Международный эндокринологический журнал Том 15, №8, 2019

Вступ

Частота захворюваності на доброякісну й злоякісну патологію щитоподібної залози (ЩЗ) пов’я–зана з ендокринними чинниками, хоча механізми участі статевих гормонів у розвитку тиреопатій остаточно не з’ясовано.

Диференційований рак щитоподібної залози (ДРЩЗ) у жінок трапляється частіше (у 2–4 рази), ніж у чоловіків, але загальна виживаність у жінок вища [1]. Середній вік чоловіків, які захворіли на тиреоїдний рак, вищий, ніж у жінок. При проведенні гендерного аналізу у 2005–2016 рр. найвищий приріст злоякісних новоутворень ЩЗ у віковій структурі відзначався серед жінок віком 30–34 роки й чоловіків віком 40–44 років [2]. З віком частота папілярного РЩЗ у жінок стабілізується, а в чоловіків — збільшується. Ризик раку ЩЗ після постановки діагнозу доброякісних захворювань, у першу чергу аденоми ЩЗ, значно вищий у чоловіків, ніж у жінок, і в більш ранні періоди спостереження [3].

На сьогодні існує декілька міжнародних прогностичних класифікацій перебігу ДРЩЗ, що визначають групи низького й високого ризику прогресування хвороби і смерті. Багатофакторний аналіз показав, що вік хворих до 16 років і понад 45 років, розмір і екстратиреоїдне поширення первинної пухлини, зниження гістологічного диференціювання, інвазія в судини, віддалені метастази й чоловіча стать належать до незалежних прогностичних чинників погіршення прогнозу ДРЩЗ [4]. У чоловіків із папілярним РЩЗ діагностується більша кількість метастазів лімфатичних вузлів і віддалених метастазів, ніж у жінок [5, 6]. Розмір спорадичних пухлинних утворень, папілярного, фолікулярного РЩЗ, а також реґіонарних метастазів був значно більшим у пацієнтів чоловічої статі. Метааналіз виявив, що мутація BRAF V600E пов’язана з метастазами в лімфовузли, екстратиреоїдним поширенням, розміром пухлини, мультифокальністю, відсутністю капсули, папілярним РЩЗ, а також із чоловічою статтю [7]. Утім, стать і гістологічний тип пухлини є найбільш дискутабельними критеріями.

Естрогени й андрогени в різних співвідношеннях продукуються й метаболізуються і в жіночому, і в чоловічому організмі. На метаболізм статевих гормонів впливає дисфункція ЩЗ. В осіб обох статей із гіпертиреозом і гіпотиреозом відбуваються відповідні зміни концентрації глобуліну, що зв’язує статеві гормони (SHBG), і статевих стероїдів. Так, наприклад, у чоловіків із первинним гіпотиреозом у сироватці крові знижується рівень SHBG, циркулюючого загального тестостерону. Приблизно в 60 % чоловіків із гіпотиреозом концентрація вільного тестостерону знижується [8].

Естрогени є потужним стимулятором росту як для нормальних, так і для пухлинних клітин ЩЗ і належать до факторів ризику розвитку РЩЗ. У ракових клітинах ЩЗ експресуються специфічні рецептори естрогенів. В організмі хворих на РЩЗ відповідь на естрогени залежить від різних підтипів цих рецепторів (ERα і ERβ) які, у свою чергу, впливають як на проліферацію, так і на апоптоз пухлинних клітин [9].

Автоімунні захворювання ЩЗ (тиреоїдит Хашимото, хвороба Грейвса) також частіше вражають осіб жіночої статі. У жінок гіпертиреоз діагностують у 5 разів частіше, ніж у чоловіків. Останнім часом кількість захворювань на дифузний токсичний зоб (ДТЗ, хвороба Грейвса) у чоловіків відносно жінок зросла і становить 1 : 5 проти 1 : 12, що відзначалося раніше. Середній вік чоловіків із виявленим ДТЗ менший, ніж у жінок (43,2 ± 1,8 і 47,3 ± 1,8 року відповідно). Тривалість хвороби в чоловіків до радикального лікування значно коротша, ніж у жінок (2 роки проти 7 років відповідно). Пізня діагностика ДТЗ у чоловіків призводить до більш вираженої офтальмопатії, тяжких ускладнень з боку серцево-судинної системи, статевої функції. У чоловіків тиреотоксикоз відрізняється більш агресивним перебігом, поширенням дифузно гіперплазованої ЩЗ за грудину й трахею, появою фокусів злоякісного росту [10]. У хворих на ДТЗ знайдений вузол ЩЗ діагностувався як карцинома частіше в чоловіків, ніж у жінок (21,2 проти 16,1 % відповідно) [11].

Тиреоїдні гормони чинять модулюючий вплив на метаболізм статевих гормонів. Гіпертиреоз у чоловіків, як і в жінок, підвищує в сироватці крові рівень SHBG і знижує при цьому швидкість метаболічного кліренсу статевих стероїдів. Однак тиреотоксикоз по-різному впливає на метаболізм статевих гомонів в осіб обох статей. Так, у жінок тиреотоксикоз збільшує в плазмі крові вміст як жіночих статевих гормонів (естрогенів), так і чоловічих (тестостерону й андростендіону). Хоча в жінок при цьому збільшується і коефіцієнт конверсії андростендіону до естрону й тестостерону до естрадіолу. У чоловіків із тиреотоксикозом концентрація вільного тестостерону зазвичай залишається нормальною або збільшеною, а от концентрація загального й вільного естрадіолу часто буває збільшеною. Також у чоловіків виявлено збільшений синтез прогестерону попри його підвищену конверсію в тестостерон [8].

Результати лікування антитиреоїдними препаратами хвороби Грейвса важко передбачити. Після лікування антитиреоїдними препаратами довгострокова ремісія відзначалась тільки в 56,5 % пацієнтів із хворобою Грейвса. Особливо це стосується осіб чоловічої статі, що зазвичай асоціюється з гіршою відповіддю на тиреостатики, ніж жіноча [10]. Припинення тиреостатичної терапії призводить до швидкого рецидивування хвороби в чоловіків [11].

Радіойодотерапія (РЙТ) є ефективним методом лікування ДРЩЗ і тиреотоксикозу. У хворих на ДРЩЗ після тиреоїдектомії застосовують ¹³¹I з активністю від 100 до 200 мКі на одне введення для абляції залишку тиреоїдної тканини, виявлення й лікування регіонарних і віддалених метастазів. Хворі з високим ступенем ризику рецидиву або прогресування ДРЩЗ потребують більш агресивного режиму спостереження й лікування радіойодом. Порівняно з лікуванням карциноми ЩЗ активність ¹³¹І для терапії тиреотоксикозу є набагато меншою (від 10 до 22 мКі). Значущими незалежними прогностичними чинниками для РЙТ хвороби Грейвса є величина активності ¹³¹I, розмір зоба, а також тяжкість гіпертиреозу й стать. Пацієнтам із більш тяжким гіпертиреозом і середніми або великими розмірами зоба показане призначення ¹³¹I вищої активності. Для лікування ДТЗ зазвичай достатньо застосувати один курс РЙТ, однак пацієнти чоловічої статі менш схильні відповісти на одну дозу радіойоду, ніж жінки.

Лімфоїдна система є надзвичайно радіочутливою. Певні популяції і субпопуляції лімфоцитів вважаються маркерами радіаційного ураження. Нейтрофіли, макрофаги, DCs є більш резистентними до опромінення, ніж лімфоцити.

Метою дослідження було провести порівняльний аналіз цитотоксичної активності NK-клітин (natural killer cells) і метаболічної активності нейтрофілів до і після радіойодотерапії у хворих на диференційований рак щитоподібної залози залежно від статі, віку, наявності віддалених метастазів, у хворих на токсичний зоб — залежно від статі.

Матеріали та методи

Обстежено групи хворих на диференційований рак щитоподібної залози і хворих на токсичний зоб, які проходили радіойодотерапію у відділенні радіонуклідної діагностики й терапії (блок для лікування радіофармацевтичними препаратами у відкритому вигляді) ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» і ДУ «Національний інститут раку».

Робота виконана в рамках НДР «Визначити особливості змін системи імунітету у хворих на токсичний зоб і карциному щитоподібної залози за умов лікування радіойодом».

Протягом дослідження дотримувались принципів біоетики: основних положень Конвенції Ради Європи про права людини й біомедицину (від 04.04.1997), GCP (1996), Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації про етичні принципи проведення наукових медичних досліджень за участю людини (1964–2000 рр.) і наказу МОЗ України № 281 від 01.11.2000. Усі обстежені особи власноруч і добровільно підписали інформовану згоду про участь у дослідженні. Дослідження схвалене комісією з біомедичної етики ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України» (протокол № 6 від 24.01.2019).

Визначали функцію імунологічних показників у трьох групах тиреоїдектомованих хворих на ДРЩЗ. У групу 1 увійшли 48 осіб (30 жінок, 18 чоловіків) молодого віку (середній вік жінок — 29,9 ± 1,1 року, чоловіків — 26,8 ± 2,4 року) без віддалених метастазів ДРЩЗ. Групу 2 становили 40 хворих (23 жінки, 17 чоловіків) молодого віку (середній вік жінок — 30,0 ± 1,1 року, чоловіків — 27,0 ± 1,0 року) з віддаленими метастазами ДРЩЗ. Групу 3 становили 55 хворих (30 жінок, 25 чоловіків) старшого віку (середній вік жінок — 51,4 ± 1,3 року, чоловіків — 53,0 ± 1,6 року) з віддаленими метастазами ДРЩЗ. Середня кількість курсів РЙТ у жінок групи 1 становила 1,10 ± 0,04, у чоловіків — 1,50 ± 0,24, у жінок групи 2 — 5,4 ± 0,7 курсу, у чоловіків — 6,3 ± 0,8. У хворих старшого віку групи 3 середня кількість курсів РЙТ у жінок становила 5,4 ± 0,3, у чоловіків — 5,5 ± 0,7. Хворі на ДРЩЗ отримували радіойод-131 з активністю від 3700 до 6070 МБк.

Також визначали імунологічні показники у 30 хворих (22 жінки, 8 чоловіків) на токсичний зоб (2 хворих — багатовузловий токсичний зоб (ТЗ), решта — ДТЗ). Середній вік жінок з ТЗ — 45,5 ± 2,7 року, чоловіків — 52,8 ± 2,1 року. Хворі на ТЗ отримали курс РЙТ активністю від 380 до 784 МБк. Імунологічне дослідження проводили напередодні й у ранній термін (5 або 6 діб) після РЙТ. Цитотоксичну активність NК-клітин проти індикаторних клітин-мішеней визначали, використовуючи спектрофотометрію [12]. Метаболічну активність НФ досліджували в стандартному тесті відновлення нітросинім тетразолієм.

Cтатистичне опрацювання одержаних даних проводили з використанням комп’ютерних програм Microsoft Excel, BioStat і критерію (t) Стьюдента. Результати оцінювали за рівнем значущості (p < 0,05).

Результати

Результати дослідження активності NK-клітин напередодні РЙТ у хворих на ДРЩЗ без віддалених метастазів (група 1) і з віддаленими метастазами (група 2) молодого віку показали відсутність істотної різниці в осіб жіночої і чоловічої статі, хоча рівні активності NK-клітин у групі 2 значно нижчі (табл. 1).

У ранній термін після РЙТ активність NK-клітин у чоловіків групи 1 знижується на 20 % (p = 0,006), на той час як у жінок вона залишається без змін. У групі 2 активність NK-клітин у цей термін після РЙТ істотно (p < 0,001) знижується незалежно від статі. Ступінь зниження активності NК-клітин у чоловіків групи 2 більший (на 27 %), ніж у чоловіків групи 1 (на 20 %).

Результати дослідження активності NК-клітин у хворих на ДРЩЗ із наявністю легеневих метастазів, які лікувались радіойодом, залежно від віку і статі подані в табл. 2. Як видно з даних табл. 2, активність NK-клітин у групі 3 старшого віку і напередодні РЙТ, і після РЙТ значно нижча в осіб чоловічої статі, ніж жіночої.

Порівняльний аналіз одержаних результатів залежно від віку встановив, що активність NК-клітин напередодні РЙТ у чоловіків і жінок, хворих на ДРЩЗ, групи 3 значно (p < 0,01) нижча, ніж у групі 2. У ранній термін після РЙТ активність NК-клітин у групі 3 додатково знижується: у чоловіків — істотніше, ніж у жінок (на 24 і 16 % відповідно). Активність NК-клітин після РЙТ у чоловіків групи 3 на 18 % нижча (p < 0,01), ніж у групі 2, а в жінок групи 3 вона майже не відрізняється. Натомість активність NК-клітин після РЙТ у чоловіків і жінок групи 2 знижується майже однаково (27 і 30 % відповідно).

Результати дослідження метаболічної активності НФ напередодні РЙТ у хворих на ДРЩЗ групи 1 і групи 2 молодого віку показали нижчий показник НФ в осіб чоловічої статі у групі 1 (на 19 %) і у групі 2 (на 32 %), ніж у осіб жіночої статі, а також значно (p < 0,001) меншу активність НФ у чоловіків і жінок групи 2 порівняно з групою 1 (табл. 3).

Після РЙТ метаболічна активність НФ у хворих на ДРЩЗ чоловіків і жінок значно збільшується в групі 1 і в чоловіків групи 2. У жінок групи 1 цей показник збільшується значніше, ніж у чоловіків (на 41 та 31 % відповідно). Після РЙТ метаболічна активність НФ у чоловіків групи 2 збільшується на 32 % (p < 0,001), на той час як у жінок вона не зазнає істотних змін. Метаболічна активність НФ після РЙТ у хворих на ДРЩЗ чоловіків і жінок у групі 2 істотно менша, ніж у групі 1.

Дослідження активності NK-клітин напередодні РЙТ у хворих на ТЗ осіб чоловічої і жіночої статі виявило, що активність NK-клітин у чоловіків на 19 % нижча (p < 0,001), ніж у жінок (табл. 4).

Результати дослідження активності NК-клітин після РЙТ у хворих на ТЗ чоловіків і жінок виявили значне зростання показника. Підвищення активності NК-клітин у хворих на ТЗ після РЙТ більшою мірою відбувається за рахунок осіб жіночої статі (на 44 % — у жінок, на 32 % — у чоловіків).

Дослідження метаболічної активності НФ напередодні РЙТ у хворих на ТЗ обох статей показало, що в чоловіків показник активності НФ вищий (p = 0,006), ніж у жінок (табл. 5).

У ранній термін після РЙТ метаболічна активність НФ периферичної крові у хворих на ТЗ підвищується в чоловіків і залишається високою в жінок. Показник активності НФ після РЙТ у чоловіків істотно (p = 0,003) вищий, ніж у жінок.

Обговорення

Основною функцією NK-клітин і НФ як елементів вродженого імунітету є здійснення імунологічного нагляду, раннє знищення інфікованих і пухлинних клітин в організмі тощо. У хворих на ДРЩЗ зазнає змін здебільшого імунна система, що характеризується недостатністю протипухлинного імунітету, активізацією запального процесу [12, 13].

Звертаючись до джерел літератури, можна відзначити наявність окремих суперечливих публікацій стосовно впливу РЙТ на кількісні показники NК-клітин у хворих на ДРЩЗ і відсутність таких стосовно активності NК-клітин, зокрема, у хворих різної статі [14]. У дослідженнях, проведених нами раніше, було показано, що у хворих старшого віку з віддаленими метастазами ДРЩЗ або без них до і після РЙТ в умовах відміни L-тироксину активність NK-клітин нижча, ніж у хворих молодого віку. Тільки у хворих старшого віку відбувалось додаткове зниження активності NК-клітин після РЙТ незалежно від наявності віддалених метастазів ДРЩЗ. У хворих молодого віку без віддалених метастазів ДРЩЗ не показано значної зміни NК-клітин відносно вихідного значення [12].

Результати дослідження виявили майже однаковий показник активності NK-клітин у чоловіків і жінок напередодні РЙТ, що може зумовлюватись збільшенням рівня естрадіолу (Е₂)_, зниженням концентрації загального й вільного тестостерону в чоловіків, а в жінок — зниженням рівня зв’язаного естрадіолу й тестостерону і збільшенням рівня вільних фракцій цих гормонів в умовах гіпотиреозу [8, 15].

У ранній термін після РЙТ активність NK-клітин у чоловіків молодого віку без віддалених метастазів ДРЩЗ знижується, на той час як у жінок вона залишається без змін. Відмінність цього показника в осіб різної статі, можливо, пояснюється дещо більшою середньою кількістю курсів РЙТ, отриманих особами чоловічої статі (1,50 ± 0,24 курсу — чоловіки, 1,10 ± 0,04 курсу — жінки). У хворих із легеневими метастазами активність NK-клітин після РЙТ істотно знижується незалежно від статі. Хоча середня кількість курсів РЙТ у чоловіків більша (6,3 ± 0,8 курсу в чоловіків, 5,4 ± 0,7 курсу в жінок). Ступінь зниження активності NК-клітин у чоловіків із легеневими метастазами більший (на 27 %), ніж у чоловіків без наявності таких (на 20 %). У хворих із легеневими метастазами старшого віку активність NК-клітин після РЙТ додатково знижується: у чоловіків — істотніше, ніж у жінок. При цьому середня кількість курсів РЙТ у чоловіків і жінок практично однакова (5,5 ± 0,7 і 5,4 ± 0,3 курсу відповідно). Очевидно, в даному випадку має значення гормональний стан організму.

Результати дослідження не суперечать літературним даним, які засвідчили, що в чоловіків, хворих на ДРЩЗ, у віддаленому періоді після РЙТ виявлено нижчі рівні показників клітинного й гуморального імунітету (CD3⁺-лімфоцити, IgA, IgM, IL-6, циркулюючі імунні комплекси) і вищі рівні CD71⁺ клітин і IL-1, ніж у жінок [6].

У фізіології тиреоцитів ферменти NADPH-оксидази продукують велику кількість активних форм кисню, що необхідні для біосинтезу гормонів і можуть сприяти високій швидкості спонтанної мутації, виявленої в цій тканині. Естрогени регулюють різні механізми генерації активних форм оксигену (АФО), які впливають на синтез гормонів ЩЗ. Так, наприклад, ЩЗ дорослих самиць щурів виробляла більше перекису водню (Н₂O₂) і мала менше ферментного антиоксидантного захисту порівняно із залозами самців. Однак гіперпродукція АФО може пошкоджувати клітинні компоненти, особливо ДНК, і таким чином сприяти злоякісній трансформації тиреоїдних клітин [16].

У літературі відсутні відомості щодо впливу статевих гормонів на показники метаболічної активності НФ у хворих на ДРЩЗ. Існують дані, що фізіологічні дози естрадіолу й прогестерону в жінок збільшують вироблення реакційно-здатних кисневих інтермедіатів (ROI) нейтрофілами [17]. У дослідженні in vitro додавання естрадіолу й тестостерону негативно корелювало з базальною продукцією АФО нейтрофілами здорових чоловіків. При цьому внесення тестостерону позитивно асоціювалося зі стимульованою продукцією АФО [18].

Дослідження, проведені нами раніше, показали, що у хворих на ДРЩЗ молодого віку і вихідні показники функції НФ, і показники після РЙТ залежать від наявності легеневих метастазів. У хворих без віддалених метастазів вихідний показник не відрізняється від показника норми, а у хворих з їх наявністю він значно знижений. У хворих із віддаленими метастазами ДРЩЗ вихідне значення функції НФ майже на 30 % нижче від показника у хворих без них. Після курсу РЙТ метаболічна активність НФ зростає більшою мірою в групі без віддалених метастазів ДРЩЗ [12].

В осіб молодого віку чоловічої статі напередодні РЙТ виявлено нижчу метаболічну активність НФ, ніж у жіночої, незалежно від наявності легеневих метастазів ДРЩЗ. Відмінність показника активності НФ у чоловіків і жінок, можливо, зумовлена різним гормональним та імунологічним станом пацієнтів.

У ранній термін після РЙТ метаболічна активність НФ у хворих на ДРЩЗ чоловіків і жінок збільшується в групі без віддалених метастазів і в чоловіків із віддаленими метастазами. У жінок без віддалених метастазів цей показник значно більший, ніж у чоловіків. Виявлення активації НФ після РЙТ у хворих на ДРЩЗ узгоджується з результатами дослідження інших авторів щодо збільшення продукції АФО й зниження рівня антиоксидантів [19]. Можна зробити припущення, що значна активація НФ після РЙТ у хворих без віддалених метастазів ДРЩЗ більшою мірою відбувається за рахунок жіночої статі. Зростання оксигенозалежної активності НФ після РЙТ, можливо, пов’язане з реакцією на опромінення в цих хворих.

Після РЙТ активність НФ у чоловіків молодого віку нижча, ніж у жінок, незалежно від наявності віддалених метастазів ДРЩЗ. У чоловіків і жінок із віддаленими метастазами ДРЩЗ цей показник після РЙТ істотно менший, ніж у хворих без віддалених метастазів ДРЩЗ, що пов’язано, очевидно, з більшою виснаженістю функції НФ, адже кількість отриманих курсів РЙТ у перших більша.

В основі розуміння гендерних відмінностей як непластичних, так і автоімунних тиреоїдних розладів лежить модуляція гормонами репродуктивної системи функції імунних клітин через експресію на них специфічних рецепторів до естрогенів (ERα і ERβ), андрогенів і прогестерону.

Автоімунні захворювання ЩЗ (тиреоїдит Хашимото, хвороба Грейвса), які частіше вражають осіб жіночої статі, пов’язують з дією естрогенів і наявністю в жінок значної кількості автоагресивних клонів Т-лімфоцитів. У чоловіків же під час внутрішньо–утробного розвитку імуносупресивна дія тесто–стерону сприяє негативній імунологічній селекції клонів, здатних реагувати з антигенами власного організму. У здорових жінок порівняно з чоловіками виявлено нижчий рівень клітин із супресорною властивістю, що може бути однією з причин більшої схильності жінок до автоімунних захворювань [20].

При автоімунному тиреоїдиті Хашимото й хворобі Грейвса NK-клітини, нейтрофіли, Т-регуляторні лімфоцити (Treg) та інші входять до складу клітинних інфільтратів ЩЗ. Субпопуляції активованих NK-клітин (CD3^–CD16⁺CD56⁺) і NKТ-клітин (CD3⁺CD16⁺CD56⁺) можуть бути учасниками автоімунної відповіді, у тому числі в ЩЗ, і проявляти деструктивну дію [21]. NK- і NKТ-клітини, Treg-лімфоцити належать до імунорегуляторних субпопуляцій. Продукуючи цитокіни, ці клітини реципрокно впливають одні на одних, що дає змогу опосередковано оцінити їхній стан. Зменшення супресорної функції Treg-лімфоцитів може призвести до активації NK-клітин, і навпаки. Однак активність NK-клітин у хворих на ТЗ, зокрема у представників різної статі, не з’ясовано.

Дослідження, проведені нами раніше, показали, що у хворих на ТЗ активність NK-клітин напередо–дні РЙТ знижена на 25 % порівняно з групою донорів. У ранній термін після РЙТ активність NK-клітин підвищується на 41 % відносно вихідного значення й перевищує показник у донорів [22].

У хворих на ТЗ осіб чоловічої статі активність NK-клітин напередодні РЙТ значно нижча, ніж у жінок, що може бути пов’язано з різним рівнем статевих гормонів в умовах гіпертиреозу (відміна антитиреоїдних препаратів перед РЙТ) і впливом їх на клітини імунної системи.

Як свідчать дані літератури, у чоловіків із ТЗ у плазмі крові збільшується концентрація і чоловічих, і жіночих гормонів, а в жінок — жіночих гормонів у результаті збільшення естрогенів і конверсії андро–стендіону в естрон і тестостерону в естрадіол [8].

Вплив статевих гормонів на клітини імунної системи залежить від їх концентрації, але питання остаточно не з’ясовано. У здорових чоловіків кількість Treg-лімфоцитів вища, ніж у жінок [20]. Фізіологічні дози естрадіолу, прогестерону пригнічують функцію Т-супресорів, а тестостерону — індукують їх у культурі лімфоцитів периферичної крові [23]. Введення естрогену (17-бета-естрадіол) мишам збільшує кількість CD4⁺CD25⁺ регуляторних Т-клітин і рівень експресії на них FoxP3 протеїну [24]. Високі дози 17-бета-естрадіолу викликають значне зниження активності NK-клітин у мишей, опосередковане ER-бета-рецептором [25]. 

Підвищення активності NК-клітин у хворих на ТЗ після РЙТ відбувається більшою мірою за рахунок осіб жіночої статі. Одним з пояснень цієї відмінності може бути вплив радіойоду на рівень Treg-клітин, який, очевидно, є нижчим у жінок. А зниження рівня Treg-клітин може призвести до активації NK-клітин. За даними літератури, у пацієнтів з автоімунними захворюваннями ЩЗ знижується кількість і активність супресорних Treg-лімфоцитів [26]. У пацієнтів з хворобою Грейвса незабаром після РЙТ виявлено зміни кількості Treg- і NKT-лімфоцитів, зниження супресорної функції Treg-лімфоцитів [27]. Результати дослідження активності NK-клітин у хворих на ТЗ під впливом РЙТ збігаються з даними літератури, що засвідчили підвищення цього показника після проведення РЙТ у пацієнтів із хворобою Грейвса [28].

Важливим чинником патогенезу автоімунних захворювань ЩЗ є оксидативний стрес, опосередкований АФО. Гіперактивовані НФ через секрецію в позаклітинний простір токсичних продуктів — активних форм оксигену здатні викликати інтратиреоїдне запалення й включити програму апоптозу тироцитів і клітин інфільтрату ЩЗ. У пацієнтів, які страждають від хвороби Грейвса, виникає оксидативний стрес, що може збільшити в них клінічні прояви тиреоїдасоційованої автоімунної офтальмопатії [29, 30]. Однак роль НФ в імунопатогенезі автоімунних захворювань ЩЗ, зокрема ДТЗ, і участь цих клітин в оксидативному стресі всього організму залишається нез’ясованою.

Дослідженням, проведеним нами раніше, було показано, що у хворих на ТЗ метаболічна активність НФ периферичної крові напередодні РЙТ збільшена на 20 % порівняно з нормою. У ранній термін після РЙТ активність НФ у хворих на ТЗ вірогідно не змінюється порівняно з вихідним значенням (напередодні РЙТ) і залишається збільшеною [22].

У чоловіків із ТЗ метаболічна активність НФ напередодні РЙТ вища, ніж у жінок, хоча особи обох статей могли перебувати в стані гіпертиреозу, що впливав на активність НФ, оскільки перед РЙТ хворим на ТЗ тиреостатики відмінялися для кращого захоплення радіойоду. Виявлення більшої метаболічної активності НФ у чоловіків із ТЗ напередо–дні РЙТ зумовлено можливим збільшенням у них в умовах гіпертиреозу рівня як тестостерону, так і естрадіолу. З іншого боку, тиреоїдні гормони стимулюють активність НФ [29, 30].

Результати дослідження впливу РЙТ на метаболічну активність НФ у хворих із ТЗ виявили збільшення цього показника здебільшого за рахунок осіб чоловічої статі. Одержані результати узгоджуються з літературними даними, які стверджують, що після введення ¹³¹І у пацієнтів з хворобою Грейвса порушується окисно-відновний баланс [30]. Разом з тим існує думка, що інтенсивність оксидативного стресу у хворих із гіпертиреозом залежить не стільки від впливу радіойоду, скільки від стану обміну речовин і щитоподібної залози [31].

Висновки

1. Порівняльний аналіз результатів дослідження раннього ефекту ¹³¹І на цитотоксичну активність NK-клітин і метаболічну активність НФ у хворих на ДРЩЗ виявив особливості змін цих показників залежно від віку, статі, наявності віддалених метастазів.

2. У ранній термін після РЙТ активність NK-клітин у чоловіків молодого віку без віддалених метастазів ДРЩЗ знижується, на той час як у жінок вона залишається без змін. У чоловіків молодого віку з наявністю легеневих метастазів активність NК-клітин після РЙТ знижується більше, ніж за їх відсутності. Активність NК-клітин у чоловіків старшого віку з наявністю легеневих метастазів і до, і після РЙТ істотно нижча, ніж у жінок, і значно нижча, ніж у чоловіків молодого віку.

3. Після РЙТ метаболічна активність НФ у хворих на ДРЩЗ чоловіків і жінок збільшується у групі без віддалених метастазів і в чоловіків із віддаленими метастазами. У жінок без віддалених метастазів цей показник значно більший, ніж у чоловіків. Після РЙТ метаболічна активність НФ у чоловіків із віддаленими метастазами збільшується на 32 %, на той час як у жінок вона не зазнає істотних змін. У чоловіків і жінок із віддаленими метастазами ДРЩЗ метаболічна активність НФ після РЙТ істотно менша, ніж у хворих без віддалених метастазів ДРЩЗ.

4. Порівняльний аналіз результатів дослідження раннього ефекту ¹³¹І на цитотоксичну активність NK-клітин і метаболічну активність НФ у хворих на ТЗ виявив особливості змін цих показників залежно від статі.

5. Активність NK-клітин напередодні і після РЙТ у хворих на ТЗ у осіб чоловічої статі нижча, ніж у жінок. Після РЙТ збільшення активності NК-клітин у хворих на ТЗ більшою мірою відбувається у осіб жіночої статі.

6. Метаболічна активність НФ напередодні РЙТ у хворих чоловіків із ТЗ значно вища, ніж у жінок. Після РЙТ збільшення метаболічної активності НФ у хворих на ТЗ здебільшого відбувається за рахунок осіб чоловічої статі.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.