Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (239) 2008 (тематический номер)

Епідеміологія

Алкогольна хвороба печінки (АХП) становить значну медико-соціальну проблему. За поширеністю й соціальною значимістю вона посідає друге місце після захворювань печінки вірусної етіології [3, 10].

За статистичними даними, лідером за вживанням алкоголю у країнах Європи у 1999 р. була Росія. Так, уживання етанолу однією особою за рік у Росії становило 15 л (плюс додатково 6 л з підпільних джерел), Франції — 10,8 л, Німеччині — 10,6 л, Італії —7,7 л [13]. В Україні у 2002 році в структурі поширеності розладів психіки та поведінки внаслідок вживання психоактивних речовин хронічні алкогольні синдроми складали 1352,13 на 100 тис. населення (86,3 % від усієї групи), а середній по Україні показник смертності від алкогольного цирозу печінки (ЦП) — кінцевої ланки АХП — у 2001 році становив 4,5 проти 3,7 на 100 тис. населення у 2000 році [11].

Систематичне вживання алкоголю призводить насамперед до розвитку алкогольного стеатогепатиту (АСГ), надалі до хронічного гепатиту (жирова дистрофія з некрозами гепатоцитів, мезенхімальною реакцією), а за умови подальшого прогресування — до цирозу печінки (незворотний процес у печінці із системними проявами алкоголізму — енцефалопатією, кардіоміопатією тощо).

У США від 5 до 10 % населення — хронічні алкоголіки, які потребують медичного спостереження, у 15 % з них упродовж 10–20 років формується ЦП. Кожен рік від термінальної стадії АХП помирає до 20 тис. осіб. Алкоголь разом із вірусною інфекцією є основним етіологічним фактором хронічних дифузних захворювань печінки (ХДЗП).

АХП об'єднує різноманітні порушення структури й функціональної спроможності органа, викликані тривалим і систематичним вживанням алкогольних напоїв (табл. 1).

Печінка є мішенню для алкоголю, що справляє на неї токсичний вплив. Мiнiмальна щоденна доза чистого алкоголю, за якої розвивається ЦП, для чоловiкiв становить 60 г, а для жінок — 30 г. Характер ураження печінки не завжди прямо пропорційний кількості вживаного алкоголю. Згідно з даними ВООЗ (1997), чоловікам не бажано приймати більш ніж 21 порцію, а жінкам — понад 14 порцій (1 порція еквівалентна 150 мл сухого вина або 250 мл пива, що дорівнює 40 мл 40% іншого алкогольного напою). Існує думка, що вживання алкоголю в малій кількості позитивно впливає на діяльність серцево-судинної системи, але наукове підтвердження цього факту відсутнє. Переконливо доведені гепатотоксичні властивості алкоголю та визначені його безпечні дози щодо розвитку АХП (табл. 2).

Доведена виражена залежність між ризиком розвитку ЦП і кількістю алкоголю, а також тривалістю його вживання.

Проте лише у 20 % хворих формується ЦП. У жінок при вживанні незначних доз алкоголю АХП розвивається за короткий термін і навіть алкогольна абстиненція не призупиняє у 50 % з них прогресування хвороби до термінальної стадії.

Алкогольний цироз формується у 50 % гомозиготних близнюків та у 5 % гетерозиготних. Встановлена асоціація АХП з антигенами НLА В8, В14 і DR3 [7].

Метаболізм алкоголю. Етанол окислюється переважно в печінці, де метаболізується 75–98 % введеного в організм алкоголю, і лише незначна його кількість окислюється у шлунку. Швидкість розщеплення алкоголю у печінці до кінцевих продуктів — вугл екислоти і води — становить у чоловіків 0,1 г/кг/год, у жінок вона на 10 % менша. Організм дорослої людини масою 70 кг може метаболізувати протягом доби до 160 г чистого алкоголю.

Алкоголь (етанол) метаболізується переважно в гепатоцитах за допомогою ферменту алкогольдегідрогенази (АлДГ), що шляхом дегідрування перетворює його на ацетальдегід, з якого в циклі Кребса через ацетил-КоА утворюється СО₂ і виділяється енергія. Існує три ізоферменти АлДГ: АлДГ₁, АлДГ₂, АлДГ₃. Два останні ізоферменти суттєво швидше метаболізують алкоголь, продукуючи у великій кількості ацетальдегід. Крім того, меншою мірою, здійснюється метаболізм алкоголю в гепатоцитах через мікросомальну Р₄₅₀-етанолоксидантну і каталазну системи.

Надходження значної кількості алкоголю до організму викликає надлишкове утворення ацетил-КоА, який, у свою чергу, ініціює серію синтетичних реакцій, наслідком чого є поява надмірної кількості холестерину, жирних кислот та інших сполук, що, з одного боку, значно підвищують енергетичний потенціал гепатоцитів, а з іншого — сприяють розвитку атеросклерозу.

Порушення метаболізму жирних кислот призводить до утворення тригліцеридів, які є фактором стеатогепатиту. Функціонування алкогольдегідрогеназної системи неоднакове в різних людей. Її можливості індивідуально обмежені, тому в метаболізмі надлишкової кількості етанолу беруть участь етанолоксидазна і каталазна системи. При цьому витрачаються макроерги, фосфатні сполуки, кисень, утворюються токсичні речовини, і разом із жировою дистрофією виникають некрози гепатоцитів, спостерігається розвиток імунозапальної реакції тканини печінки, що призводить до токсичного гепатиту з прогресуючим перебігом та можливої трансформації в цироз.

Отже, виділяють два етапи метаболізму алкоголю:

І — етанол за допомогою АлДГ перетворюється на ацетальдегід з вивільненням водню;

ІІ — потенційно токсичний продукт окислення етанолу за допомогою мітохондріального ферменту АлДГ (переважно ізоферменту АлДГ₂) метаболізується в нетоксичний ацетат.

Система цитохрому Р₄₅₀ відіграє незначну роль у метаболізмі незначної кількості алкоголю, однак індукується при його надлишку і набуває великого значення при зловживанні алкоголем.

Патогенез

На сьогодні наявні певні суттєві досягнення у вивченні патогенезу АХП. Результати досліджень C.S. Lieber (2000) довели гепатотоксичність етанолу: навіть за умов наявності в раціоні необхідної кількості протеїнів, вітамінів і мікроелементів етанол викликає значне ураження гепатоцитів на ультраструктурному рівні як у тварин, так і в людей.

У розвитку гепатотоксичного ефекту при виникненні АХП відіграють роль як алкоголь, так і неповноцінне харчування. Фактору алкоголізації відводиться провідна роль, оскільки існує індивідуальна надмежова токсична концентрація етанолу, при перевищенні якої позитивні зміни в раціоні харчування вже не відіграють захисної ролі. Подальше вивчення метаболізму етанолу в організмі висвітлює основні потенційно можливі ланки його гепатотоксичного впливу.

Шляхом окислення через АлДГ метаболізується 80–85 % алкоголю з утворенням ацетальдегіду — головного токсичного метаболіту етанолу, а також редукційних еквівалентів у формі НАДН-факторів. Відбуваються зміни окислювально-відновного потенціалу клітин, які ініціюють виникнення й подальший розвиток ураження гепатоцитів. Ацетальдегід — високотоксична сполука, що має як прямий, так і опосередкований вплив на гепатоцити: викликає ураження клітинних мембран шляхом деполімеризації білків, змін їх поверхневих антигенів, здійснює безпосереднє ушкодження цитоскелету гепатоцитів, що призводить до порушення елімінації гепатоцитами макромолекул знову синтезованих ліпопротеїдів, глікопротеїдів і альбуміну, накопичення білків і води, та розвитку гепатомегалії. Взаємодіючи з серотоніном, дофаміном і норадреналіном, ацетальдегід утворює сполуки, що надалі стимулюють синтез клітинами Іто проколагену І типу й фібронектину, ушкоджують мембрани мітохондрій, призводячи до змін їх функціональної активності. Він зв'язується з білками ДНК, призводячи до функціональних ушкоджень мітохондрій, мікротрубочок, репаративної системи ядерної ДНК, виснаження глутатіонової системи антиоксидантного захисту [1].

Підвищене утворення НАДН є важливою передумовою виникнення стеатогепатиту, змінюючи при цьому окислювально-відновлювальний потенціал гепатоцитів, стимулюючи синтез жирних кислот і тригліцеридів, гальмуючи процеси β-окислення жирних кислот і білкового синтезу, призводячи до гіперлактатемії з ацидозом, порушення порфіринового обміну, підсилення процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ).

За допомогою Р₄₅₀-етанолоксидантної системи метаболізується 10–15 % алкоголю. Ініційована алкоголем індукція в мікросомах гепатоцитів цитохрому Р₄₅₀-2-Е₁ розглядається як один із суттєвих патофізіологічних механізмів виникнення і подальшого формування АХП. Індукція Р₄₅₀-2-Е₁ сприяє розвитку гіперметаболічного стану, підвищеному використанню кисню, що зумовлено підсиленим окисленням НАДН, утворенням ацетальдегіду, активації процесів ПОЛ [7]. Гіперплазія гладкого ендоплазматичного ретикулуму на фоні прогресуючого зниження активності АлДГ, збільшення кількості пероксисом, поява збільшених за розміром мітохондрій на початковому етапі АХП розцінюються як компенсаторно-пристосувальна реакція гепатоцитів задля забезпечення постійної рівноваги лактату/пірувату, детоксикації підвищених кількостей ацетальдегіду й окислення жирних кислот.

Важливим механізмом патогенезу АХП є створення надвисокого кисневого градієнту впродовж синусоїдів і розвиток некрозу гепатоцитів у зоні периферичних відділів ацинусів унаслідок гіпоксії й підвищеної потреби органа в кисні. Некробіотичні ефекти етанолу зумовлені декомпенсацією пристосувальних реакцій, характерних для наступних стадій АХП — гепатиту й цирозу.

Морфологічними проявами АХП є гідропічна і балонна дистрофія, утворення тілець Меллорі, центролобулярних некрозів гепатоцитів із наступною інфільтрацією їх поліморфноядерними лейкоцитами.

Універсальним патогенетичним механізмом розвитку АХП вважається дезорганізація клітинних та субклітинних мембран унаслідок ініціації ПОЛ на фоні змін стану антиоксидантної системи (АОС) організму. При токсичних ураженнях печінки алкогольного генезу значно підвищується інтенсивність процесів ПОЛ, підсилюється утворення активних форм кисню (АФК), накопичуються продукти пероксидації ліпідів, які при порушенні функціонування АОС призводять до підвищення активності кислих гідролаз, глибокої дезорганізації внутрішньоклітинних структур з подальшим розвитком апоптозу чи аутолізу гепатоцитів та некрозу печінкової тканини [24].

Важлива роль у хронічному ураженні печінки відводиться АФК як факторам прямої цитотоксичної дії на гепатоцити шляхом активації Fas-залежного апоптозу, так і опосередкованої — як факторам ініціації і підтримки ПОЛ.

При хронічному тривалому зловживанні алкоголем зміни у печінковій паренхімі починають набувати незворотного характеру і трансформуються в більш тяжкі стадії АХП або через хронічний гепатит (ХГ), або через мультифакторіальну стимуляцію фіброгенезу у фіброз і цироз печінки.

Фіброз розвивається внаслідок трансформування ліпоцитів (клітин Іто) у фібробласти і міофібробласти. При цьому основними факторами фібротизації вважаються: некроз клітин, підвищення внутрішньоклітинного тиску, викликане збільшенням розмірів гепатоцитів, гіпоксія. Особлива роль у прогресуванні фіброзу належить продуктам ПОЛ. Накопичення ТБК-активних продуктів стимулює функціональну активність ретикулоендотеліоцитів (клітин Купфера), ліпоцитів і підвищення ними продукції колагену ІІІ, утворення гідроксипроліну, ініціює підсилення імунного запалення в паренхімі печінки, що в цілому викликає прогресування ХГ і трансформацію його в цироз.

На незворотних стадіях АХП, а саме при хронічному гепатиті (ХГ), алкогольному цирозі печінки, до механізмів подальшого прогресування захворювання можуть втягуватись імунні ураження органа. У ролі антигенів можуть виступати алкогольний гіалін, ацетальдегід [7].

Ацетальдегідні білкові комплекси мають властивості неоантигенів, ініціюючи продукцію антитіл. Зловживання алкоголем індукує цитохром Р₄₅₀ СYР2Е₁, зумовлюючи гіперпродукцію вільних радикалів, надлишок яких асоційований з морфологічними змінами печінки.

Хронічне зловживання алкоголем зумовлює розвиток ендотоксемії. Ендотоксини беруть участь у каскаді реакцій, під час яких утворюються цитокіни, TNF-α та інші прозапальні інтерлейкіни. З клітин Купфера під впливом ендотоксинів вивільнюються цитокіни, що викликають продукцію фіброгенних факторів (TGF-β), ініціюючи фіброгенез.

Отже, основними механізмами алкогольного ураження печінки є:

— ушкодження мембран печінкових клітин зі зниженням умісту в них фосфатидилхоліну, порушення ультраструктури мітохондрій, зменшення забезпечення киснем і продукції енергії, необхідних для нормальної життєдіяльності клітини;

— метаболічні порушення, зокрема окислювально-відновних процесів («оксидативний стрес»);

— порушення імунних реакцій; запалення, активація процесів фіброгенезу, особливо в третій зоні, підвищення колагеногенезу, стимуляція канцерогенезу;

— зростання ступеня ендотоксемії, що стимулює процеси фібротизації печінки.

Фактори ризику розвитку АХП: доза і тривалість вживання алкоголю, генетична cхильність, жіноча стать, дефіцит харчування, інфікованість вірусами гепатиту В і С.

Варіанти клінічного перебігу

Розрізняють декілька форм алкогольного ураження печінки. До початкових зворотних змін належать алкогольна гепатомегалiя й алкогольна дистрофія печінки; до проміжних, на ранніх стадіях також зворотних, але в умовах тривалої алкогольної iнтоксикацiї повільно еволюцiонуючих у ЦП, належить гострий алкогольний гепатит. Кiнцева, незворотна форма, — ЦП, що є наслідком алкогольного фіброзу, гострого i хронічного гепатиту.

Діагноз алкогольного ураження печінки базується на виявленні у хворого клiнiчних (гепатомегалiя), лабораторних ознак ураження печінки при виключенні інших етіологічних факторів, перш за все вiрусної iнфекцiї, а за наявностi холестазу — механiчної перешкоди в позапечiнкових жовчовивiдних шляхах. Дiагностичнi труднощi пов'язанi з частим намiром хворих приховати зловживання алкоголем i нерiдко вiдсутнiстю зовнiшнiх ознак алкоголiзму, незвичайним рiзновидом системних уражень, які можуть замасковувати ураження печiнки.

Основні діагностичні критерії різних стадій АХП наведені в табл. 3

Алкогольний стеатогепатит

Алкогольна гепатомегалiя зустрiчається у 20 % хворих на хронiчний алкоголiзм. Скарги хворих при цьому відсутні. Клiнiчно визнач ається один симптом — збiльшення печiнки, функцiональнi проби печiнки не порушенi. При морфологiчному дослiдженнi виявляється не тiльки накопичення в цитоплазмi гепатоцитiв великих крапель нейтрального жиру, але й гiперфункцiя ферментних систем (АлДГ, каталаза i мiкросомальна етанолоксидуюча система), які метаболiзують етанол, а також затримка в печiнцi деяких транспортних бiлкiв, які нею синтезуються.

Алкогольний стеатогепатит виявляється у 90 % хворих на хронiчний алкоголiзм, має безсимптомний перебіг і часто діагностується випадково. У половинi випадкiв цей стан не викликає суб'єктивних вiдчуттiв, в iнших спостерiгається незначне вiдчуття тяжкостi в правому підребер'ї, деколи втомленість. Клiнiчно завжди виявляється гепатомегалiя, яка часто досягає понад 6–7 см. Печiнка при цьому щiльна, зовсiм безболiсна. Жовтяниця не характерна, інколи вiдзначається субiктеричнiсть склер. Функцiональнi проби печінки не змiненi, у частини хворих спостерігається незначне пiдвищення активності трансамiназ, ультрасонографічні ознаки гіперехогенності структури паренхіми.

Крім зловживання алкоголем, стеатоз зумовлений іншими факторами (ожиріння, гіперліпідемія, цукровий діабет ІІ типу, приймання ряду лікарських засобів — глюкокортикоїдів, аміодарону, талоксифену, тетрацикліну, НПВЗ), мальабсорбції різного генезу.

Алкогольний стеатоз може поєднуватися з синдромом Циве, що характеризується гіперліпопротеїнемією і гемолітичною анемією з жовтяницею.

Алкоголiзм призводить до надлишкового утворення в печiнцi колагенових волокон. Однак як самостiйне захворювання фiброз звичайно не проявляється клiнiчною симптоматикою i функцiональними порушеннями. Критерії діагностики морфологiчнi. На вiдмiну вiд цирозу при фiброзi часточкова архiтектонiка печiнки зберiгається.

Гострий алкогольний гепатит

Гострий алкогольний гепатит (ГАГ) виявляється в 30–35 % випадків хронiчного алкоголізму, розвивається при систематичному вживанні алкоголю i характеризується некрозом гепатоцитiв, запальною iнфiльтрацiєю портальних трактів, переважно полiнуклеарними лейкоцитами та наявнiстю в гепатоцитах алкогольного гіалiну.

ГАГ розвивається у хворих на хронічний алкоголізм на фоні стеатогепатиту, алкогольного фіброзу, ХГ, ЦП — звичайно після вживання алкоголю в особливо великих дозах. Розвитку алкогольного гепатиту сприяє неповноцінне харчування. Незалежно вiд попереднього ураження печiнки ГАГ має певнi гiстологiчнi прояви. Першочергова роль відводиться гіперпродукції імунокомпетентними клітинами прозапальних цитокінів: TNF-α та індукованих ним інтерлейкінів 1, 2, 6, 8.

У початковiй стадiї спостерiгаються стеатонекрози гепатоцитiв без алкогольного гепатиту i запальної iнфiльтрацiї портальних трактiв. У розгорнутiй стадiї при тривалому зловживаннi алкоголем спостерiгаються центролобулярно розташованi стеатонекрози i алкогольний гiалiн на фонi стеатогепатиту, що пов'язано з підвищеною чутливiстю до зумовленої алкоголем гiпоксiї вищезазначених структур печінки [2].

ГАГ протікає клiнiчно манiфестно, з вираженою жовтяницею, явищами гепатоцелюлярної недостатності (ГЦН), ознаками портальної гiпертензiї, рiдше холестазу.

Продромальний перiод при ГАГ вiдсутнiй. Вiдзначаються загальна слабкiсть, пiдвищення температури тiла, нудота, блювота, часто сильний біль в епiгастрiї, гепатомегалiя, біль при пальпацiї печiнки, спленомегалiя, асцит, анасарка.

Клінічними проявами ГАГ є жовтяниця, гарячка, симптоми алкогольної абстиненції (тремтіння, пітливість, збудження). Часто спостерігаються нудота, блювання, біль у верхній половині живота. Більшість хворих неадекватна — ейфорична або, навпаки, пригнічена. Як правило, спостерігаються явища ГЦН, але її ступінь не завжди корелює з тяжкістю ураження печінкової тканини.

Печінка збільшена, при пальпації м'якувата, але більш щільна, ніж при інших гострих гепатитах. Набряково-асцитичний синдром спостерігається більш часто, ніж при гострому вірусному гепатиті, і є прогностично несприятливою ознакою. Для ГАГ тяжкого ступеня характерна наявність енцефалопатії, жовтяниці (білірубін до 100 мкмоль/л), набряково-асцитичного та геморагічного синдромів.

Особливості змін лабораторних показників: підвищення активності амінотрансфераз у 2–3 рази, ГГТП — більш ніж у 3–5 разів вищі від норми, нерідко наявність гіперхолестеринемії та β-ліпопротеїдемії, зростання рівня сечової кислоти в сироватці крові. Холестатичний синдром, нейтрофільний лейкоцитоз, анемія, прискорення ШОЕ зустрічаються більш часто, ніж при гострих вірусних гепатитах. Ризик розвитку тяжкого (блискавичного) ГАГ збільшується при одночасному прийманні НПЗП, а саме парацетамолу.

Для ГАГ характерні розвиток лейкоцитозу, нейтрофiльозу, анемiї, гiперхолестеринемiї, висока гiпербiлiрубiнемiя при незначнiй гiпертрансфераземiї. ГАГ може протікати у поєднанні з iншими ураженнями печiнки алкогольної етіологiї — стеатогепатитом, ЦП. За наявностi синдрому холестазу захворювання клiнiчно подібне до пiдпечiнкової жовтяниці, з якою в цих випадках повинна проводитися диференціальна діагностика.

Вирiшальне значення в прогресуванні алкогольної гепатопатiї мають викликані алкоголем некротичнi, фiброзуючi та iмунологiчно зумовлені процеси в печiнцi. Прогностично несприятливі повторні епізоди ГАГ або розвиток його на фонi сформованого ЦП.

Лікування ГАГ включає лікувальні заходи, що збігаються з такими при загостренні хронічного алкогольного гепатиту. Адекватне харчування включає дієту з енергетичною цінністю понад 2000 ккал/добу з умістом білка 1 г/кг маси та збагачену вітамінами, особливо групи В.

Додатково з перших годин призначають преднізолон. Початкова доза при внутрішньовенному введенні становить 300 мг/добу протягом 2–3 діб, потім продовжують приймання препарату усередину: 1-й тиждень —40 мг/добу; 2-й — 20 мг/добу; 3-й —10 мг/добу; 4-й тиждень — 5 мг/добу.

У 13 рандомізованих контрольованих дослідженнях за даними метааналізу доведено вірогідне підвищення безпосередньої виживаності хворих за умов включення до складу лікувальних комплексів глюкокортикоїдів [2].

Новим напрямком у лікуванні ГАГ є застосування препаратів з антицитокіновими властивостями — химерних антитіл до TNF-α (інфліксимаб), що вводиться в дозі 5 мг/кг одноразово, зумовлюючи зменшення до мінімальних значень концентрації TNF-α, ІL-1β, 6, 8, ІFN-γ [26]. Доведена перевага комбінації інфліксимабу з преднізолоном над результатами монотерапії преднізолоном, що виявлялось у більш ефективному зниженні концентрації ІL-6, 8 та індексу Меддрея в 2,8 раза [25].

За умов резистентності до стандартних методів терапії препаратом вибору є етанерсепт — дімер позаклітинної частки TNF-α 75 р, кон'югований з Fс-фрагментом людського ІgG₁, який блокує розчинний TNF-α [22].

Ефективним інгібітором продукції TNF-α є пентоксифілін, що знижує летальність серед хворих на ГАГ тяжкого ступеня з 46 % у групі плацебо до 25 % на фоні перорального приймання препарату в дозі 1200 мг/добу впродовж 4 тижнів [17].

Антибактеріальні засоби застосовуються з метою профілактики та лікування інфекційних ускладнень, зменшення ступеня ендотоксемії. Препаратом вибору є цефалоспорини ІІ та ІІІ покоління, амоксициліну клавуланат, а для пригнічення синтезу ендотоксину застосовують комбінацію пероральних фторхінолонів ІІІ–ІV покоління і метронідазолу.

Після закінчення курсу інтенсивної терапії призначають адеметіонін по 400–800 мг внутрішньовенно крапельно з наступним переходом на пероральне приймання препарату в дозі 800–1200 мг/добу терміном до 1,5–3 місяців. Приймання ціанокобаламіну гідрохлориду та фолієвої кислоти особливо доцільне у хворих на алкоголізм при макроцитозі або мегалоцитозі еритроцитів.

Хронічний алкогольний гепатиhт (ХАГ)

Клінічні та біохімічні загострення ХАГ аналогічні іншим етіологічним формам ХГ, у тому числі й вірусної етіології. У зв'язку з цим при встановленні діагнозу необхідно виключити інші етіологічні фактори ХГ. Діагноз у пацієнта, який зловживає алкоголем, підтверджується помірно вираженим цитолізом за відсутності ознак портальної гіпертензії та печінкової недостатності, а також гістологічних ознак циротичної трансформації печінки.

ХАГ протікає малосимптомно i характеризується помiрно вираженою гепатомегалiєю, незначними порушеннями функцiонального стану печiнки, відсутністю жовтяниці. Алкогольна абстиненція призводить до усунення патологічних змін. У випадку продовження вживання алкогольних напоїв імовірність прогресування запалення і фіброзу складає 40–60 %.

Алкогольний цироз печінки

Цироз печiнки — термiнальна стадія ураження печінки, характеризується гепато- i спленомегалiєю, ГЦН i портальною гiпертензiєю.

Алкогольний цироз розвивається приблизно в 15–20 % осіб, які зловживають алкогольними напоями впродовж 5–20 рокiв, частіше в чоловiкiв. ЦП розвивається швидше i проходить бiльш злоякісно при поєднанні алкоголiзму й вiрусного гепатиту в минулому [3].

На алкогольну етіологію цирозу печінки вказують такі показники:

1. Довготривале вживання алкоголю.

2. Вік пацієнтів понад 40 років.

3. Псевдокушингоїдний і псевдогіпертиреоїдний статус хворих, своєрідна ейфорична манера поведінки, збільшення навколовушних залоз, телеангіоектазії, особливо в зоні декольте.

4. Позапечінкові прояви алкоголізму (периферичні неврити, міопатії, атрофія м'язів, енцефалопатія, кардіоміопатія, панкреатит, ерозивний гастрит, рецидивуюча пневмонія).

5. Нейтрофільний лейкоцитоз, анемія, зростання ШОЕ, рівня IgA, значна активність ГГТП.

6. Морфологічні критерії: центролобулярне скупчення гіаліну (тільця Меллорі), нейтрофільна реакція навколо гепатоцитів, великокраплинне ожиріння гепатоцитів, відносне збереження портальних трактів, перицелюлярний фіброз (гістологічний малюнок відповідає мікронодулярному цирозу).

Відмова від алкоголю й медикаментозна терапія дозволяють досягти ремісії і навіть стабілізації патологічного процесу.

Перебіг алкогольного цирозу важко прогнозувати, але потрібно відзначити, що жовтяниця, асцит, енцефалопатія, кахексія та зменшення рівня альбумінів сироватки є несприятливими симптомами, за наявності яких хворому можуть загрожувати небезпечні для життя ускладнення, насамперед кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу. Слід ураховувати загальний вигляд алкоголіка: обличчя одуте, з почервонілою шкірою, дрібними телеангiектазiями, багряним носом п'яниці, маленькими крапельками поту, тремор повік, губ, язика, набряклiсть повiк із ціанотичним вiдтiнком i потовщеним краєм. Судини склер розширенi та ціанотичнi. Часто спостерігаються слiди побутових травм.

Початкова стадiя алкогольного ЦП частiше безсимптомна, хоча при об'єктивному обстеженнi виявляється збiльшення печiнки, часто значне. У розгорнутiй стадiї переважають диспептичнi скарги — втрата апетиту, блювання, поноси, зумовлені портально-гіпертензивною гастропатією i алкогольним панкреатитом. Недостатнiсть екскреторної функцiї пiдшлункової залози та порушення всмоктування в кишечнику в рядi випадкiв пояснюють різке схуднення. Порушення iнкреторної функцiї залози призводить до розвитку цукрового дiабету.

Системна дiя хронiчної алкогольної iнтоксикацiї призводить до полiневритiв, мiопатiї, атрофiї м'язiв, випадіння волосся, атрофiї яєчок. При алкогольному цирозі печінки більш часто, ніж при ЦП іншої етіології, зустрічаються телеангіоектазії і контрактура Дюпюїтрена. Довготривале вживання алкоголю виявляє безпосередній токсичний вплив на гонади, призводячи до їх атрофії та розвитку імпотенції. Саме цей процес разом із порушенням метаболізму естрогенів, наслідком якого є зростання їх рівня в крові, викликає утворення судинних «зірочок», долонної (пальмарної) еритеми, сприяє розвитку гінекомастії. Крiм того, алкоголiзм викликає ураження нирок, серця, помiрну артерiальну гiпертензiю.

Клінічна картина загострень алкогольних цирозів проявляється ГАГ, який приєднується на фоні тривалого пияцтва. Залежно від переважання тих або інших симптомів видiляють декiлька варiантiв алкогольних цирозiв (А.И. Хазанов, 1988):

1. Больовий варіант характеризується переймистим болем у верхнiх вiддiлах живота, особливо в правому підребер'ї, iнодi оперізуючим. Об'єктивно: позапечiнковi ознаки гострого гепатиту i ЦП, гепатоспленомегалiя, лейкоцитоз з паличкоядерним зсувом, гiпертрансфераземiя, диспротеїнемiя.

2. Жовтяничний або гепатоподiбний варіант характеризується приєднанням ГАГ. Жовтяниця помiрна, нестiйка, одночасно спостерiгається пiдвищення температури тiла, диспептичнi явища. Жовтяниця може бути зумовлена холестазом i поєднуватися зі свербежем шкiри, підвищенням холестерину й лужної фосфатази. Дiагностичнi труднощi виникають при швидкому розвитку iнтенсивної механiчної жовтяницi, зумовленої супутнім панкреатитом.

3. Гепатомегалiчний варіант. Гепатомегалія спостерiгається у 85 % хворих на алкогольний ЦП. Її розмiри та консистенцiя залежать вiд стадiї цирозу. Вона може бути збiльшена навіть тодi, коли у хворих ще відсутні скарги. Поступово печiнка стає щiльною, а в термiнальнiй стадiї розміри її зменшуються. У частини хворих гепатомегалія переважає в клiнiчнiй картинi захворювання або є головною його ознакою. Селезiнка збiльшується значно пiзнiше, нiж при вiрусному цирозi, i в бiльшостi хворих спленомегалія вiдсутня навiть у розгорнутiй стадiї.

4. Асцитичний варіант. Асцит у розгорнутiй стадiї хвороби буває значно частiше, ніж при вiрусному цирозi. У стадiї сформованого цирозу вiн зустрiчається у 77 % хворих. У частини хворих асцит є причиною першого звернення до лiкаря. Асцит, що швидко розвивається на фонi алкогольного цирозу, викликає значнi труднощi i потребує розмежування з пухлинами черевної порожнини й печiнки. Він iнодi може спостерігатися на фоні незмінних функціональних проб печiнки. При алкогольному цирозi асцит розвивається ранiше, нiж при вiрусному.

У термiнальнiй стадiї хвороби найбiльш часто приєднуються печiнкова кома, кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу або рiдше шлунка (гепатогенна виразка), тромбоз ворітної вени, формується рак печiнки. Смерть настає вiд кровотечi і коми, яка часто розвивається слідом за кровотечею.

Енцефалопатiя частiше є безпосередньою причиною смерті. В окремих хворих смерть настає через кілька мiсяцiв — рік після появи енцефалопатiї. Асцит виявляється у 84 % хворих у термінальній стадії цирозу печінки, при цьому у 22 % хворих не раніше нiж за мiсяць до смертi. В останніх випадках тривалість життя з моменту виявлення асциту становить вiд 5 мiс. до 3 рокiв. Трансформація ЦП у цироз-рак досягає 15 %.

Тривалість життя хворих після встановлення ЦП залежить вiд тривалості пияцтва. Серед тих, хто продовжує зловживати алкоголем, 5-рiчна виживаність становить менше 50 %, а серед тих, хто припинив вживати алкоголь, понад 70–75 %.

Алкоголізм супроводжується не лише ураженням печінки, але і психічними розладами, змінами особистості, поліорганною недостатністю. При вживанні досить невеликих доз алкоголю спостерігаються зменшення психічного напруження, підвищується настрій, з'являються відчуття розкутості, надмірної веселості. Але ці відчуття є тимчасовими і при подальшому збільшенні дози алкоголю відбувається їх зміна на стан збудження зі значним зменшенням здібності до самоконтролю, критичної оцінки ситуації, часто з агресивним або пригніченим настроєм. Переконливо доведено, що після разового приймання алкоголю у здорової людини слідові концентрації етанолу зберігаються в організмі до 2 тижнів, особливо цей факт стосується тканин ЦНС, насамперед кори головного мозку, де довше за все виявляється алкоголь.

Високий рівень смертності серед людей працездатного віку, прихований перебіг нерідко під маскою інших захворювань, несприятливий вплив на нащадків привертають увагу до алкоголізму як до суттєвої проблеми нації взагалі.

Базисна терапія АХП на стадії ЦП включає:

— профілактику кровотеч з варикозно розширених вен стравоходу шляхом застосування неселективних β-адреноблокаторів або пролонгованих нітратів, а також їх комбінації;

— лікування набряково-асцитичного синдрому (низькосольова дієта, антагоністи альдостерону (100–400 мг/добу) у комбінації з петльовими діуретиками — фуросемідом (40–160 мг/добу), інфузії альбуміну;

— нормалізація трофологічного статусу: збалансована дієта, спеціальні амінокислотні суміші для ентерального та парентерального харчування;

— вплив на патогенетичні ланки прогресування АХП (гепатопротектори, інгібітори прозапальних цитокінів, дезінтоксикаційна терапія).

Принципи лікування хворих на алкогольний ЦП включають, перш за все, дезінтоксикаційну терапію: внутрішньовенне введення 5–10% розчину глюкози (крапельно), есенціальних фосфоліпідів (ЕФЛ) — ессенціале Н 250–500 мг, адеметіоніну (400–800 мг/добу), L-аргініну L-глутамат 40% розчину — 5 мл та інших препаратів аналогічно до терапії хронічного алкогольного гепатиту. Надалі на фоні базисної терапії проводиться симптоматичне лікування, у тому числі з приводу ускладнень ЦП (енцефалопатія, портальна гіпертензія, асцит тощо).

Після закінчення основного курсу лікування рекомендовано приймати ЕФЛ по 1,8 г/добу або адеметіонін по 800–1200 мг/добу впродовж 3–6 місяців. Терапія ефективна лише при відмові від алкоголю, інакше безумовною є подальша трансформація ХАГ у ЦП.

Результати численних досліджень свідчать про високу клінічну ефективність гепатопротекторів на основі ЕФЛ при АХП. Головним активним компонентом ЕФЛ (екстрактів соєвих бобів високого ступеня очищення) є фосфатидилхолін з високим умістом поліненасичених жирних кислот (лінолевої, ліноленової, олеїнової). У випадку екзогенного застосування ЕФЛ виступають як структурні і функціональні елементи усіх біологічних мембран клітин, ліпопротеїдів, споріднених до ендогенних, і саме тому нетоксичних для організму [4, 20].

Механізми лікувальної дії ЕФЛ при АХП пов'язані:

1) з прямою неферментною інгібіцією ПОЛ, нейтралізацією АФК і вільних радикалів екзогенним фосфатіділхоліном, оскільки останній має антиоксидантні властивості;

2) замісною функцією — відбудова фосфоліпідами ушкоджених ланок ліпідних структур цитоплазматичних і субклітинних мембран;

3) забезпеченням необхідних для нормального функціонування фізико-хімічних характеристик мембран;

4) зниження фіброгенного ефекту етанолу та запобігання розвитку септального фіброзу шляхом зниження синтезу колагену та пригнічення окисного стресу.

Гепатопротектори на основі ЕФЛ розрізняються за ступенем очищення: з умістом фосфатидилхоліну 72–76 і 92–96 %; і ті, що відповідають стандартам (3-sn-фосфатидил)-холіну, якого існує сім видів залежно від умісту жирних кислот. За найоптимальнішим уважають оригінальний препарат ЕФЛ з переважаючою кількістю 1,2-дилінолеоїлфосфатидилхоліну (вміст близько 52 %) — ессенціале Н і ессенціале форте Н, який вигідно відрізняється від генеричних препаратів ЕФЛ.

Ессенціале форте Н призначають по 2 капсули 3 рази на день (1,8 г/добу) упродовж 3 місяців. Доцільним є комбіноване застосування препарату: ессенціале Н по 5–10 мл (250–500 мг) внутрішньовенно і одночасно ессенціале форте Н по 1,8 г/добу перорально — 10–15 днів з поступовим продовженням приймання препарату перорально до 3 місяців курсами 2–3 рази на рік або тривалий термін (упродовж 6–12 міс.). Саме такий спосіб застосування препарату дозволяє підвищити ефективність лікування в більш короткі терміни.

Результати подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень свідчать про чіткий позитивний ефект 8-тижневого приймання препарату ЕФЛ у хворих на АСГ, що виявлявся у вірогідному зниженні показників цитолізу (АлАТ, АсАТ) та холестазу (лужна фосфатаза, ГГТП) [21]. Отримано надзвичайно важливі результати щодо збільшення тривалості життя хворих на ГАГ на фоні лікування ЕФЛ [23].

Найпоширенішою за призначенням для лікування АХП і найрізноманітнішою за кількістю препаратів є група гепатопротекторних засобів на основі біофлавоноїдів — поліфенольних сполук, які мають рослинне походження і широкий спектр фармакодинамічної дії. Найбільш вивченими є антиоксидантні властивості даних препаратів, наявністю яких і пояснюється гепатопротекторний ефект біофлавоноїдів. Існують дані стосовно антиоксидантної активності препаратів на основі трави гороху посівного, суплідь вільхи клейкої, рутки лікарської, кореневища куркуми довгої, екстракту листя артишоку і фітокомпозицій.

Механізм дії силімарину і його головного ізомеру силібініну базується на трьох біологічних ефектах: мембраностабілізуючому, антиоксидантному та метаболічному. Провідним у фармакодинаміці силібініну є мембраностабілізуючий вплив, що реалізується завдяки прямій біохімічній взаємодії силібініну з мембранами гепатоцитів і його здатності інгібувати активність циклічного аденозинмонофосфату, а також опосередковано — через наявність протиокислювальних та метаболічних властивостей. Силімариновмісні препарати відрізняються за якістю силімаринового продукту, а саме за кількістю в загальній суміші силібініну і його біодоступністю. Порівняльні дослідження виявили різний кількісний вміст активного компоненту силімарину в препаратах [12].

Тенденції до підвищення ефективності силімариновмісних гепатопротекторів реалізувались у створенні комбінованих препаратів на основі флавоноїдів декількох рослин — розторопші плямистої, рутки лікарської; розторопші плямистої, куркуми, чистотіла великого; а також у комплексі з вітамінами групи В. Вищезазначені препарати призначають по 1–2 капсули 3 рази на день за 30 хв до вживання їжі; термін призначення — до 3 міс.

Тривале застосування урсодезоксихолевої кислоти (УДХК) при ХДЗП сприяє покращенню функціональних показників, гістологічної структури печінкової паренхіми, особливо за наявності синдрому холестазу. Терапевтичний ефект УДХК зумовлений підвищенням її концентрації у жовчі та гепатоцитах (до 96 % від основного пулу), що усуває негативний вплив токсичних жовчних кислот. УДХК призначають в дозі 10 мг/кг маси, розподіляючи добову дозу на 3 приймання; термін лікування до 3–4 місяців [14].

Перспективним напрямком вважається створення і використання в терапії АХП гепатопротекторних засобів на основі біологічно активних сполук, що безпосередньо беруть участь у метаболічних процесах печінки в організмі людини. Так, широко застосовуються препарати адеметіоніну — 5-аденозіл-L-метіоніну, який входить до складу тканин людини, ендогенно синтезується з метіоніну та аденозіну і є унікальним фізіологічним субстратом багатьох фізіологічних реакцій (трансметилювання, транссульфатування, амінопропілювання), що обумовлюють синтез ліпідів, нормальне функціонування білкових транспортних систем, покращання стану біомембран, нормалізацію обміну глутатіону й підвищення детоксикуючої функції печінки, позитивний вплив на обмін жовчних кислот, процеси білкового рибосомального синтезу й регенерації гепатоцитів. Важливим фармакологічним ефектом адеметіоніну є антидепресивна дія, що має велике значення в терапії хворих на АХП та токсичний гепатит унаслідок дії наркотичних речовин.

Препарат також має антихолестатичний ефект. Застосування адеметіоніну у хворих на алкогольний ЦП класів А і В (за класифікацією Чайльд — Пью) призводить до зниження летальності з 29 до 12 %. Призначення хворим на ЦП алкогольної етіології адеметіоніну зумовило зниження випадків смертності та необхідності у трансплантації печінки порівняно з плацебо з 30 до 16 %. Проте ці зміни виявилися невірогідними [27].

Адеметіонін спочатку призначають у дозі 5–10 мл (400–800 мг) внутрішньовенно 10–14 днів, потім по 400–800 мг (1–2 таблетки) 2 рази на день упродовж 2–3 міс.

Відносно новою групою гепатопротекторів є препарати на основі аміно- і кетокислот (аргінін, орнітин, глутамат, аспартат, α-кетоглутарат тощо), вплив і клінічна ефективність яких у хворих на ХДЗП продовжують активно вивчатися. Дані щодо порушення в печінці обміну холіну, бетаїну, метіоніну при хронічній етаноловій інтоксикації обгрунтовують доцільність їх додаткового екзогенного введення як сполук, необхідних для синтезу фосфоліпідів і здатних попереджати стеатогепатит.

На моделі токсичного гепатиту L-аргініну L-глутамат реалізує виражений мембраностабілізуючий ефект, зменшуючи інтенсивність ПОЛ, стимулює репаративні процеси у клітинах печінки, відновлює активність системи цитохром Р₄₅₀. Під впливом препарату зменшуються прояви цитолітичного синдрому, рівень білірубіну крові, підвищується білоксинтезуюча функція печінки, нормалізуються метаболічні процеси в гепатоцитах. L-аргініну L-глутамат сприяє відновленню процесів етерифікації холестерину в печінці, активує ключовий фермент біосинтезу холестерину — оксиметилглутарил-КоА-редуктази, активність якої за принципом зворотного зв'язку регулює концентрацію холестерину в крові. При застосуванні L-аргініну L-глутамату у хворих на ХДЗП різного генезу в мінімальній дозі (0,25 г 2–3 рази на день) при тривалих курсах терапії (1,5–2 місяці) виявляється нормалізуючий вплив на прояви астенічного, астеноневротичного синдромів. Отримані дані стосовно позитивного впливу L-аргініну L-глутамату на обмін сполучної тканини, що зумовлений гальмуванням синтезу глікогену та глікозамінгліканів, підсиленням продукції протеогліканів з антиоксидантними властивостями, активацією колагенолітичної активності плазми крові у хворих на цироз печінки та гальмування неконтрольованого протеолізу у хворих на ХГ [12].

Одним із механізмів дії лактулози є антиендотоксемічний ефект, зменшення продукції ендотоксину, що є прооксидантом. Ендотоксин, що продукується грамнегативною протеолітичною флорою (ешерихії, бактероїди) товстої кишки, стимулює через систему «TNF-α — інтерлейкіни» функцію клітин Купфера та Іто, викликаючи підвищене колагеноутворення та імунне запалення в печінці [6].

Включення в лікувальні комплекси лактулози сприяє зниженню активності зірчастих ретикулоендотеліоцитів та ліпоцитів, що супроводжується гальмуванням фібротизації печінки та зниженням імунного запалення в печінковій тканині. Крім того, лактулоза знижує токсичний ефект ендотоксину на організм і підвищує детоксикуючу функцію печінки [5, 18]. Призначення лактулози хворим на ХАГ на фоні лікування ЕФЛ сприяє підвищенню детоксикуючої функції печінки, резистентності гепатоцитів, значному покращенню та нормалізації усіх функціональних проб печінки, що більш виражені, ніж при монотерапії ЕФЛ [19].

З метою корекції диспептичних явищ застосовують панкреатин 10 000 ОД по 1 капсулі 3–4 рази на день під час приймання їжі.

У всіх випадках алкогольного ЦП має місце дефіцит вітамінів А, С, групи В, фолієвої кислоти, що зумовлює доцільність призначення вітаміновмісних препаратів. Можливе призначення комплексу вітамінів групи В по 1 таблетці 2 рази на день до 1–1,5 місяця. Призначення вітаміну В₁₂ (200–500 мкг) та фолієвої кислоти в дозі 5 мг/добу особливо доцільне у хворих на алкоголізм при макроцитозі або мегалоцитозі еритроцитів. В усіх випадках доцільним є призначення фолієвої кислоти (5 мг/добу) та аскорбінової кислоти (300 мг/добу) терміном 3 тижні.

У 25–30 % випадків АХП поєднується з хронічним вірусним гепатитом С (ХВГ С). Алкоголь і НСV-інфекція є незалежними факторами ризику ЦП, кожен із яких сам по собі здатен викликати ушкодження печінки. НСV підвищує ризик розвитку ЦП. У великій кількості досліджень показано негативний вплив небезпечних доз алкоголю на перебіг ХВГС, що прискорює процеси фібротизації та ЦП і погіршує прогноз життя пацієнтів [9]. Доведено, що відмова хворих на ХГ поєднаної етіології (алкоголь + НСV) від вживання алкоголю через 6 міс. призводить до зниження рівня вірусного навантаження в 7,1 раза порівняно з особами, які не дотримувались алкогольної абстиненції [15].

Прогноз

Летальність при ГАГ складає 5–10 %, що в 10–20 разів перевищує цей показник при гострому вірусному гепатиті. Повторні захворювання ГАГ супроводжуються високою летальністю (15–25 %). У 30 % хворих хронiчне алкогольне ураження печiнки закiнчується первинним раком печiнки.

Перебіг алкогольного ЦП важко прогнозувати. Жовтяниця, асцит, енцефалопатія, кахексія та зменшення рівня альбумінів сироватки є несприятливими симптомами, за наявності яких хворому можуть загрожувати небезпечні для життя ускладнення, насамперед кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу. Високий рівень смертності серед людей працездатного віку, прихований перебіг нерідко під маскою інших захворювань, несприятливий вплив на нащадків привертають увагу до алкоголізму як до суттєвої проблеми нації взагалі.

Хворі на АХП повинні перебувати на диспансерному обліку в поліклініці (сімейній амбулаторії) та консультуватись із гастроентерологом та наркологом. Вони підлягають огляду не рідше 1 разу на 6 міс. з метою контролю за дотриманням режиму абстиненції, проведення співбесід із хворим та його родичами.

Хворі на ЦП алкогольної етіології — потенційні кандидати на трансплантацію печінки.

Трансплантація печінки — метод вибору при термінальних стадіях ураження органа. 20 % випадків трансплантації печінки проводиться у хворих на алкогольний ЦП. Для проведення трансплантації необхідна повна відмова від вживання алкоголю (не менше ніж 6 місяців), повинні бути відсутні клінічні ознаки алкогольного гепатиту (група С за Уайльд — Пью); стабільне соціально-економічне становище; наявність місця роботи, куди хворий повернеться після операції; відсутність алкогольного ураження інших органів [16].

За даними Європейського реєстру трансплантації печінки з приводу АХП (1997), річна виживаність склала 81 %, 5-річна — 61 %. Рецидиви АХП після трансплантації виникають в 10–30 % випадків у зв'язку із зловживанням алкоголем.

Подальше вивчення нових патогенетичних механізмів розвитку та перебігу АХП на доказовій основі дозволить створити нові ефективні гепатопротекторні засоби з вираженим антифібротичним та протизапальним механізмами дії.