Журнал «Здоровье ребенка» Том 14, №8, 2019

В настоящее время нормальная микрофлора рассматривается как качественное и количественное соотношение популяций микробов отдельных органов и систем, поддерживающих биохимическое, метаболическое и иммунологическое равновесие организма хозяина, необходимое для сохранения здоровья. Нормальная микрофлора включает более 10 000 разнообразных видов микроорганизмов с общим численным составом более 10¹¹–10¹³ клеток, что составляет около 95 % от общего количества клеток человеческого организма.

Особенно важное значение имеет пищеварительный тракт (ПТ), который содержит целый ряд комменсальных микробов, действующих как отдельная экосистема. Ее можно рассматривать как отдельный орган в органе, способствующий пищеварению хозяина, регулировке развития кишечного ангиогенеза, защите от патогенов и развитию иммунного ответа. Поэтому трудно переоценить значимость правильного становления микробиома ребенка на самых ранних этапах его развития, оказывающего огромное влияние не только на рост и развитие детского организма, но и на его здоровье в долгосрочной перспективе.

25 ноября 2019 года в Киеве при поддержке фармацевтической компании «Сандоз» состоялась научно-практическая конференция с международным участием «Место пробиотиков в здоровье ребенка от рождения к подростковому периоду». В рамках мероприятия обсуждались актуальные вопросы становления микробиоты в младенчестве, ее влияния на здоровье ребенка, эффективности и безопасности применения пробиотиков при различных заболеваниях пищеварительного тракта.

С докладом «Становление здоровой микробиоты в младенчестве» выступил Рок Орел — профессор педиатрии медицинского факультета и профессор питания биотехнического факультета Университета Любляны, заведующий отделением гастроэнтерологии, гепатологии и питания в детской областной больнице Университетского центра Любляны, член ESPGHAN, президент Общества гастроэнтерологов Юго-Восточной Европы (SEEPEG), директор Института пробиотиков и функциональных продуктов питания.

В начале своего выступления докладчик сообщил, что на сегодня в мире насчитывается 10²⁰ различных эукариотических видов (животные, растения, грибы, одноклеточные) и более 10³⁰ видов микроорганизмов, населяющих все органы человека. Большинство микробов, обитающих в пищеварительном тракте, являются представителями видов Actinobacteria (роды Bifidobacterium и Colinsella), Bacteroidetes (роды Bacteroides и Prevotella), Firmicutes (роды Lactobacillus, Clostridium, Eubacterium и Ruminococcus), Proteobacteria (Enterobacter spp.) и Fusobacteria.

Согласно современным представлениям, микробиота — это сообщесто комменсальных симбиотических и патогенных микроорганизмов, обитающих в ПТ. Коллективные геномы микроорганизмов составляют микробиом пищеварительного тракта человека. Установлено, что микробиота обладает высокой метаболической способностью, превосходящей таковую у печени, включает более 10 000 операционных таксономических единиц, ее масса составляет 1,5–2 кг, а суммарное содержание геномной информации в 100 раз превосходит геном человека. Микробиота заселяет все отделы ПТ, обеспечивает колонизационную резистентность, участвует в процессах пищеварения и обмена веществ, синтезе биологически активных соединений, оказывающих влияние на центральную нервную систему, моторику и чувствительность кишечника, стимулирует иммунную систему и участвует в ее регуляции.

Общее количество и состав бактериальной микрофлоры значительно отличаются в различных частях ПТ, что определяется величиной рН и концентрацией кислорода. Наименьшее количество бактерий присутствует в желудке, в просвете которого низкий показатель рН (рН = 2) служит основным ростлимитирующим фактором. В нем выявляются представители Lactobacillus spp., Streptococcus spp., Stomatococcus. В двенадцатиперстной кишке здорового человека видовой состав представлен лактобактериями, бифидобактериями, бактероидами, энтерококками. В проксимальных отделах тонкого кишечника преобладают аэробные бактерии: энтеробактерии, стрептококки, стафилококки, пептострептококки; в дистальных отделах видовой состав существенно шире — энтеробактерии и анаэробные бактерии (бактероиды, бифидобактерии, лактобактерии, кишечная палочка, эубактерии).

Облигатная микрофлора толстого кишечника представлена анаэробными бактериями — бифидобактериями, лактобактериями, бактероидами, непатогенными штаммами клостридий, составляющими 90–98 % от общего количества микроорганизмов. Она участвует во многих жизненно важных процессах макроорганизма внутри самого ПТ, а также обладает многочисленными и разнообразными системными регулирующими функциями. По характеру метаболизма микрофлору толстого кишечника можно разделить на сахаролитическую и протеолитическую. Сахаролитическая микрофлора (Bifidobacterium, Lactobacillus, Enterococcus) использует в качестве питательного субстрата углеводы, поступающие извне, и полисахариды кишечной слизи. Протеолитическая микрофлора — Bacteroides, Proteus, Clostridium, некоторые штаммы Escherichia coli (E.coli) — использует в качестве питательного субстрата продукты кишечного гидролиза белков. В результате их метаболизма образуются токсические вещества, в том числе сульфиды, эндогенные канцерогены, ароматические аминокислоты, способствующие развитию диареи, воспаления, новообразований. Метаболиты сахаролитической флоры являются полезными для организма человека, поддерживают гомеостаз и нейтрализуют негативные влияния протеолитической микрофлоры.

Биологическое равновесие между человеком и микрофлорой, сложившееся в результате эволюции, является своеобразным индикатором состояния макроорганизма. Кишечная микрофлора формируется в течение первых 3 лет жизни ребенка и в норме остается относительно постоянной на протяжении всей жизни индивида. Лишь в пожилом возрасте микробное сообщество смещается с увеличением доли Bacteroidetes phyla и Clostridium.

Для развивающегося организма человека (плод, новорожденный, ребенок), имеющего незрелые системы, нормальная микробиота кишечника играет решающую роль в развитии, созревании и программировании его клеток и систем. При ее нарушении гены «спящих» клеток могут активироваться, приводя к развитию эпигенетических изменений и формированию хронических болезней. Ввиду этого значительный интерес представляет процесс формирования кишечной микробиоты человека на самых ранних этапах его развития. Еще 10 лет назад общепризнанной была теория о том, что эмбрион является стерильным в утробе матери и микробная колонизация новорожденного начинается во время и после рождения. Как свидетельствуют результаты последних молекулярно-генетических исследований состава кишечной микрофлоры, процесс микробной колонизации начинается внутриутробно, и ребенок получает микрофлору матери в течение всей беременности, родов и грудного вскармливания. Таким образом, микроорганизмы начинают заселять человеческий плод еще в утробе матери.

Бактерии различных родов обнаружены в плаценте, околоплодных водах, пуповинной крови и меконии новорожденных. В исследовании К. Aagaard et al. (2014), проведенном на основе метагеномной технологии, было показано, что в плаценте клинически здоровых беременных женщин существует разнообразный по видовому составу микробиом. При сравнении таксономического профиля микробиома плаценты и различных микробиоценозов (кишечника, ротовой полости, кожи, мочеполового тракта) беременной женщины обнаружено максимальное сходство состава микробиома плаценты и ротовой полости. Это предполагает, что бактерии могут транслоцироваться во время беременности из ротовой полости в плаценту и плод.

Также ранее считалось, что меконий новорожденных стерилен, однако использование молекулярно-генетических методов позволило обнаружить в их образцах ДНК лактобактерий и E.сoli, что свидетельствует о наличии внутриутробного периода формирования микробиоты ребенка. Поэтому на этапе беременности для нормального развития всех систем организма ребенка очень важна нормальная микробиота матери. Она зависит от питания беременной женщины, приема лекарственных препаратов, вредных привычек. Если на данном этапе беременной женщине дать пробиотики, это может привести к нормализации ее микробиоты, становлению нормальной микробиоты плода и правильному формированию его иммунной системы, закладка которой осуществляется на 10–12-й неделе гестации.

Дальнейшая микробная колонизация ребенка происходит во время родов и после рождения. Состав формирующейся микробиоты зависит от гестационного возраста ребенка, способа родоразрешения, типа вскармливания, антибактериальной терапии и условий окружающей среды. Микрофлора матери и окружающая среда определяют характер первичной колонизации ребенка. При вагинальном родоразрешении пищеварительный тракт ребенка интенсивно заселяется аэробными и факультативными анаэробными бактериями — E.сoli и другими энтеробактериями, энтерококками и стафилококками, которые снижают концентрацию кислорода в кишечнике и таким образом подготавливают условия для колонизации облигатными анаэробами. Начиная с конца первой недели жизни ребенка в кишечной микробиоте начинают доминировать бифидобактерии, бактероиды и клостридии, которые приводят к супрессии аэробной флоры. Источником бифидобактерий и бактероидов для ребенка, как правило, является кишечная микрофлора матери.

У детей, рожденных путем кесарева сечения, имеются особенности формирования и состава кишечной микробиоты. Эти дети не получают при родах вагинальной и кишечной микрофлоры матери, и основным источником микроорганизмов для них является микрофлора кожи матери, медицинского персонала, родильного зала, палат. Помимо этого, кесарево сечение ассоциируется с антибактериальной терапией матери, поздним началом и часто — с непродолжительным периодом грудного вскармливания, что может повлиять на состав микрофлоры кишечника ребенка. Поэтому у детей, рожденных путем кесарева сечения, кишечная микробиота характеризуется меньшим разнообразием видов бактерий, низким содержанием бифидобактерий и бактероидов в сравнении с кишечной микрофлорой детей, родившихся путем вагинальных родов. Таким образом, способ родоразрешения является существенным фактором, определяющим формирование и состав кишечной микрофлоры.

Помимо способа родоразрешения, на развитие микробиома младенца наиболее значимое влияние оказывают тип вскармливания и факторы окружающей среды. Грудное молоко служит важным фактором в формировании микробиоценозов ребенка, поскольку содержит вещества с антимикробным и пребиотическим потенциалом (бета-лактоза, лактоферрин, олигосахариды, секреторные иммуноглобулины А, лейкоциты, лизоцим и др.) и является главным источником симбиотических микроорганизмов (бифидобактерий, лактобактерий, энтерококков) для грудного ребенка. Грудное молоко содержит не менее 10³ КОЕ/мл
живых бактерий и широкий спектр бактериальных ДНК, включая ДНК бифидобактерий, которые могут программировать иммунную систему новорожденного. Кишечная микрофлора ребенка, получающего исключительно грудное вскармливание, характеризуется высоким популяционным уровнем бифидобактерий и низким содержанием C.difficile и E.сoli. У детей на искусственном вскармливании в кишечном микробиоценозе преобладают энтерококки и клостридии, количество бифидобактерий снижено.

С введением смешанного питания состав кишечной микробиоты грудного ребенка претерпевает существенные изменения. Микрофлора становится более разнообразной, с преобладанием лактобацилл и бифидобактерий, увеличивается количество представителей анэробов, меняется внутривидовой состав определенных бактерий.

Формирование нормальной кишечной микробиоты на ранних этапах жизни обеспечивает созревание и программирование всех органов и систем организма, что в долгосрочной перспективе определяет состояние здоровья ребенка на всех этапах его жизни. Возникающие под действием неблагоприятных факторов окружающей среды, лекарственных препаратов, изменения состава пищи нарушения кишечной микробиоты проявляются изменением количественного и видового разнообразия микроорганизмов, способным вызывать патологические процессы в организме. В настоящее время доказано, что нарушение состава кишечной микробиоты повышает риск развития инфекционных и неинфекционных заболеваний или является его непосредственной причиной. Показано, что при избыточном бактериальном росте, повышении проницаемости слизистой оболочки кишечника, снижении иммунного статуса макроорганизма развиваются условия для бактериальной транслокации, бактериемии и сепсиса. С угнетением индигенной анаэробной флоры антибиотиками и активизацией условно-патогенных микробов (C.difficile, S.aureus) связано развитие инфекционной антибиотикоассоциированной диареи. Имеются доказательства роли нарушений кишечной микрофлоры в формировании ожирения и сахарного диабета II типа. Нарушение состава и функции кишечной микробиоты является причиной атопических (бронхиальная астма, атопический дерматит, аллергический ринит), аутоиммунных заболеваний, ассоциируется с развитием воспалительных заболеваний кишечника, болезнью Крона, неспецифического язвенного колита и рака толстой кишки.

Кишечная микробиота определяет устойчивость организма к инфекционным и аллергическим заболеваниям, предупреждает развитие метаболического синдрома, ожирения, сахарного диабета II типа, диареи, колик, нарушений поведения, аутизма, улучшает когнитивные функции ребенка. Применение пробиотиков с первых дней жизни ребенка способствует формированию нормальной кишечной микробиоты.

Пробиотики — специфические живые организмы, которые при введении в достаточном количестве позитивно влияют на здоровье хозяина. Каждый пробиотик специфичен и имеет полное «имя», включающее названия рода, вида, подвида и штамма. Например, род пробиотика — Bifidobacterium, вид — animails, подвид — lactis, штамм — BB-12^®*.

Каждый штамм микроорганизма имеет определенный генотип, состоящий из бактериальной ДНК и плазмид, с помощью которых генетическая информация может передаваться другим клеткам. Генотип Bifidobacterium animails lactis ВВ-12^®* полностью изучен (Garrigues et al., 2013), стоек к действию соляной кислоты и желчных солей, что обеспечивает его выживаемость в пищеварительном тракте.

Механизм действия Bifidobacterium animails lactis ВВ-12^®* также специфичен. Данный штамм обладает способностью адгезироваться к муцинам на слизистой оболочке кишечника, обеспечивая его временную колонизацию. Он активирует рецепторы распознавания клеточного паттерна; продуцирует молочную кислоту и короткоцепочечные жирные кислоты, перекись водорода, бактериоцины; расщепляет токсины; осуществляет агрегацию и изменяет вирулентность патогенных микроорганизмов; регулирует иммунную систему (Jungersen M. еt al., 2014).

Докладчик подчеркнул, что не существует универсального, единого для всех пробиотиков механизма действия. Каждый конкретный штамм имеет свои специфические механизмы действия, определяющие его эффективность при конкретных показаниях. Определение эффективности и безопасности штамма — сложная и длительная процедура, начинающаяся с базовых исследований, в которых отбирают штаммы микроорганизмов, подлежащие изучению. Затем проводят клинические исследования, в которых определяют эффективность штамма при различных нозологиях. Например, механизм действия Bifidobacterium animails lactis ВВ-12^®* заключается в регуляции иммунной системы организма. Действие штамма направлено на повышение продукции антител против различных возбудителей, что обусловливает клинический эффект Bifidobacterium animails lactis ВВ-12^®*, проявляющийся снижением уровня заболеваемости респираторными инфекциями (Rizzardini et al., 2012).

Далее проводят метаанализ, объединяющий несколько исследований, исходя из результатов которого определяют уровень доказательности для определенного штамма. В систематическом обзоре весь объем информации систематизируется, после чего выносятся рекомендации относительно эффективности штамма при определенных нозологиях. Вот практический пример: в нескольких клинических исследованиях было показано, что определенные специфические пробиотики снижают частоту позднего неонатального сепсиса, некротизирующего энтероколита и уровень смертности у недоношенных детей. Какой пробиотик оптимален? Тот пробиотик, эффективность которого была доказана в метаанализах, систематических обзорах и отражена в рекомендациях рабочей группы ESPGHAH по вопросам пре- и пробиотиков и комитета по вопросам питания.

В 2019 г. были опубликованы результаты крупного систематического обзора, в котором сравнивалась эффективность 14 различных штаммов для профилактики и лечения некротизирующего энтероколита (НЭК) у недоношенных детей. Результаты исследования продемонстрировали, что только два из них — Bifidobacterium lactis ВВ-12^®* и Lactobacillus rhamnosus — существенно снижают частоту и тяжесть НЭК.

Эффективность и безопасность применения Bifidobacterium lactis ВВ-12^®* изучена при младенческих коликах — частой проблеме, встречающейся у детей раннего возраста, особенно в течение первых трех месяцев жизни. В одном из исследований было установлено, что длительное применение штаммов Bifidobacterium lactis ВВ-12^®* обеспечивает достоверное уменьшение числа эпизодов младенческой колики, при этом демонстрирует хорошую переносимость и благоприятный профиль безопасности.

Применение Bifidobacterium lactis ВВ-12^®* позволяет более чем в 4 раза уменьшить частоту развития диареи у детей, получающих антибактериальную терапию. При его использовании у детей раннего возраста, находящихся на естественном и искусственном вскармливании, были отмечены благоприятные клинические эффекты, связанные с активацией местного иммунитета ПТ. Это проявлялось увеличением уровня секреторного IgA в кале, а также специфических поствакцинальных IgA к вирусу полиомиелита и ротавирусу.

Показана эффективность и безопасность штамма Bifidobacterium lactis BB-12^®* при лечении атопического дерматита у детей первого года жизни. Через 6 месяцев его приема было отмечено улучшение состояния кожи в соответствии со шкалой SCORAD, повышение сывороточного уровня трансформирующего фактора роста TGF-b1, участвующего в подавлении воспалительной реакции путем выработки IgA и индукции толерантности к антигенам, и снижение sCD4, маркера стимуляции Т-лимфоцитов.

Далее профессор отметил, что Bifidobacterium lactis BB-12^®* — монокомпонентный препарат, предназначенный для детей 1-го года жизни. В состав поликомпонентных пробиотиков входит несколько симбиотических штаммов бактерий одного или разных видов со взаимоусиливающим действием. Наиболее целесообразным и обоснованным с научной точки зрения является пробиотик, в состав которого входят Bifidobacterium lactis BB-12^®* и Lactobacillus acidophilus LA-5^®*. В присутствии лактобактерий адгезия Bifidobacterium lactis BB-12^®* к муцинам слизистой оболочки кишечника возрастает более чем в 2 раза. Кроме того, именно комбинация лактобактерий и бифидобактерий наиболее эффективно способствует снижению адгезии патогенных микроорганизмов к эпителию кишечника. Также совместное применение L.acidophilus и B.lactis BB-12^®* повышает продукцию противовоспалительного цитокина интерлейкина-10, что способствует развитию гуморальной составляющей иммунного ответа, обусловливая антипаразитарную защиту и антиаллергическую реактивность организма.

В рандомизированном исследовании Losurdo et al. 160 пациентам с симптомами диспепсии, у которых при эндоскопическом исследовании желудка был выявлен H.рylori, в течение 7 дней назначалась тройная эрадикационная терапия, при этом половина пациентов получала B.lactis BB-12^®* и L.acidophilus LA-5^®*, а вторая половина — только эрадикационную терапию. Результаты исследования показали, что добавление пробиотиков к тройной эрадикационной терапии сопровождалось достоверно более высокой частотой эрадикации H.pylori (91,3 против 78 %). При этом в группе, получающей B.lactis BB-12^®* и L.acidophilus LA-5^®*, отмечалось значительно меньшее количество нежелательных явлений (18,8 против 66,3 %).

В двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 88 пациентов, инфицированных H.pylori, изучалось влияние B.lactis BB-12^®* и L.acidophilus LA-5^®* на частоту развития нежелательных лекарственных реакций при проведении эрадикационной терапии. Была показана их высокая эффективность для профилактики антибиотикоассоциированной диареи у детей в возрасте от 1 до 12 лет: в группе плацебо частота диареи составляла 75 %, в группе детей, получавших пробиотики, — 3 %. Наряду с этим частота развития нежелательных явлений у детей, получавших пробиотики, составляла 8,8 %, у пациентов в группе плацебо — 30,6 %.

Аналогичные результаты получены в работах Crimonini et al. (2002), Sheu et al. (2002), Wang et al. (2004), Sheu et al. (2006), De Vrese et al. (2011), Wang et al. (2014).

Таким образом, большое количество клинических исследований подтверждает высокую эффективность штаммов L.acidophilus LA-5^®* и B.lactis BB-12^®* в лечении и профилактике диареи, в том числе антибиотикоассоциированной, и нормализации функции кишечника. Также применение данной комбинации пробиотиков повышает эффективность эрадикации H.pylori и улучшает переносимость антибактериальной терапии, являющейся неотъемлемым компонентом эрадикационных схем.

Также доказанным фактом является эффективность и безопасность L.acidophilus LA-5^®* и B.lactis BB-12^®* в лечении и профилактике острых респираторных вирусных заболеваний, воспалительных заболеваний пищеварительного тракта, аллергических и аутоиммунных заболеваний.

Затем докладчик подчеркнул, что эффективность пробиотика зависит от дозы препарата, сохранности в нем живых микроорганизмов в адекватной дозе к концу срока хранения, колонизационного потенциала бактерий, входящих в его состав. Живые бактерии, содержащиеся в пробиотике, должны быть выделены от здоровых доноров, иметь доказанную эффективность и безопасность, подтвержденную в клинических испытаниях. Поэтому при выборе пробиотика следует отдавать предпочтение известному производителю, гарантирующему качество препарата на всех этапах его производства.

Подводя итоги своего выступления, профессор еще раз отметил важность здорового питания и приема пробиотиков беременными женщинами, новорожденными и младенцами. Это формирует здоровую микробиоту в кишечнике детей, что является залогом здоровья на протяжении всей их жизни.

Далее эту тему продолжила эксперт Министерства здравоохранения Украины по государственным закупкам, международный эксперт по изучению пробиотиков, заведующая кафедрой детских и подростковых заболеваний Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика, председатель Ассоциации педиатров г. Киева, заслуженный врач Украины, доктор медицинских наук, профессор Галина Владимировна Бекетова.

В начале своего выступления профессор рассказала, что на сегодня благодаря принципиально новым методам исследования генетического секвенирования стало известно о значительном влиянии на здоровье человека не только его генома и факторов внешней среды (экология, питание), но и микробиома, являющегося совокупностью всех микроорганизмов во всех его биотопах. В 2007 году в мире была начата реализация глобального международного проекта по изучению роли микробиома в поддержании здоровья человека (Human Microbiome Project), результаты которого убедительно показали, что включение пробиотических микроорганизмов в комплексное лечение целого ряда соматических и инфекционных заболеваний не только целесообразно и эффективно, но и безопасно. В настоящее время проект вошел во вторую фазу, в которой роль микробиома исследуется на этапе внутриутробного развития человека. Новые технические возможности выявления микроскопических событий до рождения ребенка и во время него могут стать ключом к будущему развития человечества, а также позволят разрушить те мифы, которые сложились из-за дефицита знаний в отношении микробиома. Еще в недавнем прошлом считалось, что плод стерилен, однако в настоящее время известно, что во время беременности бактерии транслоцируются из пищеварительного тракта матери к плоду, то есть микробиом ребенка формируется еще до рождения. Таким образом, роль микроорганизмов в жизнедеятельности человека на самой ранней стадии его развития является более глобальной, чем представлялось ранее.

Далее профессор напомнила, что на сегодня в мире актуальна проблема антибиотикорезистентности. Широкое использование антибиотиков в медицине и ветеринарии, наличие их в продуктах питания (мясе, молоке, рыбе) привело к формированию в микробиоме человека резистома — совокупности генов антибиотикорезистентности и их предшественников, что сопровождается снижением чувствительности человека к действию антибиотиков. Исходя из результатов проведенных исследований, предполагается, что данная проблема может быть решена с помощью пробиотиков.

Согласно определению ВОЗ, пробиотики — это определенные штаммы микроорганизмов нашего микробиома, которые должны отвечать следующим критериям:

— быть живыми микроорганизмами;

— позитивно влиять на состояние здоровья хозяина;

— для достижения эффекта иметь достаточно высокую дозировку;

— рекомендуемая эффективная доза должна быть клинически обоснована;

— эффекты пробиотиков должны быть штаммоспецифичными.

Наиболее изученными пробиотическими организмами являются бактерии, принадлежащие к родам Lactobacillus и Bifidobacterium, эффективность и безопасность которых при инфекционных и неинфекционных заболеваниях не вызывает сомнения. Следует особо подчеркнуть, что даже относящиеся к одному роду микроорганизмы по-разному влияют на организм человека. В связи с этим нужна определенная маркировка для каждого штамма. Например, штамм LA-5^®*, включенный в препарат Линекс Форте^®, относится к группе Lactis acid bacteria, роду Lactobacillus, виду acidophilus.

Для того чтобы микробный штамм был признан пробиотиком, экспертная комиссия по оценке здоровья и свойств пробиотиков Продовольственной и сельскохозяйственной организации ООН и ВОЗ разработала стандартные правила, согласно которым необходимы:

— проведение идентификации штаммов с использованием биохимических и молекулярных методов для подтверждения их пользы для здоровья;

— исследование штаммов in vitro с оценкой возможного механизма пробиотического эффекта;

— клинические исследования для оценки пользы микробного штамма для здоровья человека;

— оценка биохимической и генетической безопасности с определением структуры лекарственной устойчивости, метаболической активности, побочных эффектов, риска синтеза какого-либо токсина при отсутствии сообщений о патогенности штаммов.

Таким требованиям полностью отвечают Bifidobacterium lactis BВ-12^®* и Lactobacillus acidophilus LA-5^®*, безопасность которых была доказана с использованием методов генетического секвенирования. Геном и метаболом Bifidobacterium lactis BB-12^®*, входящего в состав препаратов Линекс Форте^®, Линекс Беби^® и Линекс^® Детские капли, полностью расшифрованы. Bifidobacterium lactis BВ-12^®* был присвоен статус GRAS (Generally Regarded As Safe — «общепризнан как безопасный»), позволяющий использовать этот штамм для беременных женщин, новорожденных и детей грудного возраста. Впоследствии Европейское агентство по безопасности продуктов питания присвоило  штамму статус QPS (Qualified Presumption of Safety — «квалифицированная презумпция безопасности»).

Докладчица акцентировала внимание на том, что для получения статуса GRAS необходимо продемонстрировать, что культура является тщательно идентифицированной и изученной, непатогенной, нетоксичной, не содержащей элементы горизонтальной трансмиссии генов устойчивости к антибиотикам других микроорганизмов. Для этого должно быть достаточно доказательств того, что даже при наличии гена устойчивости к антибиотикам это не оказывает влияния на терапевтическое применение антибиотиков у человека/населения либо вероятность передачи генов устойчивости к клинически релевантным антибиотикам другим микроорганизмом является маловероятной.

Bifidobacterium lactis BВ-12^®* и Lactobacillus acidophilus LA-5^®* обладают природной хромосомной резистентностью, поэтому риск передачи антибиотикорезистентности отсутствует, что полностью соответствует и статусу QPS, и статусу GRAS. С помощью тестовой системы Biodisk (Швеция) было установлено, что Bifidobacterium lactis BВ-12^®* и Lactobacillus acidophilus LA-5^®* имеют подтвержденную резистентность к 25 антибиотикам, среди которых амоксициллин, ампициллин, бацитрацин, бензилпенициллин, цефалотин, цефокситин, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, клиндамицин, эритромицин, фузидовая кислота, гентамицин, имипенем, метронидазол, норфлоксацин, канамицин, нитрофурантоин, оксациллин, рифампицин, стрептомицин, сульфадиазин, тетрациклин, триметоприм, ванкомицин.

Также для получения статуса GRAS штамм должен обладать таксономической идентичностью, то есть однозначно идентифицироваться с помощью генетических методов и быть названным с использованием поточной номенклатуры. Кроме того, особые требования предъявляются к способу производства, чистоте культуры и генетической стабильности штамма, использованию сопутствующих пищевых материалов и выбросу загрязненных партий.

QPS, стандарт качества, принятый в Европейском сообществе для оценки безопасности штаммов, предусматривает оценку рисков для человека, животных и окружающей среды, предоставление доказательств безопасности штаммов согласно процедуре, а также полный охват предоставленных научных подтверждений безопасности.

Bifidobacterium lactis BВ-12^®* в составе Линекс Форте^®, Линекс Беби^® и Линекс^® Детские капли является наиболее изученным штаммом бифидобактерий. Ему посвящено более 370 публикаций и 180 рандомизированных клинических исследований, подтверждающих его эффективность и безопасность. С 1985 г. Bifidobacterium lactis BВ-12^®* является компонентом многих продуктов питания, с 1991 г. входит в состав молочных смесей для младенцев, в 2002 г. ему присвоен статус GRAS, в 2008 г. — статус QPS.

Bifidobacterium lactis BВ-12^®* обладает клинически подтвержденной эффективностью в профилактике антибиотикоассоциированной диареи. В исследовании Z. Weizman 2015 г. обнаружено, что его применение снижает продолжительность и частоту диареи на 38 и 58 % соответственно. Также выявлена его эффективность при диарее и запорах, младенческих коликах и вздутии живота у грудных детей.

В рандомизированных исследованиях показана целесообразность включения штамма Bifidobacterium lactis BВ-12^®* в комплексное лечение детей, страдающих атопическим дерматитом. В группе пациентов, получающих Bifidobacterium lactis BВ-12^®*, отмечено снижение числа баллов по шкале SCORAD до 0 в сравнении с 13,4 балла в группе плацебо. Именно поэтому эксперты Всемирной ассоциации аллергологии рекомендуют назначение Bifidobacterium lactis BВ-12^®* беременным женщинам с атопическим дерматитом, новорожденным и грудным детям, родившимся от матерей, страдающих данной патологией.

Применение Bifidobacterium lactis BВ-12^®* обеспечивает благоприятные клинические эффекты, связанные с активацией иммунной системы. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (Isolaun E. et al., 2000) с участием 109 детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет с респираторными инфекциями было выявлено уменьшение частоты заболевания с 94 % в группе плацебо до 65 % в группе, получающей Bifidobacterium lactis BВ-12^®*.

Bifidobacterium lactis BВ-12^®* показал высокую эффективность в снижении риска возникновения острой ротавирусной диареи (ОРД) у детей. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 55 детей назначение Bifidobacterium lactis BВ-12^®* в течение 17 месяцев обеспечивало снижение риска ОРД в 4,6 раза. На протяжении всего исследования острая ротавирусная диарея возникла лишь у 7 % детей, получающих Bifidobacterium lactis ВВ-12^®*, тогда как в группе плацебо — в 31 % случаев.

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивали эффективность молочной смеси, дополненной BB-12^®*, для профилактики острой диареи у 90 здоровых детей в возрасте до восьми месяцев, проживающих в детских домах или приемных центрах. Наблюдалась тенденция к снижению частоты диареи у детей, получавших BB-12^®*, — 28,3 % по сравнению с группой плацебо — 38,6 %. Также было показано, что при назначении BB-12^®* продолжительность диареи была в 1,9 раза меньше, чем в группе плацебо.

Доказана эффективность и безопасность пробиотического штамма Bifidobacterium lactis BВ-12^®* при функциональных гастроинтестинальных расстройствах у детей раннего возраста (0–2 года). В проспективном открытом наблюдательном исследовании (Хавкин А.И., 2014) были обследованы 60 детей во время приема антибиотиков и после него в ходе и после вирусно-бактериальных заболеваний. Дети основной группы получали Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12^®*.

Результаты исследования продемонстрировали, что указанный пробиотический штамм способствует значительному увеличению в копрофильтратах концентрации slgA и лизоцима. Концентрация slgA у детей основной группы до лечения составила 54,20 ± 7,51 мг/100 г, после лечения — 142,10 ± 5,49 мг/100 г, в группе сравнения — 62,20 ± 8,61 и 107,1 ± 10,5 мг/100 г соответственно. Концентрация лизоцима в копрофильтратах в основной группе до лечения составила 5,10 ± 0,27 мкг/г, после лечения — 33,8 ± 2,3 мкг/г, в группе сравнения — 6,40 ± 0,71 и 6,5 ± 0,3 мкг/г соответственно.

Авторы исследования пришли к выводу, что данный пробиотик можно рекомендовать для широкого использования у детей раннего возраста.

Также доказано, что Bifidobacterium lactis BВ-12^®* обеспечивает профилактику некротизирующего энтероколита у недоношенных новорожденных, нормализует кишечную микрофлору у детей, рожденных путем кесарева сечения и находящихся на искусственном вскармливании, детей с функциональными гастроинтестинальными расстройствами (диарея, запор, младенческие колики, срыгивания), во время приема антибиотиков, для профилактики атопического дерматита и при рекуррентных респираторных вирусных инфекциях.

Комбинация с высокой концентрацией пробиотических бактерий Lactobacillus acidophilus LA-5^®* и Bifidobacterium animalis subsp. lactis ВВ-12^®*, входящих в состав препарата Линекс Форте^®, имеет доказанную пробиотическую активность. LA-5^®* борется с патогенными микроорганизмами, улучшает метаболизм, предупреждает формирование затяжных форм кишечных заболеваний. ВВ-12^®* составляют до 90–98 % всех микроорганизмов кишечника, угнетают колонизацию кишечника патогенами, конкурируют с ними за питательные вещества, продуцируют витамины группы В. В состав препарата Линекс Форте^® также входит вспомогательное вещество — пребиотический комплекс Beneo^® Synergy 1, содержащий инулин, глюкозу, фруктозу и сахарозу. Являясь пищей для полезных бактерий, Beneo^® Synergy 1 стимулирует рост и развитие лакто- и бифидобактерий. Лактобактерии отдают предпочтение фруктоолигосахаридам и инулину, бифидобактерии — фрукто-, ксило- и галактоолигосахаридам, инулину и мальтодекстрину.

Lactobacillus acidophilus LA-5^®* и Bifidobacterium animalis subsp. lactis ВВ-12^®* обладают высокой устойчивостью к действию кислот и желчи. Выживаемость Bifidobacterium animalis subsp. lactis ВВ-12^®* при рН = 2 (такой уровень рН сопоставим с кислотностью желудка натощак) составляет 100 %, Lactobacillus acidophilus LA-5^®* — 98 %.

Для эффективного выживания микроорганизмов используется технология Probio-tech («система доставки») — полисахаридный гелеобразующий матрикс, который обеспечивает защиту и 100% выживаемость LA-5^®* и ВВ-12^®* в тонком кишечнике, где он раскрывается и высвобождает микроорганизмы в состоянии полной биологической активности.

Доказано, что комбинация ВВ-12^®* и LA-5^®* эффективна при инфекционных диареях. ВВ-12^®* в составе препарата Линекс Форте^® предупреждают адгезию возбудителя токсикоинфекций и диареи Clostridium рerfingens на 99,6 %. LA-5^®* синтезирует специфический ацидоцин СН-5 (бактериоцин широкого спектра действия), угнетающий рост кандид, дрожжеподобных и плесневых грибов, являющихся причиной диареи. Путем синергии ВВ-12^®* и LA-5^®* в составе препарата Линекс Форте^® дополняют действие друг друга. При использовании с первого дня приема антибиотиков они эффективно предупреждают диарею, снижают риск осложнений и способствуют восстановлению микробиома кишечника.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 343 пациентов изучалась эффективность комбинации пробиотиков L.acidophilus LA-5^®* и Bifidobacterium lactis BB-12^®* для профилактики антибиотикоассоциированной диареи. Длительность курса антибиотикотерапии составляла 7 дней, при этом пробиотики назначались в течение 7–14 дней одновременно с приемом антибиотика и 7 дней после окончания курса антибиотикотерапии. Оказалось, что в группе пациентов, получавших пробиотики, частота диареи составляла 10,8 %, в группе плацебо — 15,6 %. Следует отметить, что пробиотики позволяли уменьшить продолжительность диареи в 2 раза по сравнению с плацебо (2,3 против 4,6 дня). Помимо длительности диареи пробиотики оказывали влияние и на ее тяжесть. Так, было установлено, что у пациентов, получавших пробиотики, доля случаев тяжелой диареи составляла 31,6 %, в то время как у лиц, получавших плацебо, диарея была расценена как тяжелая в 96 % случаев.

Таким образом, комбинация пробиотиков LA-5^®* и BB-12^®* по сравнению с плацебо достоверно снижает риск возникновения антибиотикоассоциированной диареи, а в случае ее развития способствует сокращению продолжительности и уменьшению тяжести заболевания.

В заключение своего выступления профессор подчеркнула, что несомненным преимуществом Bifidobacterium animalis subsp. lactis ВВ-12^®*, входящих в состав Линекс Беби^® и Линекс^® Детские капли, является то, что они созданы по принципу соответствия природному (пре- и пробиотическому) компоненту материнского молока, являющегося идеальным пищевым продуктом. Пробиотики Линекс Форте^®, Линекс Беби^® и Линекс^® Детские капли — это физиологичный путь к выздоровлению. Они способствуют хорошей выживаемости пробиотических микроорганизмов в пищеварительном тракте, эффективному созреванию и поддержке иммунной системы. Эффективность пробиотиков доказана при дискомфорте, связанном с несбалансированным питанием, антибиотикотерапией, путешествиями, перенесенными диареями.

Подготовила Татьяна Чистик

4-17-ЛИН-ОТС-1219

*Торгові знаки BB-12^®* та LA-5^®* належать CHR.HANSEN A/S.

Лінекс Форте^® капсули тверді № 7, 14, Р.П. № UA/14763/01/01; Лінекс Бебі^®, порошок для оральної суспензії № 10, 20, Р.П. № UA/14576/01/01; Лінекс^® Дитячі краплі, олійна суспензія 8 мл, дієтична добавка.

Лікарські засоби мають протипоказання та можуть викликати побічні реакції. Перед застосуванням лікарського засобу необхідно проконсультуватись з лікарем та обов’язково ознайомитися з інструкцією для медичного застосування. Ви можете повідомити про побічні реакції та/або відсутність ефективності лікарського засобу представника заявника, щодо небажаних явищ та скарги на якість при застосуванні дієтичної добавки — ТОВ «Сандоз Україна», що здійснює функції щодо прийняття претензій від споживача: +380 (44) 495 28 66, +380 (44) 389 39 30 (вартість дзвінків згідно з тарифами вашого оператора зв’язку),  ua.qa@sandoz.com,  drugs_safety.ukraine@novartis.com,  www.sandoz.ua, 04073, м. Київ, пр. С. Бандери, 28-А (літ. Г). Інформація для спеціалістів сфери охорони здоров’я.