Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 15, №8, 2019

Вернуться к номеру

Особливості діагностики та лікування вторинного гіпотиреозу

Особливості діагностики та лікування вторинного гіпотиреозу

Авторы: Маслянко В.А.
ВДНЗУ «Буковинський державний медичний університет», м. Чернівці, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Огляд літератури присвячений вторинному гіпотиреозу — рідкісній патології, при діагностиці та лікуванні якої виникає низка питань і труднощів. Основними причинами вторинного гіпотиреозу у дорослих є пухлини гіпоталамо-гіпофізарної ділянки, а також стан після оперативного і променевого впливу на цю ділянку. Гормонально активні та неактивні макроаденоми гіпофіза є причиною розвитку набутого вторинного гіпотиреозу в більше ніж 50 % випадків. При променевій терапії пухлин головного мозку розвиток вторинного гіпотиреозу можливий через декілька років після проведеного лікування. Як і при первинному гіпотиреозі, клінічні прояви вторинного гіпотиреозу неспецифічні. Діагностика та лікування цього захворювання найчастіше ускладнюються його поєднанням з недостатністю інших тропних гормонів. Основу діагностики вторинного гіпотиреозу становлять анамнестичні дані і лабораторні показники — одночасне визначення концентрації тиреотропного гормона і вільного тироксину. Вміст вільного тироксину також використовують як основний маркер адекватності дози левотироксину при лікуванні вторинного гіпотиреозу. Результати нещодавно опублікованих праць дозволяють оптимізувати замісну терапію при вторинному гіпотиреозі, однак дотепер залишається невивченим питання використання додаткових біохімічних маркерів для оцінки адекватності замісної терапії.

Обзор литературы посвящен вторичному гипотиреозу — редкой патологии, при диагностике и лечении которой возникает ряд вопросов и трудностей. Основными причинами вторичного гипотиреоза у взрослых являются опухоли гипоталамо-гипофизарной области, а также состояние после оперативного и лучевого воздействия на эту область. Гормонально активные и неактивные макроаденомы гипофиза служат причиной развития приобретенного вторичного гипотиреоза в более чем 50 % случаев. При лучевой терапии опухолей головного мозга развитие вторичного гипотиреоза возможно спустя годы после проведенного лечения. Как и при первичном гипотиреозе, клинические проявления вторичного гипотиреоза неспецифичны. Диагностика и лечение данного заболевания зачастую осложняются его сочетанием с недостаточностью других тропных гормонов. Основу диагностики вторичного гипотиреоза составляют анамнестические данные и лабораторные показатели — одновременное определение концентрации тиреотропного гормона и свободного тироксина. Содержание свободного тироксина также используют как основной маркер адекватности дозы левотироксина при лечении вторичного гипотиреоза. Результаты недавно опубликованных работ позволяют оптимизировать заместительную терапию при вторичном гипотиреозе, однако до настоящего времени остается неизученным вопрос использования дополнительных биохимических маркеров для оценки адекватности заместительной терапии.

Review of literature is devoted to central (se­condary) hypothyroidism, a rare disease. There is a number of questions and difficulties in diagnosis and management of this condition. The main causes of central hypothyroidism in adults are tumors of the hypothalamic-pituitary region and the state after surgical and radiation effects on this area. Hormonally active and inactive pituitary macroadenomas cause acquired central hypothyroidism in more than 50 % of cases. The development of secondary hypothyroidism is possible years after the radiotherapy for brain tumors. As with primary hypothyroidism, the clinical manifestations of secondary hypothyroidism are non-specific. Diagnosis and management of this pathology is often complicated by its combination with the deficiency of other tropic hormones. The diagnosis of secondary hypothyroidism is based on anamnestic data and laboratory tests — the simultaneous determination of the levels of free thyroxine and thyroid-stimulating hormone. The level of free thyroxine is also used as the main marker for the adequacy of levothyroxine dose in the treatment of central hypothyroidism. The results of recent studies help us to optimize replacement therapy in secondary hypothyroidism. However, the use of additional biochemical markers to assess the adequacy of replacement therapy remains unexplored.


Ключевые слова

вторинний гіпотиреоз; діагностика; левотироксин; замісна терапія; огляд

вторичный гипотиреоз; диагностика; левотироксин; заместительная терапия; обзор

central hypothyroidism; diagnosis; levothyroxine; replacement therapy; review

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.15.8.2019.191690

Вторинний гіпотиреоз — клінічний синдром, який розвивається внаслідок недостатньої продукції тиреотропного гормона (ТТГ) за відсутності первинної патології самої щитоподібної залози (ЩЗ), що могла б призвести до зниження її функції. На відміну від первинного гіпотиреозу вторинний гіпотиреоз однаково часто діагностується як у чоловіків, так і в жінок; його поширеність у популяції, за різними даними, перебуває в межах від 1 : 16 000 до 1 : 100 000 населення залежно від віку та етіології [1, 2]. Виділяють вроджену і набуту форми вторинного гіпотиреозу.

Вроджений вторинний гіпотиреоз трапляється у виняткових випадках, його причиною, зазвичай, є генетичні порушення в таких генах, як TRHR, POU1F1, PROP1, HESX1, SOX3, LHX3, LHX4 і TSHB [3]. Поширеність цієї патології, за даними неонатального скринінгу, в Нідерландах становить 1 : 16 000, в Японії та Індіані (США) — 1 : 160 000 новонароджених [4–6]. Таку значну різницю можна пояснити тим, що в Японії і США програма скринінгу містить визначення концентрації ТТГ і тироксину (Т4), в той час як у Нідерландах інтерпретація співвідношення ТТГ/Т4 проводилася з урахуванням вмісту тироксин-зв’язуючого глобуліну (ТЗГ).

Набутий вторинний гіпотиреоз у дітей найчастіше розвивається при краніофарингіомі та внаслідок її хірургічного та променевого лікування [2]. За даними [7], вторинний гіпотиреоз відзначається у 75 % пацієнтів. При цьому дефіцит гормона росту спостерігається в 100 % випадків, а дефіцит гонадотропних гормонів — у 80 % випадків.

У дорослих за вкрай рідкісними винятками трапляється набутий вторинний гіпотиреоз, основними причинами якого є пухлини гіпоталамо-гіпофізарної ділянки, а також стан після оперативного і променевого впливу на гіпоталамо-гіпофізарну ділянку [8]. Так, у більше ніж половині випадків причиною набутого вторинного гіпотиреозу є гормонально активні та неактивні макроаденоми гіпофіза [11]. Після променевої терапії пухлин головного мозку вторинний гіпотиреоз розвивається в 65 % випадків, причому процес іноді діагностується через значний проміжок часу після проведеного лікування [9, 10]. Такий відтермінований розвиток недостатності ТТГ є однією з причин недооцінки поширеності цієї патології.

Не менше значення має відсутність чітких і загальноприйнятих діагностичних критеріїв вторинного гіпотиреозу. Недостатність тропних гормонів, зазвичай, розвивається після променевого впливу на аденогіпофіз у сумарній дозі 20 Гр і більше. При цьому ураження тиреотрофів має дозозалежний характер. Так, упродовж п’яти років вторинний гіпотиреоз розвинувся у 9 % пацієнтів, які отримували променеву терапію в сумарній дозі 20 Гр, і у 52 % пацієнтів, які отримували променеву терапію в дозі понад 40 Гр [12].

При краніоспінальному опроміненні можливий розвиток так званого змішаного гіпотиреозу. Цей термін передбачає поєднане радіаційне ураження як гіпоталамуса, так і ЩЗ. Іншою причиною розвитку вторинного гіпотиреозу у дорослих може бути тяжка травма головного мозку. Поширеність гіпотиреозу у таких пацієнтів становить, за даними різних авторів, від 5 до 29 %, що визначається тяжкістю травми, а також часом від її моменту [13–15]. Причиною розвитку вторинного гіпотиреозу у дорослих може бути краніофарингіома: поширеність гіпотиреозу у таких пацієнтів становить близько 40 %, дефіцит гормона росту — 80–90 %, дефіцит гонадотропних гормонів — 70 % і адренокортикотропного гормона — 40 %. Оперативне лікування цих пацієнтів призводить в більшості випадків до розвитку гіпопітуїтаризму, при цьому вторинний гіпотиреоз розвивається у 78–95 % пацієнтів [8].

Нещодавно в літературі повідомлено про розвиток недостатності аденогіпофіза на тлі терапії протипухлинними препаратами з групи інгібіторів цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого антигена-4 (CTLA-4). У пацієнтів, які отримували терапію цими моноклональними антитілами, частота розвитку гіпофізиту сягає 10 % [8]. Так, гіпофізит, який розвинувся на тлі терапії іпілімумабом, характеризується множинною недостатністю тропних гормонів. У цих пацієнтів найчастіше розвивається вторинний гіпотиреоз (до 90 % випадків), рідше — вторинна недостатність надниркових залоз і вторинний гіпогонадизм [16].

Як і при первинному гіпотиреозі, клінічні прояви вторинного гіпотиреозу неспецифічні. Їх вираженість і характер залежать від етіології, тяжкості ураження гіпоталамо-гіпофізарної ділянки, наявності дефіциту інших тропних гормонів, а також віку пацієнта в дебюті захворювання. Найчастіше пацієнти скаржаться на загальну слабкість, біль голови, пригнічений настрій, непереносимість холоду, сухість шкіри, репродуктивні або сексуальні розлади. Вираженість симптомів при вторинному гіпотиреозі зазвичай менша, ніж при первинному [8, 17].

На думку багатьох авторів, менш виражені клінічні прояви при вторинному гіпотиреозі обумовлені наявною залишковою секрецією ТТГ, незміненою ЩЗ, а також базальною фізіологічною активністю рецептора до ТТГ [18, 19].

Ізольований вторинний гіпотиреоз трапляється вкрай рідко. В більшості випадків він супроводжується недостатністю інших тропних гормонів, що найчастіше і визначає клінічну картину [20, 21]. Послідовність розвитку дефіциту аденогіпофізарних функцій описана ще в другій половині ХХ століття і відображала відповідний на той час рівень лабораторної діагностики. Насправді ця послідовність може бути абсолютно будь-якою і залежить від використаних критеріїв у стимуляційних тестах.

Діагностика вторинного гіпотиреозу на підставі клінічної картини становить значні труднощі. Тому основну роль відіграють лабораторні методи. Зазвичай початковою точкою для обстеження пацієнта на предмет вторинного гіпотиреозу є анамнез хірургічного втручання на гіпоталамо-гіпофізарній ділянці або виявлення великої аденоми чи краніофарингіоми, які потенційно можуть призводити до гіпопітуїтаризму.

Класичним лабораторним критерієм діагностики вторинного гіпотиреозу є поєднання низької концентрації ТТГ і низького вмісту Т4 в сироватці крові. Однак зазначена ситуація, як з’ясувалося наприкінці минулого століття, далеко не єдиний можливий варіант. Концентрація ТТГ при вторинному гіпотиреозі може бути як низькою, так і нормальною і навіть дещо підвищеною. В останньому випадку визначений імунометричним методом ТТГ не має біологічної активності, оскільки перебуває в глікозильованому стані [17, 22]. До складу ТТГ входять три N-кінцеві ланцюги (2 — на α-субодиниці та 1 — на β-субодиниці), які в процесі трансляції глікозилюються за допомогою спеціальних трансфераз. Отримано дані про те, що механізм негативного зворотного зв’язку в системі «гіпофіз — ЩЗ» реалізується, зокрема, шляхом зміни активності цих трансфераз. Тобто тиреоліберин (тиреотропін-рилізинг-гормон — ТРГ), регулюючи біосинтез ТТГ, впливає на вивільнення ТТГ і посттрансляційний процесинг його олігосахаридних ланцюгів. Таким чином знижується як кількість синтезованого ТТГ, так і його біоактивність.

При вторинному гіпотиреозі за умов зниженої біологічної активності ТТГ (низьконормальна або низька концентрація вільного Т4 при нормальному або високому вмісті ТТГ) тривале призначення ТРГ може призводити до відновлення біологічної активності ТТГ. Присутність ТРГ необхідна для біосинтезу ТТГ, комплементарного рецептора на тиреоциті [23, 24]. Отже, високонормальний ТТГ або навіть високий вміст ТТГ при низькій концентрації вільного Т4 притаманні для ураження на рівні гіпоталамуса [22, 25].

Основним критерієм діагностики вторинного гіпотиреозу є вміст вільного Т4. Дослідження концентрації в крові загального Т4 недоцільне, оскільки вона залежить від умісту ТЗГ, який, в свою чергу, доволі мінливий. Так, концентрація ТЗГ знижується з віком, при призначенні андрогенів чи естрогенів, збільшується під час вагітності, при прийомі оральних контрацептивів і тамоксифену. Крім того, зміна концентрації ТЗГ спостерігається при порушенні функції печінки, недостатньому харчуванні й інших захворюваннях [26].

З появою синтетичного тиреоліберину (1969) в діагностиці вторинного гіпотиреозу використовується стимуляційний тест із ТРГ. Попри існування різних препаратів ТРГ (підшкірних, внутрішньом’язових, ректальних, для прийому всередину), при проведенні стимуляційного тесту застосовується розчин для внутрішньовенного введення, оскільки в цьому разі може бути отримана найшвидша відповідь на стимуляцію. У сучасній версії тесту концентрацію ТТГ визначають через 20–30 і 60 хв після введення 200–500 мг ТРГ. Вважають, що концентрація ТТГ близько 10 мкОД/мл на 20–30-й хвилині тесту та її поступове зниження приблизно на 8 мкОД/мл протягом подальших 30 хв може розцінюватися як адекватна реакція. При цьому підвищення концентрації ТТГ понад 5,5 мкОД/мл також рекомендується трактувати як адекватну відповідь. У разі гіпофізарної недостатності підвищення концентрації ТТГ не відбувається або воно незначне і згладжене. При гіпоталамічній недостатності пік концентрації ТТГ відтермінований і припадає на 60-ту хвилину [27–29].

Дослідники використовують стимуляційний тест із тиреоліберином для диференційної діагностики первинного і вторинного гіпотиреозу при обстеженні пацієнтів, які отримали краніоспінальне опромінення. При цьому добовий ритм секреції ТТГ є більш значущим при діагностиці вторинного гіпотиреозу, ніж тест із тиреоліберином. Це пов’язано з тим, що навіть адекватне підвищення концентрації ТТГ на тлі тесту з тиреоліберином не дозволяє виключити наявність прихованого вторинного гіпотиреозу, пов’язаного з порушенням добового ритму ТРГ і ТТГ і відсутністю нічних піків секреції ТТГ. Автори пропонують такі критерії діагностики вторинного гіпотиреозу: порушення добового ритму секреції ТТГ; недостатній або відтермінований пік секреції ТТГ після введення ТРГ; відтерміноване зниження концентрації ТТГ після введення ТРГ. Присутність принаймні однієї з вищевказаних ознак розцінюється як критерій наявності вторинного гіпотиреозу [13]. Оскільки використовувані в рутинній практиці лабораторні методи дозволяють досить точно визначити концентрацію ТТГ і вільного Т4, то необхідність проведення стимуляційного тесту з ТРГ істотно знизилася — по суті, він є додатковим кроком у підтвердженні діагнозу вторинного гіпотиреозу.

Крім того, введення ТРГ, особливо у дітей, пов’язане з ризиком виникнення низки небажаних явищ (нудоти, гіперемії та ін.) [30]. Також слід зважати на між- і внутрішньоіндивідуальні відмінності відповіді ТТГ на введення ТРГ, відповідь також може залежати від статі, віку, адекватності синтезу інших гормонів гіпофіза, що ще більше ускладнює інтерпретацію тесту з ТРГ [31]. Отже, в основі діагностики вторинного гіпотиреозу лежить одночасне визначення концентрації вільного Т4 і ТТГ.

Як і при первинному гіпотиреозі, для лікування вторинного гіпотиреозу використовується монотерапія левотироксином, корекція дози якого традиційно здійснюється під контролем умісту вільного Т4 в сироватці крові. Визначення концентрації загального Т4 для оцінки адекватності замісної терапії в більшості рекомендацій вважається недоцільним, оскільки вміст загального Т4 більшою мірою, ніж вільного Т4, спотворюється додатковими чинниками. Відомо, що у пацієнтів із компенсованим (за вмістом ТТГ) первинним гіпотиреозом концентрація вільного Т4 вища, ніж у здорових людей [33].

Тому можна припустити, що для підтримання реального еутиреозу пацієнтам із вторинним гіпотиреозом також потрібне досягнення більш високого вмісту вільного Т4, ніж у референсному діапазоні. Згідно з рекомендаціями Американської тиреоїдної асоціації (АТА), метою замісної терапії при вторинному гіпотиреозі є підтримання концентрації вільного Т4 у верхній половині референсного діапазону. Гіпотетично цільовий показник концентрації вільного Т4 може бути нижчим для пацієнтів похилого віку і людей із тяжкими супутніми захворюваннями. Разом з тим ці рекомендації мають емпіричний характер і не підкріплюються будь-якими даними проспективних досліджень. Вони ґрунтуються на невеликих ретроспективних працях і одному нетривалому рандомізованому дослідженні, де було продемонстровано зниження маси тіла, індексу маси тіла (ІМТ), вмісту холестерину і креатинкінази, а також зменшення вираженості симптомів гіпотиреозу у пацієнтів, які отримували відносно великі дози левотироксину і мали вищу концентрацію вільного Т4 [32].

Рекомендації Європейської тиреоїдної асоціації (ЄТА), що вийшли в 2018 році, загалом спів–звучні з рекомендаціями АТА. Згідно з рекомендаціями ЄТА, при замісній терапії вторинного гіпотиреозу доза левотироксину становить близько 1,21–1,6 мкг/кг/добу для пацієнтів молодше 60 років і 1,0–1,2 мкг/кг/добу для осіб старше 60 років. При цьому як мета терапії пропонується підтримання концентрації вільного Т4 вище від медіани референсного діапазону.

Однак для осіб віком 75 років і старше як цільовий може розглядатися нижчий (низьконормальний) рівень вільного Т4 [34]. У реальній клінічній практиці високонормальна концентрація вільного Т4 досягається далеко не в усіх пацієнтів. За даними низки досліджень, у пацієнтів із вторинним гіпотиреозом, які отримують замісну терапію левотироксином, концентрація вільного Т4 виявилася нижче, ніж у пацієнтів із компенсованим первинним гіпотиреозом. Так, за даними [35], у пацієнтів із вторинним гіпотиреозом концентрація вільного Т4 на 2–3 пмоль/л нижча порівняно з аналогічною групою пацієнтів із компенсованим первинним гіпотиреозом. При цьому вміст вільного Т4 в групі пацієнтів із вторинним гіпотиреозом не завжди перебував у верхній половині референсного діапазону, а у 20 % пацієнтів концентрація вільного Т4 була нижче 10-го перцентиля. Відповідно постає питання про можливу надмірність дози левотироксину у пацієнтів із вторинним гіпотиреозом при підтриманні вільного Т4 у верхній третині референсного діапазону, адже вміст вільного Т4 понад 15–16 пмоль/л перевищує аналогічний показник у 30–50 % пацієнтів із первинним гіпотиреозом, компенсованим за даними ТТГ [35].

Така невизначеність закономірно призводить до питання і про вміст вільного трийодтироніну (Т3), загального Т4 та загального Т3 на тлі замісної терапії левотироксином при вторинному гіпотиреозі. Цікаві дані були отримані в невеликому проспективному дослідженні [22]. У нього були включені 37 пацієнтів із підтвердженим вторинним гіпотиреозом, які отримували замісну терапію левотироксином. Усім пацієнтам препарати левотироксину були повністю відмінені з подальшим відновленням приймання через 2 місяці. Після відміни левотироксину концентрація вільного Т4 впала нижче референсного діапазону в усіх пацієнтів, водночас як концентрація вільного Т3, загального T4 і загального T3 виявилася низькою лише в 73, 57 і 19 % випадків відповідно. Концентрація ТТГ була нижче 0,2 мкОД/мл у 19 % пацієнтів, у межах референсного діапазону — у 70 % і дещо підвищена — в 11 % пацієнтів. Як зазначалося, при вторинному гіпотиреозі вміст ТТГ початково може бути зниженим, дещо підвищеним або перебувати в межах референсного діапазону. Якщо на момент діагностики вторинного гіпотиреозу концентрація ТТГ перебуває в межах референсного діапазону або підвищена, то призначення навіть малих доз левотироксину може призвести до його повної супресії [22].

Імовірно, це пов’язано з тим, що утворені при вторинному гіпотиреозі біологічно неактивні форми ТТГ пригнічуються набагато швидше, ніж нативний ТТГ [25]. У зв’язку з цим автори роблять висновки про те, що на тлі адекватної замісної терапії вторинного гіпотиреозу вміст ТТГ повинен бути знижений у більшості пацієнтів. Повертаючись до попереднього дослідження, при поновленні в ньому прийому левотироксину в дозі 50 мкг/добу закономірно відзначалося підвищення концентрації тиреоїдних гормонів, при цьому концентрація вільного T4 залишалася нижчою від референсного діапазону у 73 % пацієнтів, а концентрація загального Т4, загального Т3 та вільного Т3 нормалізувалася в 75 % випадків. При призначенні повної розрахункової замісної дози левотироксину відзначалася нормалізація як загальних, так і вільних форм тиреоїдних гормонів, але у значної частини пацієнтів (8 із 37) концентрація загального Т4 перевищувала референс при нормальних значеннях вільного Т4, вільного Т3 і загального Т3. Отримані в цьому дослідженні дані, ймовірно, підтверджують той факт, що концентрація вільного Т4 є найчутливішим показником для оцінки адекватності замісної терапії при вторинному гіпотиреозі [36].

Неоднозначним залишається питання про розрахункову дозу левотироксину пацієнтам із вторинним гіпотиреозом. На думку деяких авторів, однак без експериментальних підтверджень, для пацієнтів молодого віку розрахункова доза левотироксину становить близько 1,3–1,6 мкг/кг маси тіла і приблизно 1,0 мкг/кг для пацієнтів старшої вікової групи [36, 37]. Оскільки ізольований вторинний гіпотиреоз у дорослих практично не спостерігається, цілком закономірно, що доза левотироксину буде залежати від наявності та ступеня недостатності інших тропних гормонів, а також проведеної замісної терапії. При призначенні замісної терапії естрогенами зазвичай слід збільшити дозу левотироксину, оскільки зростає вміст ТЗГ. Крім того, як відомо, при призначенні замісної терапії препаратами гормона росту може вперше проявитися вторинний гіпотиреоз або виникає потреба у збільшенні дози левотироксину [38]. Вважають, що гормон росту може пригнічувати периферичне перетворення T4 в T3, а також справляти інгібуючий вплив на вивільнення ТТГ.

У ретроспективному дослідженні оцінювали компенсацію вторинного гіпотиреозу і недостатність інших тропних гормонів, а також дозу левотироксину залежно від паралельно проведеної замісної терапії гіпогонадизму, гіпокортицизму і недостатності гормона росту. У дослідження було включено 108 дорослих пацієнтів, у 28 із них діагноз вторинного гіпотиреозу був встановлений у дитячому віці. В середньому доза левотироксину становила 1,6 мкг/кг на добу, не залежала від статі пацієнта, але перебувала в зворотній залежності від віку. Також було виявлено, що пацієнти з тривалим перебігом вторинного гіпотиреозу (з дитинства) потребували призначення більшої дози левотироксину порівняно з пацієнтами, в яких маніфестація хвороби відбулась в дорослому віці (1,98 ± 0,56 мкг/кг vs 1,48 ± 0,41 мкг/кг; р < 0,001). Пацієнти, які отримували замісну терапію з приводу множинної гіпофізарної недостатності, потребували призначення більшої дози левотироксину [17, 39].

Протягом останніх років були опубліковані роботи з вивчення доцільності призначення комбінованої терапії левотироксином і трийодтироніном пацієнтам із гіпотиреозом. Добре відомо, що Т4 — основний гормон, що продукується ЩЗ, і лише 10–15 мкг на добу синтезується Т3. Однак Т3 біологічно більш активний гормон, ніж Т4, і основним його джерелом є периферичне дейодування, здебільшого в печінці та нирках. Підґрунтям для проведення досліджень щодо застосування комбінованої терапії левотироксином і T3 була гіпотеза про недостатнє дейодування Т4 в Т3 на тлі монотерапії левотироксином і, як наслідок, можливі переваги комбінації порівняно з монотерапією левотироксином. У більшість подібних праць включали пацієнтів із первинним гіпотиреозом, проте в дослідження [37] були включені пацієнти із вториним гіпотиреозом. Загалом у дослідженні взяли участь 29 чоловік із гіпопітуїтаризмом, вік пацієнтів становив 52 ± 2 роки. Вони були розподілені на три групи: монотерапія левотироксином в дозі 1,0 мкг/кг маси тіла; 1,6 мкг/кг і комбінована терапія левотироксином і Т3. Автори оцінювали показники ліпідного спектра, ІМТ, швидкість колінного рефлексу, вираженість симптомів гіпотиреозу, когнітивні функції й якість життя. Кращі результати відзначалися в групі, яка отримувала монотерапію левотироксином в дозі 1,6 мкг/кг маси тіла. При цьому концентрація вільного Т4 перебувала в них у верхній третині референсного діапазону [37]. На сьогодні недостатньо даних, які б дозволили зробити однозначний висновок про віддалені наслідки застосування різних доз левотироксину [32].

Відомо, що моделлю замісної терапії є призначення левотироксину при первинному гіпотиреозі, оскільки, визначаючи концентрацію ТТГ як конт–рольний параметр, фактично оцінюємо реакцію клітин-мішеней на вміст циркулюючих тиреоїдних гормонів. Цілком закономірно постає питання про оцінку (навіть при первинному гіпотиреозі) реакції на вміст тиреоїдних гормонів (тобто адекватність замісної дози) й інших клітин або тканин (наприклад, головного мозку, м’язів, жирової тканини). Звідси виникла концепція так званих периферичних маркерів ефектів тиреоїдних гормонів, до яких були віднесені такі неспецифічні параметри, як ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ), глобулін, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), та інші.

При вторинному гіпотиреозі це питання набуває ще більшої актуальності, оскільки визначення концентрації ТТГ з метою оцінки адекватності терапії в цьому разі неможливе, а оцінка концентрації вільного Т4 на тлі терапії левотироксином фактично оцінює не реакцію на вміст тиреоїдних гормонів органів-мішеней, а фармакокінетику препарату левотироксину.

Тому при вторинному гіпотиреозі біохімічні (ліпідний спектр, ГЗСГ, маркери кісткового метаболізму, креатинкіназа) і клінічні параметри (симптоми гіпотиреозу, якість життя, маса тіла) можна потенційно розглядати як додаткові критерії щодо оцінки адекватності терапії левотироксином. Однак слід брати до уваги те, що на концентрацію більшості з них впливають не тільки тиреоїдні гормони, але і статеві гормони, гормон росту, кортизол, — тобто вони неспецифічні та складні для інтерпретації, особливо при проведенні комбінованої терапії пангіпопітуїтаризму. Ймовірно, за винятком холестерину, інші маркери швидше будуть корисні для виявлення передозування левотироксину, ніж для підтвердження недостатньої дози.

У роботі Е. Ferretti і співавт. [36] як периферичні маркери ефектів тиреоїдних гормонів використовували ліпідний профіль (загальний холестерин, ЛПНЩ, тригліцериди), активність креатинінкінази, АЛТ, АСТ, АПФ, термінальної телопептидази колагену 1-го типу, вміст феритину, ГЗСГ, остеокальцину, розчинного рецептора інтерлейкіну-2 (sIL-2R). У всіх пацієнтів визначали зазначені параметри на тлі замісної терапії левотироксином, після відміни препарату і відновлення його прийому. При дослідженні біохімічних показників зміни були відзначені у вмісті вільного холестерину, холестерину ЛПНЩ, активності креатинінкінази і АСТ — після припинення прийому левотироксину їх уміст і активність були вище від нормальних значень в 95, 89, 54 і 33 % випадків відповідно. При цьому збільшення активності креатинінкінази є найбільш значущим (р < 0,0001). Концентрації ГЗСГ і маркерів кісткового метаболізму значною мірою залежали від статі та наявності/відсутності гіпогонадизму. Відповідно до отриманих даних, ці показники можна розцінювати як маркери периферичних ефектів тиреоїдних гормонів лише у чоловіків без гіпогонадизму. Крім того, концентрація остеокальцину була значно нижчою у пацієнтів, які отримували замісну терапію гідрокортизоном (р < 0,05). При поновленні прийому левотироксину і подальшому збільшенні дози препарату значуща кореляція спостерігалася між умістом вільного Т3 і sIL-2R (р < 0,0001). Зважаючи на той факт, що вміст sIL-2R не залежить від наявності гіпогонадизму і прийому глюкокортикоїдів, автори стверджують, що він може розглядатися як маркер передозування левотироксину.

Серед додаткових інструментальних методів дослідження в літературі обговорюється можливість проведення ехокардіографії. J. Abucham і співавт. провели дослідження, метою якого було виявлення ехокардіографічних показників, які свідчать про компенсацію вторинного гіпотиреозу. У дослідження було включено 35 пацієнтів з гіпоталамо-гіпофізарними захворюваннями і 30 пацієнтів із первинним гіпотиреозом (маніфестним і субклінічним). До групи пацієнтів із гіпоталамо-гіпофізарними захворюваннями були включені хворі як зі зниженим, так і з нормальним умістом вільного Т4. Потім останні на підставі даних ехокардіографії були розподілені на пацієнтів у стані еутиреозу і пацієнтів із субклінічним гіпотиреозом. Ехокардіографічні ознаки гіпотиреозу (зниження систолічної і діастолічної функції лівого шлуночка, зменшення скоротливої активності міокарда) були виявлені у 9 з 10 пацієнтів із субклінічним гіпотиреозом і у 14 з 25 пацієнтів (56 %) із гіпоталамо-гіпофізарними захворюваннями і нормальною концентрацією вільного Т4. Далі всім пацієнтам з діагностованим гіпотиреозом (маніфестним і субклінічним) був призначений левотироксин. Після досягнення цільових показників (ТТГ у межах референсного діапазону при первинному гіпотиреозі, вільний Т4 у верхній половині референсного діапазону і нормальний вільний Т3 при вторинному гіпотиреозі) повторно проводилося ехокардіографічне дослідження. В результаті було виявлено значне поліпшення ехокардіографічних показників як у пацієнтів з первинним, так і з вторинним гіпотиреозом. Автори дійшли висновку, що ехокардіографія може використовуватися як додатковий метод конт–ролю вторинного гіпотиреозу у пацієнтів із гіпоталамо-гіпофізарними захворюваннями [40].

Отже, попри те, що за останні роки були опубліковані результати досліджень, присвячених вторинному гіпотиреозу, потрібне подальше вивчення аспектів його діагностики та лікування. Результати проведених робіт дозволяють оптимізувати замісну терапію при вторинному гіпотиреозі, однак залишається невивченим питання використання додаткових біохімічних маркерів для оцінки адекватності замісної терапії. Слід відзначити, що залишається актуальним виділення вторинного гіпотиреозу в окреме захворювання та обговорення його замісної терапії, але в реальній клінічній практиці це доволі складно, оскільки насправді перед нами майже завжди постають пацієнти з недостатністю відразу декількох аденогіпофізарних функцій. Це проявляється у взаємному впливі дефіциту тропних гормонів на показники лабораторної діагностики, а також різноспрямованому впливі на них замісної терапії відразу декількома гормональними препаратами. На сьогодні замісна терапія недостатності тропних гормонів проводиться майже винятково емпірично: призначають фіксовані дози статевих гормонів при вторинному гіпогонадизмі, емпіричну дозу гідрокортизону — при вторинному гіпокортицизмі та визначену фармакокінетично дозу левотироксину — при вторинному гіпотиреозі. Замісна терапія дефіциту гормона росту в дорослих у реальній клінічній практиці здійснюється нечасто, але як її відсутність, так і призначення може змінити лабораторні параметри, що використовуються одночасно як для діагностики, так і для лікування. Отже, в реальній клінічній практиці діагностика і лікування гіпопітуїтаризму, невід’ємною частиною якого є вторинний гіпотиреоз, становить багатовимірну модель з численним взаємним впливом її компонентів [39]. Нині проблема замісної терапії вторинного гіпотиреозу здебільшого все ще вирішується емпірично, і ми перебуваємо лише на початку шляху в своїх спробах її об’єктивізації.

Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Джерело фінансування. Пошуково-аналітична робота і підготовка цієї публікації здійснена на особисті кошти автора.


Список литературы

  1. Diaz A, Lipman Diaz EG. Pediatr Rev. 2014 Aug;35(8):336-47; quiz 348-9. doi: 10.1542/pir.35-8-336.
  2. Feldt-Rasmussen U, Klose M. Central hypothyroidism and its role for cardiovascular risk factors in hypopituitary patients. Endocrine. 2016 Oct;54(1):15-23. doi: 10.1007/s12020-016-1047-x.
  3. Yamada M, Mori M. Mechanisms related to the pathophysiology and management of central hypothyroidism. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008 Dec;4(12):683-94. doi: 10.1038/ncpendmet0995.
  4. Asakura Y, Tachibana K, Adachi M, Suwa S, Yamagami Y. Hypothalamo-pituitary hypothyroidism detected by neonatal screening for congenital hypothyroidism using measurement of thyroid-stimulating hormone and thyroxine. Acta Paediatr. 2002;91(2):172-7. doi: 10.1080/080352502317285171.
  5. Nebesio TD, McKenna MP, Nabhan ZM, Eugster EA. Newborn screening results in children with central hypothyroidism. J Pediatr. 2010 Jun;156(6):990-993. doi: 10.1016/j.jpeds.2009.12.011.
  6. Kempers MJ, Lanting CI, van Heijst AF, et al. Neonatal screening for congenital hypothyroidism based on thyroxine, thyrotropin, and thyroxine-binding globulin measurement: potentials and pitfalls. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Sep;91(9):3370-6. doi: 10.1210/jc.2006-0058.
  7. Gonc EN, Yordam N, Ozon A, Alikasifoglu A, Kandemir N. Endocrinological outcome of different treatment options in children with craniopharyngioma: a retrospective analysis of 66 cases. Pediatr Neurosurg. 2004 May-Jun;40(3):112-9. doi: 10.1159/000079852.
  8. Beck-Peccoz P, Rodari G, Giavoli C, Lania A. Central hypothyroidism – a neglected thyroid disorder. Nat Rev Endocrinol. 2017 Oct;13(10):588-598. doi: 10.1038/nrendo.2017.47.
  9. Constine LS, Woolf PD, Cann D, et al. Hypothalamic-pituitary dysfunction after radiation for brain tumors. N Engl J Med. 1993 Jan 14;328(2):87-94. doi: 10.1056/NEJM199301143280203.
  10. Snyder PJ, Fowble BF, Schatz NJ, Savino PJ, Gennarelli TA. Hypopituitarism following radiation therapy of pituitary adenomas. Am J Med. 1986 Sep;81(3):457-62. doi: 10.1016/0002-9343(86)90299-8.
  11. Grunenwald S, Caron P. Central hypothyroidism in adults: better understanding for better care. Pituitary. 2015 Feb;18(1):169-75. doi: 10.1007/s11102-014-0559-8.
  12. Littley MD, Shalet SM, Beardwell CG, Robinson EL, Sutton ML. Radiation induced hypopituitarism is dose-dependent. Clin Endocrinol (Oxf). 1989 Sep;31(3):363-73. doi: 10.1111/j.1365-2265.1989.tb01260.x.
  13. Rose SR, Lustig RH, Pitukcheewanont P, et al. Diagnosis of hidden central hypothyroidism in survivors of childhood cancer. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Dec;84(12):4472-9. doi: 10.1210/jcem.84.12.6097.
  14. Fernandez-Rodriguez E, Bernabeu I, Castro AI, Casanueva FF. Hypopituitarism after traumatic brain injury. Endocrinol Metab Clin North Am. 2015 Mar;44(1):151-9. doi: 10.1016/j.ecl.2014.10.012.  
  15. Krewer C, Schneider M, Schneider HJ, et al. Neuroendocrine Disturbances One to Five or More Years after Traumatic Brain Injury and Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: Data from the German Database on Hypopituitarism. J Neurotrauma. 2016 Aug 15;33(16):1544-53. doi: 10.1089/neu.2015.4109.
  16. Faje A. Hypophysitis: Evaluation and Management. Clin Diabetes Endocrinol. 2016 Sep 6;2:15. doi: 10.1186/s40842-016-0034-8.
  17. Alexopoulou O, Beguin C, De Nayer P, Maiter D. Clinical and hormonal characteristics of central hypothyroidism at diagnosis and during follow-up in adult patients. Eur J Endocrinol. 2004 Jan;150(1):1-8. doi: 10.1530/eje.0.1500001.
  18. Neumann S, Raaka BM, Gershengorn MC. Constitutively active thyrotropin and thyrotropin-releasing hormone receptors and their inverse agonists. Methods Enzymol. 2010;485:147-60. doi: 10.1016/B978-0-12-381296-4.00009-9.
  19. Barbesino G, Sluss PM, Caturegli P. Central hypothyroidism in a patient with pituitary autoimmunity: evidence for TSH-independent thyroid hormone synthesis. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Feb;97(2):345-50. doi: 10.1210/jc.2011-1591.
  20. Hashimoto K. The etiology of isolated thyroid stimulating hormone deficiency. Intern Med. 1998 Mar;37(3):231-2. doi: 10.2169/internalmedicine.37.231.
  21. Persani L. Clinical review: Central hypothyroidism: pathogenic, diagnostic, and therapeutic challenges. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep;97(9):3068-78. doi: 10.1210/jc.2012-1616.
  22. Beck-Peccoz P, Persani L. Variable biological activity of thyroidstimulating hormone. Eur J Endocrinol. 1994 Oct;131(4):331-40. doi: 10.1530/eje.0.1310331.
  23. Persani L. Hypothalamic thyrotropin-releasing hormone and thyrotropin biological activity. Thyroid. 1998 Oct;8(10):941-6. doi: 10.1089/thy.1998.8.941.
  24. Beck-Peccoz P, Amr S, Menezes-Ferreira MM, Faglia G, Weintraub BD. Decreased receptor binding of biologically inactive thyrotropin in central hypothyroidism. Effect of treatment with thyrotropin-releasing hormone. N Engl J Med. 1985 Apr 25;312(17):1085-90. doi: 10.1056/NEJM198504253121703.
  25. Persani L, Ferretti E, Borgato S, Faglia G, Beck-Peccoz P. Circulating thyrotropin bioactivity in sporadic central hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Oct;85(10):3631-5. doi: 10.1210/jcem.85.10.6895.
  26. Toft AD. Thyroxine therapy. N Engl J Med. 1994 Jul 21;331(3):174-80. doi: 10.1056/NEJM199407213310307.
  27. Atmaca H, Tanriverdi F, Gokce C, Unluhizarci K, Kelestimur F. Do we still need the TRH stimulation test? Thyroid. 2007 Jun;17(6):529-33. doi: 10.1089/thy.2006.0311.
  28. Gupta V, Lee M. Central hypothyroidism. Indian J Endocrinol Metab. 2011 Jul;15(Suppl 2):S99-S106. doi: 10.4103/2230-8210.83337.
  29. Ormston BJ, Cryer RJ, Garry R, Besser GM, Hall R. Thyrotrophin-releasing hormone as a thyroid-function test. Lancet. 1971 Jul 3;2(7714):10-4. doi: 10.1016/s0140-6736(71)90005-5.
  30. Mehta A, Hindmarsh PC, Stanhope RG, Brain CE, Preece MA, Dattani MT. Is the thyrotropin-releasing hormone test necessary in the diagnosis of central hypothyroidism in children. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Dec;88(12):5696-703. doi: 10.1210/jc.2003-030943.
  31. Hartoft-Nielsen ML, Lange M, Rasmussen AK, Scherer S, Zimmermann-Belsing T, Feldt-Rasmussen U. Thyrotropin-releasing hormone stimulation test in patients with pituitary pathology. Horm Res. 2004;61(2):53-7. doi: 10.1159/000075239.
  32. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid. 2014 Dec;24(12):1670-751. doi: 10.1089/thy.2014.0028.
  33. de Carvalho GA, Paz-Filho G, Mesa Junior C, Graf H. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Pitfalls on the replacement therapy for primary and central hypothyroidism in adults. Eur J Endocrinol. 2018 Jun;178(6):R231-R244. doi: 10.1530/EJE-17-0947.
  34. Persani L, Brabant G, Dattani M, et al. 2018 European Thyroid Association (ETA) Guidelines on the Diagnosis and Management of Central Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2018 Oct;7(5):225-237. doi: 10.1159/000491388.
  35. Koulouri O, Auldin MA, Agarwal R, et al. Diagnosis and treatment of hypothyroidism in TSH deficiency compared to primary thyroid disease: pituitary patients are at risk of under-replacement with levothyroxine. Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Jun;74(6):744-9. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.03984.x.
  36. Ferretti E, Persani L, Jaffrain-Rea ML, Giambona S, Tamburrano G, Beck-Peccoz P. Evaluation of the adequacy of levothyroxine replacement therapy in patients with central hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Mar;84(3):924-9. doi: 10.1210/jcem.84.3.5553.
  37. Slawik M, Klawitter B, Meiser E, et al. Thyroid hormone replacement for central hypothyroidism: a randomized controlled trial comparing two doses of thyroxine (T4) with a combination of T4 and triiodothyronine. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Nov;92(11):4115-22. doi: 10.1210/jc.2007-0297.
  38. Agha A, Walker D, Perry L, et al. Unmasking of central hypothyroidism following growth hormone replacement in adult hypopituitary patients. Clin Endocrinol (Oxf). 2007 Jan;66(1):72-7. doi: 10.1111/j.1365-2265.2006.02688.x.
  39. Gavrilova TA, Morgunova TB, Fadeev VV. Secondary hypothyroidism: current approaches to diagnosis and treatment. Medical Council. 2017;(3):64-67. doi: 10.21518/2079-701X-2017-3-64-67. (in Russian).
  40. Doin FC, Rosa-Borges M, Martins MR, Moisés VA, Abucham J. Diagnosis of subclinical central hypothyroidism in patients with hypothalamic-pituitary disease by Doppler echocardiography. Eur J Endocrinol. 2012 Apr;166(4):631-40. doi: 10.1530/EJE-11-0907.

Вернуться к номеру