кислот. Раннее гликирование и окисление приводит к образованию основания Шиффа и затем продукта Амадори. Дальнейшее гликозилирование белков и липидов вызывает молекулярные перегруппировки, которые приводят к образованию КПГ. Имеются доказательства того, что существуют 3 продукта окисления углеводных дериватов, содержание которых увеличивается при диабете: Nε-(карбоксиметил)-лизин (КМЛ), Nε-(карбоксиметил)-гидроксилизин (КМгЛ) и пентозидин [10]. Увеличенные концентрации КМЛ, КМгЛ и пентозидина при диабете косвенно свидетельствуют об увеличении окислительного повреждения белка [11]. КМЛ и КМгЛ образуются путем окислительного расщепления аддуктов Амадори, в то время как пентозидин представляет собой флюоресцирующую поперечную связь, образованную в белке между остатками лизина и аргинина [12]. Было показано, что содержание КМЛ в сетчатке при диабете заметно увеличивается [13]. При развитии ДР ферментативные и неферментативные патогенетические механизмы/реакции протекают одновременно и, возможно, синергично, позволяя предположить, что митохондриальная дисфункция и возникший в результате этого окислительный стресс могут усугубить как повреждение тканей, так и образование КПГ [14]. Исходя из исследований на животных, получены доказательства того, что воздействие высоких уровней КПГ способствует возникновению сосудистых и почечных осложнений [15]. В исследовании [16] показано, что через 26 недель после развития СД у крыс в капиллярах их сетчатки были обнаружены повышенное накопление КПГ и потеря перицитов. Лечение крыс аминогуанидина гидрохлоридом (pimagedine), ингибитором образования КПГ, значительно снижает накопление КПГ и предотвращает образование микроаневризм, бесклеточных капилляров и потерю перицитов. Другое исследование [17] показало, что после 29 недель от начала развития диабета у крыс количество бесклеточных капилляров увеличивалось более чем в 3 раза вместе с утолщением базальной мембраны. Лечение дериватом витамина B₆ пиридоксамином уменьшало количество аномальных капилляров и продукцию белков базальной мембраны. Эти ранние стадии экспериментальных исследований СД позволяют предположить, что образование КПГ и активация рецепторов КПГ являются важными и связаными между собой патогенетическими механизмами развития ДР, ингибирование которых предоставляет широкие возможности для лечения сосудистых осложнений СД. Вместо снижения накопления КПГ существует относительно новый подход для разработки препаратов с потенциалом разрушения КПГ-сшивок. Разработанный стабильный и мощный разрыватель поперечных сшивок гликированных белков ALT-711 (известный как аlagebrium) уменьшает количество перекрестных связей в КПГ in vivo [18]. Тем не менее его эффективность в предотвращении возникновения и прогрессирования ретинопатии нуждается в дальнейших исследованиях.

Активация протеинкиназы С

Протеинкиназа С относится к семейству из 10 ферментов, в котором изоформы β_{1, 2} тесно связаны с развитием ДР [19]. Протеинкиназа С представляет собой серин-/треонинкиназу, участвующую в сигнальной трансдукции событий в ответ на конкретные гормональные, нейрональные и рост-стимулирующие стимулы. Гипергликемия приводит к увеличению потока глюкозы по гликолизному пути, который, в свою очередь, увеличивает заново синтез диацилглицерина — ключевого физиологического активатора протеинкиназы С [20]. Клинические и экспериментальные исследования выявили увеличение экспрессии диацилглицерина и активации протеинкиназы С при СД [21], в результате чего активация этого фермента оказывает лавинный эффект на несколько других биохимических путей и реакций, которые, в свою очередь, оказывают влияние на изменения в эндотелиальной проницаемости, гемодинамику сетчатки глаза и экспрессию ФРЭС в ткани сетчатки, а также повышенную активацию и адгезию лейкоцитов (лейкостаз) [22]. Таким образом, гипергликемия с самого начала увеличивает синтез диацилглицерина, который является фактором активации для изоформ протеинкиназы С. Эта активация, в свою очередь, регулирует различные патофизиологические процессы. Так, экспрессия β_{1, 2} изоформы протеинкиназы С усиливается у больных СД. Так как протеинкиназа С участвует в ряде физиологических процессов, ее повышенная регуляция способствует патогенезу ДР в виде дифференцированного синтеза белков внеклеточного матрикса и их ремоделирования, повышенного высвобождения факторов ангиогенеза, эндотелиальной и лейкоцитарной дисфункции, приводящих к капиллярной окклюзии и лейкостазу, а также изменению ретинальной перфузии. В целом активация протеинкиназного (С) пути непосредственно влияет на такие типические патологические процессы, как воспаление, неоваскуляризация и нарушение гемодинамики, которые, в свою очередь, способствуют в дальнейшем развитию и прогрессированию ДР. Исследования, использующие LY333531 (рубоксистаурина мезилат), специфический ингибитор β_{1, 2} изоформ протеинкиназы С, предоставляют обнадеживающие данные о снижении лейкостаза у больных СД [23]. Рубоксистаурина мезилат является хорошо переносимым препаратом и был протестирован при лечении ДР как в экспериментальных моделях, так и в клинических испытаниях. Экспериментальные исследования позволяют предположить, что данный препарат значительно снижает прогрессирование ДР [24]. Этот препарат прошел фазу трех клинических испытаний в ходе PKC Diabetic Retinopathy Study (PKC-DRS, 2005) и PKC Diabetic Macular Edema Study (PKC-DMES, 2007). Эти исследования предоставляют данные, что хотя ингибирование протеинкиназы С не пред–отвратило развитие ДР, оно значительно уменьшило потерю зрения [25]. Участие протеинкиназы С в различных звеньях патогенеза ДР делает его идеальной терапевтической мишенью, однако следует учесть, что ингибирование этого пути может также нарушить многие физиологические пути обмена веществ. Следовательно, несмотря на успех при некоторых клинических испытаниях и небольшое число серьезных побочных эффектов, рубоксистаурина мезилат не вошел в практику терапии ДР. Однако клинические испытания показали, что препарат может уменьшить потерю зрения, а также продемонстрировали насущную потребность в фокальном лазере.

Гемодинамические изменения и ренин-ангиотензиновая система

Роль артериальной гипертензии как 2-го (после состояния компенсации углеводного обмена) значимого фактора риска развития и прогрессирования ДР, как показано в обзоре данных клинических исследований [26], состоит в том, что даже незначительное увеличение АД в пределах значений от 130/80 до 140/90 мм рт.ст. ускоряет прогрессирование ДР. Эпидемиологическое исследование ДР WESDR (Тhe Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy), а также UKPDS сообщили о значительной роли АД в прогрессировании ДР. Хорошо известно, что для пациентов с СД характерна высокая частота артериальной гипертензии (АГ) [27]. Полагают, что АГ способствует прогрессированию ДР посредством двух механизмов. Во-первых, под влиянием высокого гидравлического давления происходит нарушение внутриретинальной ауторегуляции кровотока и механическое повреждение клеток эндотелия, трансмиссия повышенного гидравлического давления на сосудистое русло (так называемое давление сдвига), в результате чего на фоне повышенной вязкости крови органный кровоток и сила гидравлического воздействия на клетки увеличивается, что приводит к повреждению гематоретинального барьера, повышенной перфузии сетчатки [28]. Во-вторых, эндокринная система, в частности РАС, участвующая в регуляции кровяного давления, также независимо является важным звеном патогенеза ДР [29]. При СД функция РАС, играющая важную роль в регуляции кровяного давления и баланса жидкости, нарушена [30]. Экспрессия рецепторов и сигнальных молекул РАС ренина, ангиотензинпревращающего фермента I и II (АПФ I и АПФ II), а также рецепторов ангиотензина увеличивается в сетчатке во время прогрессирования ДР. Исследования на экспериментальных моделях свидетельствуют, что ингибирование АПФ пред–отвращает неоваскуляризацию — отличительную черту ранней ДР [31]. Стимулом для дальнейших научных работ по профилактике ДР с участием блокаторов РАС стали данные о существовании автономной внутриглазной эндотелиальной РАС [32]. После ее обнаружения стало понятным, что циркулирующие в крови сигнальные молекулы РАС не могут вызывать всех изменений гемодинамики и структурных изменений в сетчатке глаза при СД. В 1997 году было начато двухлетнее рандомизированное двойное плацебо-контролируемое исследование EUCLID (EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus study), в котором у 202 пациентов с СД 1-го типа в возрасте 20–59 лет в начале и спустя 24 месяца от начала лечения ингибитором АПФ лизиноприлом в дозе 10 и 20 мг в сутки оценивалась нефропротективная активность препарата, а также производилось фотографирование глазного дна и оценивалась степень прогрессии ДР. Это исследование впервые поставило задачу оценить возможности первичной и вторичной профилактики ДР с помощью ингибитора АПФ лизиноприла у больных СД 1-го типа с нормальным артериальным давлением. По результатам исследования, ретинопатия прогрессировала по крайней мере на один уровень у 21 (13,2 %) из 159 пациентов в группе лизиноприла и у 39 (23,4 %) из 166 пациентов в группе плацебо. Это снижение на 50 % риска ДР было таким же, как и с поправкой на гликемический контроль. Ретинопатия прогрессировала до второй стадии у 1,9 % больных, получавших лизиноприл, а в группе плацебо — у 6,5 %, до пролиферативной стадии ретинопатия прогрессировала у 1,3 % больных, леченных лизиноприлом, а в группе плацебо — у 6,6 %, т.е. риск прогрессирования ДР оказался на 82 % ниже по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. При этом прогрессирование ДР не было связано с наличием альбуминурии у пациентов на начальном этапе лечения. Таким образом, применение лизиноприла снижало прогрессирование ретинопатии у пациентов с СД 1-го типа и нормальным АД без нефропатии. Было показано также одновременное снижение экскреции альбумина с мочой на 46 % в группе больных с микроальбуминурией. Защитный эффект лизиноприла в данном исследовании можно косвенно объяснить воздействием на гиперперфузионный механизм повреждения сосудов сетчатки и почечных клубочков, а также органопротекторными антипролиферативными и антиокислительными свойствами ингибиторов АПФ. Позже крупные клинические исследования сравнивали также блокаторы рецепторов ангиотензина (кандесартан, лозартан) и ингибиторы АПФ (эналаприл) в качестве альтернативной терапевтической мишени при активации внутриглазной РАС. В исследованиях The DIabetic REtinopathy Candesartan Trials (DIRECT-Prevent 1, DIRECT-Protect 1, 2008) и Renin Angio–tensin System Study (RASS, 2009) представлены данные о сокращении числа случаев ретинопатии у больных СД 1-го типа в исходном состоянии. Выводы исследования (кандеcартан по сравнению с плацебо) заключались в следующем: риск первичного развития ДР снизился на 18 % для ДР первой стадии и на 35 % для ДР третьей стадии по шкале ETDRS. Исследование впервые продемонстрировало возможности регрессии ДР у пациентов с СД 1-го типа и позволило положительно ответить на вопрос относительно возможности безопасного блокирования РАС с целью профилактики микрососудистых осложнений у больных СД с исходно нормальным уровнем АД. Эти данные подтвердили значение РАС и, в частности, ангиотензина II в развитии патологического процесса в сосудах сетчатки при СД и позитивное влияние антагониста рецепторов ангиотензина II в предупреждении потери зрения больными СД 1-го типа. Хотя точный механизм, при котором РАС способствует ДР, не очень хорошо выяснен, исследования in vitro показали, что ангиотензин II участвует в активации протеинкиназы С, а также в сигнализации ФРЭС [33]. Ангиотензин II, локально продуцируемый эндотелиальными клетками сосудов сетчатки, может быть вовлечен в патогенез ДР, так как является важным медиатором ангиогенеза, причиной повышения проницаемости сосудов, ассоциированных с пролиферативной диабетической ретинопатией и отеком макулы. Механизмы патогенного действия ангиотензина II при СД обусловлены также не только его мощным вазоконстрикторным действием, но и прооксидантной и протромбогенной активностью [34]. Эти исследования дали новое понимание важности блокады РАС в качестве комплексного компонента терапии ДР. Однако существует и метод нефармакологической коррекции состояния внутриглазной гемодинамики. Так, было показано, что после успешной фотокоагуляции приток крови к сетчатке оказался сниженным, что было интерпретировано как коррекция гемодинамической ауторегуляции [35].

Оксидативный стресс

Оксидативный стресс может быть определен как дисбаланс между уровнем активных форм кислорода (АФК) (или кислородных радикалов) и антиоксидантной защитой в биологических тканях и системах [36]. АФК и активные формы азота являются основными типами окислителей. Оксидативный стресс и вызванное им повреждение тканей являются отличительными чертами хронического патологического процесса и гибели клеток. В нормальных (физиологических) условиях АФК детоксифицируется либо при взаимодействии с различными восстанавливающими и связывающими агентами (секвестрантами), включая тиоредоксин, глутатион и токоферол (витамин Е), либо с помощью таких ферментов, как супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза и тиоредоксинредуктаза [37]. Оксидативный стресс, вызванный гипергликемией, является одним из важных звеньев патогенеза диабетических микрососудистых осложнений [38]. Имеется достаточно доказательств того, что корреляции между гипергликемией, изменениями в окислительно-восстановительном гомеостазе и оксидативным стрессом являются ключевыми факторами в патогенезе ДР [39]. Предполагалось, что ретинопатия возникает и прогрессирует в результате увеличения содержания АФК, которые, воздействуя на макромолекулы, вызывают их химическую модификацию и таким образом повреждают клетки. Только ингибиторы и секвестранты АФК могут уменьшать их накопление и снижать их патогенное действие. Окислительный стресс может быть результатом гиперпродукции предшественников активных радикалов кислорода и/или сниженной эффективности системы антиоксидантной защиты. Опыты на животных показали, что оксидативный стресс не только способствует развитию ретинопатии, но и препятствует ее регрессу после восстановления хорошего гликемического контроля [39]. Уровни супероксида и перекиси водорода увеличены в сетчатке крыс, страдающих диабетом, и в клетках сетчатки глаза, инкубированных в средах с высоким содержанием глюкозы. В сетчатке крыс, страдающих диабетом, усиливается мембранное перекисное окисление и окислительное повреждение ДНК (как следствие индуцированного АФК повреждения) [40]. При СД деятельность ферментов антиоксидантной защиты, отвечающих за поглощение свободных радикалов и поддержание окислительно-восстановительного гомеостаза в сетчатке, таких как супероксиддисмутаза, глутатионредуктаза, глутатионпероксидаза и каталаза, уменьшается [41]. Исследования на животных представили доказательства за и против применения антиоксидантов для предотвращения экспериментальной ДР. Хотя использование антиоксидантов показало некоторые положительные моменты, это не было подтверждено клиническими испытаниями. В эксперименте ведутся работы по изу–чению влияния ω-3 полиненасыщенных жирных кислот на течение диабетической макро- и микроангиопатии у животных. Показано, что 12-недельное употребление докозагексаеновой кислоты предупреждало развитие оксидативного стресса, апоптоза и уменьшение толщины ядерных слоев сетчатки глаза, нарушения электроретинограммы у крыс с экспериментальным сахарным диабетом. В другой работе применение ω-3 жирных кислот изменяло жирно-кислотный состав мембран сетчатки, в результате чего препятствовало развитию дисфункции сетчатки на фоне стрептозоцин-индуцированного СД [42]. Описанные выше эффекты ω-3 кислот свидетельствуют о возможной перспективности этих исследований относительно дополнительных методов лечения ДР [43]. Оксидативный стресс может представлять собой объединительный механизм, который связывает все патологические биохимические процессы, вызванные гипергликемией, при ДР. АФК митохондриального происхождения вызывает разрывы в цепи ДНК, что, в свою очередь, приводит к активации поли-(АДФ-рибоза)-полимеразы, которая, ингибируя активность глицеральдегид-фосфатдегидрогеназы, вызывает накопление в клетке и тканях метаболитов гликирования. Эти метаболиты затем активируют образование КПГ, протеинкиназу С, полиоловый и гексозаминовый пути метаболизма глюкозы. Другие исследования показали важную роль АФК НАДФ-оксидазного происхождения в патогенезе ДР [44].

Недавние данные показали опосредованную АФК активацию металлопротеиназы-2 в развитии ДР [45]. Предполагается, что активация металлопротеиназы-2 способствует гибели эндотелиальных клеток сетчатки, вызывая дисфункцию митохондрий, которая активирует каскад апоптоза.

Факторы роста

Участие факторов роста в развитии ДР подтверждается клиническими признаками развития ретинопатии в период полового созревания и наблюдением, что серьезная ретинопатия редко отмечается у карликов с СД и дефицитом гормона роста. Есть целый ряд факторов роста, которые связаны с развитием ДР. Они включают основной фактор роста фибробластов (bFGF), ИФР-1, ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2, стромальный фактор роста, эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста β₂ (TGF-β₂), тромбоцитарные факторы роста (PDGFs) и эритропоэтин, инсулиноподобные факторы роста (ИФР), ФРЭС. Точная роль ИФР-1 в патогенезе ДР остается неизвестной. Имеется все больше доказательств того, что ИФР-1 оказывает свой эффект как непосредственно внутри ткани-мишени, так и на системном уровне. Ряд исследований свидетельствует о том, что действие ИФР-1 при неоваскуляризации контролируется ФРЭС. Фактор роста, наиболее широко изу–ченный относительно ДР, — это ФРЭС, который существует в четырех видах гомодимерных молекул; каждый мономер, соответственно, имеет 121, 165, 189 или 206 аминокислот. ФРЭС стимулирует ангиогенез, вызывает разрушение гематоретинального барьера, стимуляцию роста эндотелиальных клеток и неоваскуляризацию, увеличивает проницаемость сосудов в ишемизированной сосудистой оболочке глаза [46]. Многие клинические испытания и исследования на животных установили роль ангиогенных факторов, в частности ФРЭС (его изоформы 165), в развитии и прогрессировании ДР. Клеточные функции ФРЭС опосредованы активацией двух мембраносвязанных тирозинкиназных рецепторов. Связывание ФРЭС с мембранными рецепторами активирует 2 возможных пути: кальциевые каналы или сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы. Оба пути ведут к пропотеванию жидкости через сосудистую стенку и разрушению гематоретинального барьера, с которым был связан ФРЭС. Полагают, что ангиогенная роль ФРЭС в сетчатке обусловлена, как было сказано выше, взаимодействием с ангиотензином II. Считается, что ФРЭС вызывает адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам сетчатки посредством индукции синтазы оксида азота и экспрессии молекул внутриклеточной адгезии 1-го типа. Показано, что концентрация ФРЭС (потенциального фактора роста, который способствует ангиогенезу) была выше в стекловидном теле глаз у пациентов с пролиферативной ДР. У них также наблюдались повышенные уровни периферических маркеров ангиогенеза и эндотелиальной дисфункции, что предполагает их участие в патогенезе пролиферативной ДР. Жировая ткань вырабатывает несколько сосудистых факторов роста, которые стимулируют ангиогенез и связаны с развитием капиллярного русла в ее локальных участках. В сыворотке людей с ожирением наблюдаются повышенные уровни ангиогенных факторов, включающие ФРЭС, что дает дополнительное подтверждение возможной связи между ожирением и пролиферативной ДР. Более того, у таких больных также наблюдалась положительная корреляция между ИМТ и концентрацией в сыворотке ФРЭС, ангиопоэтина-2 и ангиогенина [47]. Открытие роли ФРЭС в развитии ДР привело к разработке анти-ФРЭС агентов в качестве терапии диабетических осложнений. В настоящее время среди анти-ФРЭС препаратов используют пегаптаниб, ранибизумаб и бевацизумаб. Последная разработка среди анти-ФРЭС препаратов включает афлиберцепт — рекомбинантный гибридный белок, который действует как ФРЭС-ловушка, связывающийся не только с ФРЭС-A, но и с плацентарным фактором роста. Ранние клинические результаты доказали его эффективность в лечении диабетического макулярного отека. В то время как анти-ФРЭС препараты достаточно эффективны, они не оказывают желаемого терапевтического эффекта у всех пациентов. Данные свидетельствуют о необходимости проявления осторожности при длительном применении анти-ФРЭС препаратов при лечении ДР, так как ФРЭС играет определенную роль как ретинальный нейрональный фактор выживания. Считается, что существует связь между использованием анти-ФРЭС препаратов и гибелью некоторых клеток сосудистой оболочки (фоторецепторов и клеток Мюллера), участвующих в зрительной функции.

Роль карбоангидразы

Углеродные ангидразы (карбоангидразы) представляют собой группу широко распространенных металлоферментов, которые функционируют, вызывая быстрое превращение углекислого газа в бикарбонат и протоны. Существует 4 изоформы карбоангидразы, присутствующих в глазу в различных типах клеток. Положительный эффект ингибиторов карбоангидразы в лечении ДР может быть связан со снижением продукции внутриглазной жидкости, вазодилатацией и улучшением глазного кровотока, ингибированием агрегации тромбоцитов и уменьшением проницаемости сосудов.

Метаболический синдром, ожирение и ДР

В последнее время интерес к метаболическому синдрому (МС) стал смещаться из кардиологии в сторону других областей медицины, о чем свидетельствует, в частности, появление научных работ, посвященных изучению кластеров МС в офтальмологии. Так, исследуются влияние длительности диабета на распространенность ДР у больных СД 2-го типа и МС, клинико-функциональные и метаболические взаимосвязи при ишемической болезни сердца и ДР у больных СД 2-го типа, роль тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии МС, СД и его сосудистых осложнений и даже влияние диеты, содержащей омега-3 жирные кислоты, на риск ДР [48]. Хотя точный патогенез ДР остается не вполне понятным, в настоящее время считается, что хроническое воспаление, как было сказано выше, возникающее при СД 2-го типа в сочетании с ожирением и другими кластерами метаболического синдрома, и связанные с ним процессы способствуют нейрональным, глиальным и микрососудистым поражениям сетчатки. Общепризнано, что в дополнение к сосудистым изменениям, субклиническому воспалению и лейкостазу структурные и функциональные повреждения несосудистых клеток (ганглиозные клетки, глиальные и микроглиальные клетки) вносят свой вклад в патогенез ДР, т.к. существуют доказательства того, что нейродегенерация нейронов сетчатки и глиальных клеток происходит еще до появления микроаневризм. Так как ключевым моментом формирования метаболического синдрома является инсулинрезистентность, индуцируемая некоторыми гормонами жировой ткани и липоцитокинами, возникающая при ожирении компенсаторная гиперинсулинемия посредством ИФР-1 может оказывать влияние на гиперпластические, пролиферативные, опухолевые процессы и, возможно, на развитие пролиферативной ДР. Тем не менее роль гормонов жировой ткани и провоспалительных липоцитокинов, в частности фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), принимающего участие в инициации хронического воспаления при СД 2-го типа и инсулинрезистентности, в развитии и прогрессировании ДР до сих пор полностью не выяснена. Предыдущие исследования показали, что АФК, сигнальные молекулы нарушения эндотелиальных клеток, вносят свой вклад в модуляцию эндотелиальной функции, а также в экспрессию воспалительных цитокинов. У пациентов с диабетом наблюдалось увеличение общего (неспецифического) воспалительного процесса по сравнению с лицами без диабета, что проявлялось увеличением уровня ФНО-α в сыворотке. Schram и соавт. исследовали связь воспалительных маркеров с сосудистыми осложнениями при диабете и показали, что существует сильная независимая связь между ФНО-α, интерлейкином-6 (ИЛ-6), С-реактивным белком и ДР. Профиль внутриглазного ФНО-α и ИЛ-6 у пациентов с диабетом на различных стадиях ДР демонстрирует, что внутриглазное воспаление, по-видимому, вовлечено в развитие пролиферативной ДР, однако оно не является значительным на ранних этапах ее развития. Определение возможной связи между уровнями воспалительных маркеров сыворотки и ретинопатией показало связь между ФНО-α и пролиферативной ДР у пациентов с диабетом. Предметом активного обсуждения является и роль адипокина лептина в развитии и прогрессировании ДР при ожирении. Показано, что ожирение и ДР могут быть связаны благодаря оксидативному стрессу и гиперлептинемии [31, 39]. Уровень лептина плазмы повышается при ожирении и положительно коррелирует с висцеральными и подкожными жировыми отложениями [27]. Было обнаружено, что высокие уровни лептина плазмы связаны с гипертензивной ретинопатией и ДР. Полученные данные, релевантные по отношению к ДР, показывают, что лептин способствует васкулярной эндотелиальной клеточной пролиферации и ангиогенезу in vitro и неоваскуляризации in vivo [42]. Некоторые данные связывают участие лептина в возникновении патологии сетчатки с его увеличенным уровнем в стекловидном теле при пролиферативной ДР и отслойке сетчатки, а также с его присутствием в фиброваскулярной эпиретинальной ткани [19, 35]. Обнаружение лептина в стекловидном теле глаза может быть возможным фактором развития васкулярных и пролиферативных заболеваний сетчатки. Считается, что внутриглазная выработка лептина участвует, хотя не критично, в этиопатогенезе пролиферативной ДР, однако исследования указывают, что релевантным источником лептина в стекловидной жидкости является проникновение туда сыворотки крови [41]. Ранее наблюдаемое лептин-индуцированное стимулирование ангиогенеза и неоваскуляризации подтверждает возможность того, что оно может играть важную роль в развитии ДР до ее пролиферативной фазы [15].

Показано, что возникновение непролиферативной стадии ДР характеризуется возрастанием на фоне ожирения удельного веса больных с АГ и дислипидемией. Переход в препролиферативную стадию ДР ассоциируется с дальнейшим увеличением относительной частоты дислипидемии по сравнению с первой стадией. Развитие пролиферативной стадии ДР происходит на фоне повышения относительной частоты АГ по сравнению со второй стадией на фоне ожирения, дислипидемии и гипертриглицеридемии. При прогрессировании ДР от непролиферативной стадии к пролиферативной при СД 2-го типа как компонента МС происходит достоверное увеличение концентрации фибриногена в крови [19].

При исследовании уровня липоцитокинов в крови у пациентов с СД 2-го типа на разных стадиях ДР с помощью дисперсионного анализа показано, что для всех стадий ДР независимо от возраста пациентов, длительности диабета, концентрации HbA1с и типа сахароснижающей терапии содержание ФНО-α в крови превышало референтные значения в 1,5–2 раза, особенно на третьей стадии ДР при длительности СД 2-го типа свыше 10 лет и при концентрации HbA1с ≤ 8 %. Указывается, что ФНО-α является потенциальной терапевтической мишенью при системном лечении ДР независимо от стадии ДР и факторов риска прогрессирования СД 2-го типа. При этом с помощью дисперсионного анализа была выявлена положительная ассоциация уровня лептина с тяжестью ДР [19]. Результаты изучения лептинрезистентности как кластера МС у пациентов с СД 2-го типа и ожирением на разных стадиях ДР показали, что для всех стадий ДР характерны высокие уровни лептина в крови, достигающие максимальных значений на второй стадии ДР, когда на глазном дне уже появляются предвестники сосудистой пролиферации. Показано, что степень гиперлептинемии, обусловленной развитием ожирения у пациентов с диабетом, может рассматриваться в качестве фактора риска перехода ДР с первой стадии на вторую и третью независимо от возраста, длительности СД, компенсации углеводного обмена и типа сахароснижающей терапии [49]. А информативность созданной математической модели оценки диагностической и прогностической значимости лептина в прогрессировании ДР у больных с МС и СД 2-го типа составила в зависимости от вида математической модели 67,8–68,9 %.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.